司帕沙星胶囊的药代动力学及相对生物利用度研究

󰀁药剂󰀁

司帕沙星胶囊的药代动力学及相对生物利用度研究

廉江平1,2,张󰀂新1,3,张󰀂鹏2,赵广荣1,周霞芬4(1.天津大学化工学院,天津300072;2.陕西省人民医院药剂科,陕西

西安710068;3.西安市食品药品监督管理局,陕西西安710054;4.西安市药品检验所,陕西西安710054)

摘要:目的󰀂研究司帕沙星胶囊的药代动力学和相对生物利用度。方法󰀂采用HPLC法测定18名健康男性志愿者,随机自身交叉单剂量口服司帕沙星胶囊300mg后的血药浓度,得出相应的药时曲线,计算各药代参数和相对生物利用度。结果󰀂18名健康志愿者单次口服司帕沙星胶囊300mg的主要药代动力学参数分别为:t1/2(23.59 4.54)和(22.90 3.56)h;Cmax(1205.36 390.85)和(1143.01 309.33)󰀁g󰀁L-1;tmax(4.3 1.1)和(4.4 1.0)h;MRT(33.74 6.23)和(32.72 4.52)h;AUC0~96h(33365.80 9661.41)和(31571.94 7733.55)󰀁g󰀁h󰀁L-1;AUC0~!(35753.55 9909.80)和(33880.92 8113.03)󰀁g󰀁h󰀁L-1。2种制剂的药动学参数无显著性差异(P>0.05),受试制剂的相对生物利用度(F)为(105.10 11.20)%。结论󰀂2种制剂具有生物等效性。关键词:司帕沙星胶囊;药代动力学;生物利用度;HPLC

中图分类号:R945󰀂󰀂󰀂文献标识码:A󰀂󰀂󰀂文章编号:1004󰀁2407(2008)06󰀁0376󰀁03

StudyonpharmacokineticsandrelativebioavailabityofSparfloxacinCapsules

LIANJiangping1,2,ZHANGXin1,3,ZHANGPeng2,ZHAOGuangrong1,ZHOUXiafen4(1.SchoolofChemicalEngineeringandTechnologyofTianJinUniversity,Tianjin300072,China;2.DepartmentofPharmacy,ThePeople'sHospitalofShannxiProvince,Xi'an710068,China;3.Xi'anFoodandDrugAdministration,Xi'an710054;4.Xi'anInstituteforDrugControl,Xi'an710068,China)

Abstract:ObjectiveTocomparethepharmacokineticsandbioavailabilitybetweentwokindsofsparfloxacincapsulesandtoevaluatethebioequivalenceofthetwopreparations.MethodsAsingledoseof300mgtestcapsuleorreferencecapsuleofsparfloxacinwasadministeredbyrandomizedcrossoverwayin18healthymalevolunteersandtheplasmaconcentrationsofthesparfloxacinweredeterminedbyHPLC.ThepharmacokineticparameterswerecalculatedwithBAPP2.0pharmacokineticprogramandthebioavai󰀁labilitywasevaluated.ResultsThepharmacokineticparametersofthetestpreparationvs.thereferencepreparationwereasfollows:Cmax:(1205.36 390.85)and(1143.01 309.33)󰀁g󰀁L-1;tmax:(4.3 1.1)and(4.4 1.0)h;AUC0~96h:(33365.80 9661.41)and(31571.94 7733.55)󰀁g󰀁h󰀁L-1;AUC0~!(35753.55 9909.80)and(33880.92 8113.03)󰀁g󰀁h󰀁L-1.Therelativebioavai󰀁labilityoftestsparfloxacincapsulewas(105.10 11.20)%.ConclusionThetestsparfloxacinandthereferenceonearebioequivalent.Theconcentration󰀁timecurvesoftwopreparationsfittedtwocompartmentsmode1.Keywords:Sparfloxacincapsules;Pharmacokinetics;Bioequivalence;HPLC

󰀂󰀂司帕沙星(Sparfloxacin,SPLX)是第三代氟喹诺酮类广谱抗菌药,已在临床广泛使用。具有口服吸收良好,组织分布广泛,血浆蛋白结合力低,细胞内渗透性强,消除半衰期长等药动学特点[1]。本试验用HPLC法研究18名健康男性志愿者单剂量口服SPLX胶囊后的药代动力学行为,并对其生物等效性作出评价,为临床合理应用提供科学依据。1󰀂仪器与试药

1.1󰀂仪器󰀂LC󰀁10ATvp液相色谱仪、SPD󰀁10ATvp检测器、LC󰀁2010A液相色谱仪(日本岛津公司);AS3120A超声震荡器(AUTOSCIENCE公司);XK96󰀁A快速混匀器(江苏姜堰市新康仪器厂);TGL󰀁16G高速离心机(上海安亭科学仪器厂)。

1.2󰀂药品与试剂󰀂受试制剂:SPLX胶囊(成都锦华药业有限责任公司,批号060101,100mg/粒);参比制剂:SPLX片(成都倍特药业有限公司,批号20041201,100mg/片);SPLX对照品(中国药品生物制品检定所,批号130461󰀁200501,含量99.8%);乙腈

为色谱纯(Fisher公司);甲醇为色谱纯(上海路忠化学

试剂厂);三乙胺、高氯酸、磷酸二氢钾、磷酸均为分析纯(西安化学试剂厂);蒸馏水(双蒸,本院自制);空白人血浆由西安市中心血站提供。2󰀂方法

2.1󰀂志愿者󰀂本试验经陕西省人民医院医学伦理委员会批准,选择18名健康男性志愿者,年龄为(25.7 2.8)岁,身高(173.4 4.6)cm,体质量(68.9 3.8)kg,无既往病史和药物过敏史。在医院接受全面的体格检查,对生化、血尿常规、肝、肾功能进行化验测定,并进行血压和心电图检查,结果符合试验要求者入选。试验前14天内未用任何药物,受试期间禁烟酒。所有受试者均于试验前签署知情同意书。

2.2󰀂试验方案󰀂采用随机自身交叉试验设计,清洗期14天,给药剂量为300mg。于口服给药前(0h)和服药后1,2,3,4,4.5,5,6,8,12,24,48,72和96h由前臂静脉取血5mL,肝素抗凝,离心10min(3000r󰀁min-1),分离血浆,于-20∀冰箱中保存待测。

西北药学杂志󰀂2008年12月󰀂第23卷󰀂第6期377

表1󰀂血浆中SPLX的稳定性、精密度和相对回收率

质量浓度/󰀁g󰀁L

-1

2.3󰀂血浆药物质量浓度测定[2󰀁5]

2.3.1󰀂色谱条件󰀂色谱柱为KromasilC18(150mm#4.6mm,5󰀁m),购自菲罗门色谱技术公司;流动相:50mmol󰀁L-1磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至2.5)770mL,加入230mL乙腈,超声脱气备用;流速:1.0mL󰀁min-1;检测波长:364nm。在此色谱条件下,药物和内源性杂质分离完全,峰形尖锐。按选定的色谱条件,测得的空白血浆与血浆样品的色谱图见图1。

100.01.354.4396.49 4.61

6.616.35

500.02.012.9796.03 3.75

1.683.75

2000.02.273.9192.61 6.78

2.253.99

日内精密度(n=5,%)日间精密度(n=5,%)相对回收率(n=5,%)室温稳定性(n=7,%)反复冻融(n=3,%)

2.3.5󰀂数据处理[6,7]󰀂以非房室模型估算受试者的主要药代动力学参数,Cmax和tmax采用实测值,AUC用梯形法计算。所得参数先进行自然对数转换后再进行方差分析和双单侧t检验,取󰀂=0.05。tmax采用非参数法检验(Wilcoxon符号秩检验)进行统计。3󰀂结果

3.1󰀂药时曲线󰀂18名受试者单剂量服药后的药󰀁时间曲线见图2。

图2󰀂18名志愿者交叉单剂量口服SPLX胶囊后的

平均血药浓度󰀁时间曲线

图1󰀂HPLC图

A󰀁空白血浆;B󰀁对照品血浆;C󰀁受试者血浆;1󰀁SPLX

3.2󰀂药代动力学参数和相对生物利用度󰀂18名健

康受试者单剂量口服SPLX胶囊后的主要药动学参数值见表1。2种制剂的Cmax,tmax,AUC经统计学分析均无显著性差异(P>0.05),表明2种制剂在体内的吸收、释放程度生物等效,2种制剂具有生物等效性。

表2󰀂18名健康受试者单剂量口服300mgSPLX胶囊后的

主要药动学参数

参󰀂数󰀂󰀂󰀂󰀂󰀂Cmax/󰀁g󰀁Ltmax/hMRT/ht1/2/h

AUC0󰀁24h/󰀁g󰀁h󰀁LAUC0󰀁!/󰀁g󰀁h󰀁LF/%

-1-1

-1

2.3.2󰀂血浆样品的处理󰀂精确吸取1mL血浆样本,分别加入0.2mL蛋白沉淀剂(乙腈󰀁72%高氯酸1∃1混合),振荡30s,离心10min(15000r󰀁min-1),取上清液用针式过滤膜过滤至样品瓶中,精密吸取100󰀁L进样。2.3.3󰀂标准曲线制备󰀂取空白血浆1.0mL,加SPLX标准溶液,配制成质量浓度为50,100,250,500,1000,

-1

2000和3000󰀁g󰀁L的系列标准溶液,按2.3.2项下操作,进样100󰀁L,记录色谱图。以峰面积Y对药物质量浓度X进行回归,得标准曲线方程为:Y=0.0143X+4.41(n=7),r=0.9999。MET血浆浓度测定方法的线性范围为50.0~3000.0󰀁g󰀁L-1,定量下限为50.0󰀁g󰀁L-1。2.3.4󰀂稳定性、精密度和相对回收率试验󰀂依据2.3.3项下,配制高、中、低质量浓度血样,分别测定日内精密度、日间精密度、相对回收率、反复冻融及经处理后的SPLX血浆样品在室温条件下放置0,1,2,4,8,12和24h后的稳定性,结果见表1。受试制剂󰀂󰀂1205.36 390.85

4.30 1.133.74 6.2323.59 4.5433365.80 9661.4135753.55 9909.80105.10 11.20

参比制剂󰀂󰀂1143.01 309.33

4.40 1.032.72 4.5222.90 3.5631571.94 7733.5533880.92 8113.03

4󰀂讨论

笔者建立了SPLX在人体内的血药浓度测定方法,无干扰,灵敏度高,重现性和专一性强。操作过程简便,适用于临床血药浓度测定和药物动力学研究。

18名受试者口服参比和受试制剂后,主要药代动力学参数无显著性差异(P>0.05)。表明2种制剂具有生物等效性,受试制剂的相对生物利用度F

378西北药学杂志󰀂2008年12月󰀂第23卷󰀂第6期

为(105.10 11.20)%。

在试验期间,18名受试者无因不良反应而终止试验,表明SPLX胶囊在试验剂量下是安全性的。参考文献:

[1]󰀂姚荣城,林琼芳.司帕沙星的药理作用和临床应用[J].

中国药师,2001,4(1):57󰀁58.

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[4]󰀂HRNMarona,EESSchapoval.Ahigh󰀁performanceli󰀁

quidchromatographicassayforsparfloxacin[J].JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis,1999,20:

413󰀁417.[5]󰀂梁竹,潘菡清,袁成,等.高效液相色谱法测定血清和尿

中司帕沙星的药物浓度[J].解放军药学学报,1999,15(6):40󰀁42.

[6]󰀂中国药典2005年版[S].二部.2005:附录193󰀁197.[7]󰀂化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术

指导原则[S].北京:2005:1󰀁27.

(收稿日期:2008󰀁03󰀁19)

用制剂。它具有载药量大,可反复粘贴,透气性好,且

不易导致皮肤过敏等特点[1]。基于巴布剂的以上优点,本实验将清凉膏药改成巴布剂,采用正交试验优选法,确定了基质的最佳配比。1󰀂仪器与试药

1.1󰀂仪器󰀂JB50󰀁D型增力电动搅拌机(上海标本模型厂);真空干燥箱(上海市实验仪器总厂);KQ󰀁250型超声波处理器;双列八孔恒温水浴锅(济南医疗器械厂);涂布器及滚筒(实验室自制)。

1.2󰀂试药󰀂卡波姆(940)和聚丙烯酸纳(7S)(美国诺誉化工公司);聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)(国药集团化学试剂有限公司);聚乙烯醇(PVA,天津市化学试剂三厂);丙三醇(北京化工厂);1,2󰀁丙二醇(天津市博迪化工有限公司);氢氧化钙(天津市光复精细化工研究所);柠檬酸(北京化工厂);无纺布(武汉科纳生物科技公司)。2󰀂方法和结果

2.1󰀂清凉巴布剂基质的制备󰀂将1g卡波姆940撒于40mL水面上,放置过夜,用三乙醇胺调pH6~8,以400r󰀁min的速度搅拌10min,作为%相;将聚丙烯酸钠加入到甘油、丙二醇中搅匀,作为&相;另取氢氧化钙和柠檬酸溶解到20mL的蒸馏水中,超声处理10min,作为∋相;最后将1gPVPK30和1gPVA溶于35%(体积分数)的乙醇溶液,室温均匀分散后,放于90∀左右的水浴锅上加热至澄明,作为(相。先将∋相加入&相中搅匀,再加入到%相中,最后将(相加入到上述混合胶液中。于50∀保温状态下,以400r󰀁min的速度充分搅拌40min,将所制得的基质均匀涂布在无纺布上。放于(55 2)∀的烘箱中烘干3h后取出,盖上保护膜,过夜定型,备测。

2.2󰀂正交试验设计󰀂在预试验的基础上,固定了各组分的大概范围,本次正交试验旨在考察聚丙烯酸钠(A)、氢氧化钙(B)、柠檬酸(C)、甘油(D)的用量水平,选用了L9(34)表进行试验,见表1。

表1󰀂清凉巴布剂基质配比因素及水平表

因󰀂󰀂󰀂素

水平

A,聚丙烯酸钠/g

123

4.55.05.5

B,氢氧化钙/g

0.10.20.3

C,柠檬酸/g

0.10.20.3

D,甘油/g

182022

-1

[2]

-1

清凉巴布剂基质配比的研究

李湘玉,张大军

1

2*

2

,王兆华(1.延边大学药学院,吉林

延吉133000;2.吉林省中医药科学院,吉林长春130000)摘要:目的󰀂优选清凉巴布剂基质配方的合理用量及其配比。方法󰀂利用正交试验设计法(L934),以巴布剂的膜残留性、皮肤追随性、柔软性、均匀度以及涂布的难易程度为表观评价指标,以剥离强度为量化指标,优选清凉巴布剂基质的最佳配比。结果󰀂清凉巴布剂的优选配方为聚丙烯酸钠∃甘油∃氢氧化钙∃柠檬酸=5.5∃18∃0.2∃0.3。结论󰀂优化后的清凉巴布剂具有很好的皮肤追随性,黏度适宜,柔软舒适。关键词:清凉巴布剂;基质;正交试验

中图分类号:R944󰀂󰀂󰀂文献标识码:A󰀂󰀂󰀂文章编号:1004󰀁2407(2008)06󰀁0378󰀁03

清凉膏药主治疮毒﹑肿痛,具有清凉解毒之功效,由当归﹑玄参﹑赤芍﹑马钱子等十一味药组成。原剂型为油剂,具有剂量不准确、有效成分提取不完全、易污染衣物等缺点。中药巴布剂是指药材提取物与适宜的亲水性基质混匀后,涂布于背衬材料上的外

*

2.3󰀂剥离强度测定[3]󰀂取4cm#9cm清凉巴布剂,贴于垂直放置的洁净不锈钢板上,用2kg的滚筒来回滚压3次,放置10min后,用轻质夹在背衬上端1cm处挂上200g砝码,将黏贴面上端撕开1cm,以180)剥离,用秒表记录剥离的时间。结果见表2和表3。2.4󰀂表观评价指标[4]󰀂∗膜残留性:撕下聚乙烯薄膜后,观察薄膜上是否有基质残留;+皮肤追随性:该项借鉴日本巴布剂的评价方法,将巴布剂贴于手腕作者简介:李湘玉,女,硕士研究生

通讯作者:张大军,男,教授,硕士生导师,Tel:0431󰀁86816838,

E󰀁mail:zhangdajun59@163.com