5_药物相互作用

序号不宜配伍的药物对主药配伍配伍结果青霉素类1. 氨苄西林-舒巴坦10%葡萄糖或5%葡萄糖盐水降效，室温1h失效药2. 氨苄西林-舒巴坦5%碳酸氢钠降效，且外观有乳光剂3. 阿洛西林维生素B6沉淀4. 阿洛西林氨甲苯酸沉淀方5. 阿洛西林维生素CpH变化大于0.2，宜少配伍6. 阿洛西林阿米卡星pH变化大于0.2，宜少配伍面7. 阿洛西林小诺霉素pH变化大于0.2，宜少配伍8. 阿洛西林庆大霉素pH变化大于0.2，宜少配伍的9. 阿洛西林头孢唑啉pH变化大于0.2，宜少配伍10. 阿洛西林地塞米松pH变化大于相0.2，宜少配伍11. 阿洛西林肌苷pH变化大于0.2，宜少配伍互12. 氨氯西林钠含葡萄糖的输液降效13. 氨苄西林钠0.5%甲硝唑变色、沉淀作14. 氨苄西林钠庆大霉素有配伍禁忌15. 羧苄西林钠0.5%甲硝唑降效用16. 阿莫西林钠含葡萄糖的输液变色、降效(与温度、时间成正比)2007-10-217药代动力学相互作用󰂄对药物吸收的影响󰂄胃肠道pH的改变，可影响药物的解离度和吸收率。例如，应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH，此时如果同服弱酸性的药物，由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，故吸收减少。󰂄改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉加速胃的排空，从而可使某些药物的吸收减少。󰂄有些药物同服时可互相结合而妨碍吸收。例如钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物。2007-10-219󰂄螯合剂󰂄在胃肠道中与药物不可逆地结合󰂄四环素、喹诺酮类抗菌药物与含阳离子的药物，如硫酸亚铁(Fe+2)、抗酸剂(Ca(Al+3+2)等合用, Ca+2, Mg+2)及含钙的乳制品󰂄故通常主张两类药物间隔2小时服用，以减少这种药物相互作用2007-10-2111药物代谢动力学相互作用󰂄改变药物的吸收󰂄影响蛋白结合率󰂄改变药物的消除（速率或途径）󰂄改变药物的代谢方式或程度2007-10-218吸收的改变󰂄当与食物同时服用󰂄许多药物，食物可减慢其吸收的速率，但一般不影响其吸收的程度󰂄茚地那韦（Indinavir）在空腹时迅速吸收，而在高热量、高脂肪、高蛋白饮食中，使AUC 和Cmax降低约80%　󰂄沙奎那韦（Saquinavir）与高脂食物同服时，本来表观分布容积极低（4%）的这一药物的AUC可增加约570%2007-10-2110󰂄改变胃肠道的运动󰂄增加胃肠动力–西沙必利（cisapride）、甲氧氯普胺（metoclopramide）󰂄降低胃肠动力–麻醉药品󰂄改变胃肠道的pH值󰂄增加pH（抗酸剂，奥美拉唑，西米替丁）可减少某些药物的吸收（如酮康唑和伊拉康唑）󰂄肠道菌群的改变󰂄地高辛与红霉素前者被菌群代谢，后者抑制菌群，故合用时可增加地高辛的血浓。2007-10-21122

酮康唑吸收与胃肠道pH的关系)lm8/gc7m(6 pC5Keto el4K + Sucraloza3K + Ranitno2cot1eK000.51.52.54612HoursPiscitelliS et al. AntimicrobAgents Chemother1991;35:1765-17712007-10-2113强力结合药被置换药结果磺胺药、水杨酸类磺酰脲类降糖药血糖过低香豆素类、保泰松保泰松、水杨酸类、苯妥英钠香豆素抗凝血药凝血时间延长、出血乙胺嘧啶奎宁奎宁毒性增加速尿、磺胺类、水杨酸类甲氨蝶呤甲氨蝶呤毒性增加2007-10-2115󰂄药物在蛋白和组织中的结合部位产生竞争作用󰂄增加游离的药物浓度可导致药物作用的增强󰂄许多药物以往认为是药物在血浆蛋白结合方面的相互作用，但后来都被证实为代谢方面的相互作用，如󰂄华法令－磺胺甲噁唑间的相互作用（部分是代谢方面的相互作用）󰂄因此蛋白结合的相互作用通常不具有临床的意义2007-10-2117󰂄对药物分布的影响󰂄主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争󰂄在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象，结果是与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来，使后一种药物的游离型增多，因而药理活性也增强。󰂄两个药物可逆地与血浆蛋白的同一结合点发生竞争性置换，是否能提高其中某药的游离型血药浓度而引起后果，取决于两个条件󰂄蛋白结合率大于90%󰂄被置换出的药物的分布容积小于0.15L/kg 2007-10-2114蛋白结合方面的相互作用󰂄人们对血浆蛋白结合的置换作用的临床意义仍是过高地评价󰂄尽管在理论上和实验上的结果相互矛盾，但这种提法仍在课堂上、书本中广泛提及2007-10-2116󰂄限制性清除药物󰂄单次通过消除器官的药物比例小󰂄CL与FU呈正比󰂄fu增加导致CL增加而Css减少󰂄若水平CLU不变, CssU在短暂的增多后就恢复至置换前的󰂄苯妥英和丙戊酸合用降低苯妥英的Css而CLU不变󰂄非限制性清除的药物󰂄消除存在的药物，包括与蛋白结合的药物󰂄增加FU并不导致呈比例增加的CL2007-10-21183

Principles of Clinical Pharmacology, pg 642007-10-2119药物排泄方面的相互作用󰂄在肾小球滤过上的相互作用无明显的临床意义󰂄肾小管分泌需要特殊的转动载体，即酸性药物载体或碱性药物载体。当两种酸性药物或碱性药物合用时，可相互竞争载体而出现竞争性抑制现象。例如，双香豆素能降低氯磺丙脲的排泄，增高其血浓度而发生低血糖反应󰂄肾小管重吸收主要是被动吸收，因此药物的解离度对其有重要影响󰂄改变尿液pH值2007-10-2121󰂄对药物代谢的影响󰂄有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增加（酶促作用），从而使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速，导致药效减弱󰂄例如，苯巴比妥可导致双香豆素，皮质激素等药物作用减弱。󰂄有些药物可抑制肝微粒体酶的活性（酶抑作用），从而使许多其他药物的代谢大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒。󰂄例如：异烟肼、氯霉素、香豆素类均能抑制苯妥英钠的代谢，合并应用时，如不适当减小苯妥英钠的剂量，即可能引起中毒。2007-10-2123󰂄纯血浆蛋白结合置换的那些药物相互作用会导致持续的Css广泛与蛋白结合的药物U改变󰂄󰂄非限制性清除的药物󰂄通过非口服途径用药󰂄阿芬太尼、丁丙诺啡、利多卡因、维拉帕米󰂄极少口服的药物显示出广泛血浆蛋白结合、较高的首过效应和狭窄治疗指数的特性2007-10-2120药物代谢方面的相互作用󰂄两药相互作用，可抑制或提高药物的代谢󰂄CYP 450 系统已得到广泛的研究󰂄CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 及其他󰂄关于第二相的代谢方面相互作用（如葡萄醛酸结合等）也不断深入研究2007-10-2122CYP 450 的底物󰂄通过单一的同功酶代谢󰂄少数临床应用的药物󰂄去甲丙咪嗪/CYP2D6󰂄主要是在研究中发现有潜在的相互作用󰂄异喹胍、金雀花碱、美沙芬、美芬妥英󰂄通过多个同功酶代谢󰂄大多数药物代谢的方式󰂄丙咪嗪/CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19󰂄如果同时应用有的并未受抑CYP450抑制剂，有的受抑而2007-10-21244

各CYP450 同功酶的比例CYP2D619%CYP3A436%CYP2C19CYP2C9CYP1A2CYP2E1CYP2B6CYP2A62007-10-2125CYP 450底物、抑制剂与诱导剂Substrates*InhibitorsInducersCYP3A4阿普唑仑克拉霉素利福平AlprazolamClarithromycinRifampin洛伐他汀利托那韦卡马西平LovastatinRitonavirCarbamazepine奎的平酮康唑QuetiapineKetoconazoleCYP2D6利培酮奎尼丁未确定RisperidoneQuinidine去甲丙咪嗪氟西汀DesipramineFluoxetine多奈哌齐帕罗西汀DonepezilParoxetineCYP1A2氯氮平氟伏沙明吸烟ClozapineFluvoxamine茶碱西米替丁奥美拉唑TheophyllineCimetidineOmeprazole咖啡因十字花科植物CaffeineCruciferous veg*主要的代谢途径2007-10-2127CYP 450抑制剂　󰂄通常考虑的有󰂄西米替丁Cimetidine󰂄红霉素Erythromycin󰂄酮康唑Ketoconazole󰂄利托那韦Ritonavir󰂄氟西汀Fluoxetine, 帕罗西汀paroxetine(CYP2D6)󰂄奈法唑酮Nefazodone(CYP3A4)󰂄通常竞争与酶结合󰂄产生与消失有赖于抑制剂的半衰期和达到稳态的时间，如氟西汀/CYP2D62007-10-2129影响CYP 450肝药酶的方式󰂄有的药物尽管不被肝药酶代谢，但可抑制特定的肝药酶󰂄奎尼丁–最强的CYP2D6 抑制剂但主要被CYP3A4代谢󰂄由某一特异性CYP代谢的药物，可能无明显的抑制该CYP的作用󰂄万拉法新（Venlafaxine）由CYP3A4代谢，但不是强的CYP3A4抑制剂󰂄因此，某一特定CYP的底物与抑制或诱导剂是两个不同的概念。2007-10-2126CYP 450 诱导剂󰂄通常考虑的有󰂄利福平Rifampin󰂄利福布丁Rifabutin󰂄卡马西平Carbamazepine󰂄苯巴比妥Phenobarbital󰂄苯妥英Phenytoin󰂄逐渐发生和消失󰂄发生－诱导药物的累积，酶的产生增加󰂄消失－诱导药物的消除，酶的降低󰂄导致底物药血浆浓度的下降2007-10-2128氟西汀、舍曲林与去甲丙咪嗪的相互作用40003518CU3000A enim20001712SertralinearpFluoxetineiseD10006346348587840DIMDIM + SSRI 3 wksDIM3 week SSRI washoutPreskornSH et al. J ClinPsychopharmacol1994;14:90-982007-10-21305

特非那丁与酮康唑相互作用700󰂄常用剂量特非那丁血600药浓度时无明显变化500)QT延长与特非那丁ms400󰂄( cT的血药浓度相关(R2 Q300200= 0.6, p = 0.001)1000󰂄Baseline󰂄TerfcTerf+Keto2007-10-2131NDAs与药物相互作用󰂄最常见的单一药物相互作用的研究󰂄西米替丁Cimetidine󰂄地高辛Digoxin󰂄抗酸药Antacids󰂄华法林Warfarin󰂄普萘洛尔Propranolol󰂄茶碱Theophylline2007-10-2133研究设计：随机、公开、多剂量，用美沙芬作为CYP2D6的标记物，26位患者。剂量：万拉法新37.5mg Bid x 7d, 75mg Bid x21d；氟西汀20mg Qdx28d；美沙芬30mg在第1，7，28，42d。2007-10-2135NDA（New Drug Application）的总评# NME（New Molecular Entity）增加2倍# DDI （Drug-Drug Interaction）的研究增长了4.6倍600500400300# NMEs200# DDIs100087 - 9192 - 97Marroum2007-10-21PJ et al. ClinPharmacolTher2000;68:280-532对NME潜在的药物相互作用的研究󰂄表达同功酶的cDNA󰂄药物探针特异性代谢途径的药物，如(in vivo) –一般是具有明确的󰂄美沙芬（DM），异喹胍-CYP2D6󰂄咪达唑仑（Midazolam）-CYP3A4󰂄咖啡因-CYP1A2󰂄丁氨苯丙酮（Bupropion）-CYP2B6󰂄甲磺丁脲（Tolbutamide）-CYP2C9DextromethorphanCYP2D6Dextrorphan2007-10-21美沙芬，DM右羟吗喃，DT34关于药物相互作用引起的QT延长综合症越来越受到人们的关注。正常QT间期为0.42″QT间期超过0.45″应引起注意QT间期超过0.50″提示明显增加发生室性心动过速（Torsadede Pointes , TdP）的危险主要的临床表现有：苍白、眩晕、头晕目眩和晕厥，可发展为心室纤颤，导致患者的死亡。因此，在联合用药时一定要考虑这一可能性，因为有的已被认识，而有的并未认识。2007-10-21366

药物相互作用的研究药物代谢产物TerfenadineFexofenadine(Seldane®)(非索那丁，Allegra®)Cisapride(Propulsid®)+ Norcisapride?Astemizole(Hismanal®)Norastemizole?2007-10-2137有益的药物相互作用󰂄沙奎那韦与利托那韦󰂄前者吸收极少，用量大，给药次数多󰂄与利托那韦合用可使稳态血药浓度增加近20倍，使用量从原来的1800 mg TID 降低为400 mg BID󰂄其他类似情况还有󰂄环孢素与酮康唑󰂄氯氮平与氟伏沙明（Fluvoxamine）2007-10-2139药效学的相互作用󰂄药物合用，主要反应在作用部位或环节上的相互作用。但对血药浓度并无明显的影响。󰂄与受体结合的竞争󰂄敏感化现象：一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即为敏感化现象󰂄神经递质的影响󰂄药理效应的协同：药理效应相同的两药合用时，它们的效应可以协同，如不减量使用，有可能中毒。如阿托品与氯丙嗪合用时，可引起胆碱能神经功能过度低下；氨基甙类抗生素与硫酸镁合用，可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹；氨基甙抗生素互相配配伍，抗菌作用相加，但耳、肾霉性亦增加。2007-10-2141用CYP1A2 抑制剂DM前后，氟伏沙明与氯氮平的相互作用N = 16, clozapinedose 202 ±36 mg/day600500*)ml400/gn300(§Clozapine DM-clozapineCp200*p<0.0001 vs. baseline100§p<0.05 vs. baseline0Baseline+ Fluvoxamine 50mgx 14 daysWetzel H et al. J ClinPsychopharmacol1998;18:2-92007-10-2138对药物相互作用的评价󰂄相互作用的时程（是立刻出现还是过了一段时间才出现）󰂄氯氮平与利福平，长期用氯氮平400mg/d，加用利福平600mg/d，36天后前者的血药浓度降低了6倍。停药3天之后，恢复至原来的水平。󰂄同类药物是否有同样的作用󰂄西米替丁/雷米替丁；酮康唑/氟康唑󰂄相互作用是否具有临床意义󰂄药物的治疗指数有无改变，是中毒还是疗效降低󰂄这类相互作用应该如何处理2007-10-2140药物－药物相互作用的发生率󰂄难以确定󰂄药物相互作用不能与药物不良反应截然分开󰂄没有一个能包罗全部药物不良反应的数据库󰂄估计更加困难OTC药物和中草药的药物相互作用󰂄也无法确定药物相互作用在患者得病中的确切作用2007-10-21427

󰂄当两个或更多的药物同时应用时，产生相加作用或协同作用，如󰂄抗菌药物的协同作用󰂄乙醇与苯二氮　类合用时可掩盖毒性作用󰂄拮抗作用󰂄抗胆碱药（奥昔布宁oxybutinin）或抗抑郁药（阿米替林amitriptyline）与胆碱酯2007-10-21酶抑制药合用43有害药物相互作用的预测与临床对策󰂄正如我们曾指出的那样󰂄联合用药的种数与不良反应发生率呈正相关󰂄2~511~15种（种（4%28%）；）；6~1016~20种（10%种（）；54%）2007-10-2145常用的各种CYP的探针药CYP探针药CYP1A2咖啡因、茶碱CYP2C9甲苯磺丁脲、磺胺苯吡唑CYP2C19S-美芬妥英、奥美拉唑CYP2D6异喹胍、丁呋洛尔、右美沙芬CYP2E1二去氧胞苷、氯唑沙宗CYP3A4酮康唑、红霉素、咪达唑仑2007-10-2147药效学相互作用的评价󰂄相加作用󰂄绝不是简单的代数和󰂄对相加的判断是关键所在Q=dAdBD+ADB󰂄Q＝1为相加；Q＜1为协同；Q＞1为拮抗󰂄注意的问题󰂄目前准确的判断仍有困难󰂄组合不同，同样两种药物的联合效应可以不同󰂄增敏效应是一种特殊的协同作用2007-10-2144药物相互作用的预测󰂄体外筛选方法󰂄微粒体、肝细胞、肝组织切片、纯化的CYP和重组人CYP均可用于筛选󰂄存在一定的局限性󰂄患者个体的药物相互作用的预测󰂄药物特性󰂄患者个体间的差异2007-10-2146药物相互作用的临床对策󰂄明确药物相互作用的利弊󰂄建立有害药物相互作用的数据库󰂄掌握药物相互作用的发生机制󰂄对高危患者应提高警惕󰂄注意密切观察󰂄详细记录󰂄在保证疗效的前提下，尽可能减少合用药数量󰂄调整给药方案2007-10-21488