家族性高胆固醇血症研究现状

国际心血管病杂志２０１７年１月第４４卷第１期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｄｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ　！　１．４　，　．　・　１　・　・综述・　家族性高胆固醇血症研究现状　陈祯珥陆国平　【摘要】　家族性高胆固醇血症（ＦＨ）是一种常染色体显性遗传病，其在我国的诊治　情况不容乐观，诊断率和治疗率都不尽如人意。该文主要介绍我国ＦＨ的诊疗现状和基　因学研究概况，探讨国外重要的诊断标准和疾病的特点及预后，并就ＦＨ治疗及管理的　方法进行讨论。　【关键词】家族性高胆固醇血症；诊断；治疗　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—６５８３．２０１７．０１．００１　家族性高胆固醇血症（ＦＨ）是最常见的常染色　有如黄色瘤等临床体征或家族史。该研究还发现，　就治疗而言，尽管每１０例胆固醇水平升高的ＦＨ患　体显性遗传病之一，常见的原因为体内编码低密度　脂蛋白受体（ＬＤＬＲ）、载脂蛋白Ｂ（ＡｐｏＢ）或前蛋白　转化酶枯草溶菌素／ｋｅｘｉｎ９型（ＰＣＳＫ一９）的３种基因　之一突变，导致体内低密度脂蛋白（ＬＤＬ）代谢缺陷，　者中有７例服用降脂药物，但所有患者均未达到指　南推荐的ＬＤＬ－Ｃ靶目标水平。　ＦＨ在我国人群中的患病率尚无确切数据，也　缺乏适用于临床的诊断标准，按照临床诊断标准仅　能预测出大约ｌ／４的ＦＨ病例，大多数患者直到中　年才能得到确诊，从而失去了早期治疗的机会［７］。　继而产生血浆低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）水平异　常升高、外周组织黄色瘤、动脉粥样硬化等临床表　现。如不治疗，杂合子型ＦＨ患者早发冠状动脉粥　样硬化性心脏病（冠心病）的风险显著升高，而大多　数纯合子型ＦＨ患者将在２０岁之前发生动脉粥样　硬化性心血管疾病（ＡＳＣＶＤ），一般无法生存至３０　据估算我国约有２６００万例潜在的ＦＨ患者ｌ８］，但实　际临床工作中的诊断和治疗率都非常低［１　］。　２　中国及东南亚地区ＦＩＲ的基因学研究概况　ＬＤＬＲ、ＡｐｏＢ或ＰＣＳＫ一９基因的突变均可导致　岁＿１之］。尽管早期诊断、他汀类药物及其他降ＬＤＬ－Ｃ　治疗能够延长ＦＨ患者的生存时问，但很多ＦＨ患　者未被诊断和治疗［１］，我国ＦＨ的诊断率低、治疗不　充分＿２］。本文介绍我国ＦＨ的流行情况及诊治现　状，探讨有望改善ＦＨ患者诊治及其管理的方法。　１中国ＦＩＲ的诊疗现状　一ＦＨ，其中ＬＤＬＲ基因的突变最为常见。ＬＤＬＲ为　细胞表面的跨膜蛋白，介导血浆ＬＤＬ与ＡｐｏＢ的特　异性结合；ＰＣＳＫ一９加速ＬＤＬＲ的降解［∽］。ＦＨ患　者的基因突变谱非常复杂，仅ＬＤＬＲ基因的突变就　超过１　０００种。　近年来，一些研究者对中国及东南亚人群的　ＦＨ基因学情况进行了分析。　有学者对中国人群的ＬＤＬＲ突变情况进行了　系统性回顾分析，发现中国人群ＬＤＬＲ突变多数位　于外显子４，近６０　为错义突变，主要的ＬＤＬＲ突　般认为在白种人中，杂合子型ＦＨ患病率为　１／５ｏｏ，纯合子型ＦＨ为１／ｌｏｏ万；更新的数据显示　纯合子型ＦＨ患病率为１／３０万～１／１６万，杂合子　型ＦＨ为１／３００￣１／２００ｃ∽］。　２０１４年，Ｓｈｉ等　研究显示，如以ＬＤＤＣ水平　作为ＦＨ的临床诊断标准，江苏省年龄标化的ＦＨ　变类型为Ｃ３０８Ｙ、Ｈ５６２Ｙ和Ａ６０６Ｔ；最常见的　ＡｐｏＢ突变是位于外显子２６的Ｒ３５００Ｗ；ＰＣＳＫ一９　患病率为０．３１　，５０岁以上人群患病率为０．６５　；　如果使用日本［５　或英国Ｓｉｍｏｎ　Ｂｒｏｏｍｅ（ＳＢＲ）诊断　标准＿６］，ＦＨ患病率仅分别为０．０２２　或０．０４３　，　后两种诊断标准除ＬＤＬ－Ｃ水平升高以外，还需要具　作者单位：２０００２５上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科　则有６个突变，内含子Ｔ＞Ｇ以及外显子６上的　Ｒ３０６Ｓ、Ｖ３１２Ｓ、Ｖ３１２Ｆ、Ｒ３１９Ｅ和Ｄ３２０Ｎｃ“Ｊ。而中　国台湾的研究者也发现，在纯合子型ＦＨ患者中，　Ｃ３０８Ｙ突变最常见，２６　的纯合子型ＦＨ患者中存　在Ｃ３０８Ｙ突变，该突变影响ＬＤＬＲ蛋白的配体结合　区并导致蛋白无法成熟＿１　。　通信作者：陆国平，Ｅｍａｉｌ：ｄｒｌｕｇｕｏｐｉｎｇ＠１６３．ｃｏｒｎ　・　２　・　国际心血管病杂志２０１７年１月第４４卷第１期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｄｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ　２０１７，Ｖｏ１．４４，Ｎｏ．１　Ｃｈｉｏｕ等［１。］研究发现，在汉族ＦＨ患者中，存在　１４３种不同的ＬＤＬＲ突变类型，包括１３４个位点的　突变及９种基因重组。ＦＨ患者最常见的５种突变　类型为ＡｐｏＢ　１０５７９Ｃ＞Ｔ、ＬＤＬＲ　９８６Ｇ＞Ａ、１７４７Ｃ　＞Ｔ、１８７９Ｇ＞Ａ和２６８Ｇ￣ＡＥ　引。　在中国纯合子型ＦＨ中，与错义突变相比，无义和剪　切位点突变与重度高胆固醇血症、更厚的颈动脉内　膜中膜厚度（ｃＩＭＴ）和更低的冠状动脉血流速度相　关性更强［１　。　基因突变与临床表型关系分析显示，存在　ＬＤＬＲ基因第４外显子突变和ＬＤＬＲ／ＰＣＳＫ一９双基　因复合杂合子型突变的ＦＨ患者的临床表型　较重　。　此外，我国也存在ＬＤＬＲ以外的基因突变，对　ＰＣＳＫ－９基因突变的研究表明，Ｒ３０６Ｓ突变通过降　低ＬＤＬＲ成熟蛋白表达而升高血清胆固醇水平［１　。　不同的基因变异对患者的临床表现也存在一定　的影响。比如，存在２个ＬＤＬＲ基因缺陷的ＦＨ分为　２种，一种为２个相同等位基因突变的纯合子型ＦＨ，　另一种为２个不同等位基因突变的复合杂合子型　ＦＨ。对中国内地、中国香港、中国台湾、新加坡和马　３　ＦＨ的诊断、临床特点及预后　３．１诊断标准　关于ＦＨ的诊断主要基于Ｉ　－－Ｃ、临床表现、家　族史和基因检测，但各个国家和地区的诊断标准不　同。我国目前尚无规范的ＦＨ诊断标准，大多采用如　下标准：成人血清总胆固醇（ＴＣ）＞７．８　ｍｍｏｌ／Ｌ或　ＬＤＬ－Ｃ＞４．９　ｍｍｏｌ／Ｌ；儿童ＴＣ＞６．７　ｍｍｏｌ／Ｌ以及　来西亚汉族ＦＨ患者（共３３９例ＦＨ先证者）的汇总　分析显示，与复合杂合子型ＦＨ相比，纯合子型ＦＨ　患者的ＬＤＬ－Ｃ水平更高（６０９　ｍｇ／ｄＬ对５２４　ｍｇ／ｄＬ，　Ｐ＝０．０２２），且早发冠心病的比例有升高趋势，但未达　统计学差异（６５．１　对４５．７　，Ｐ＝０．０７１）｜１　。　患者或亲属有黄色瘤。其中ＴＣ＞１６．０　ｍｍｏｌ／Ｌ并　有黄色瘤者诊断为纯合子型ＦＨ，未达纯合子标准者　诊断为杂合子型ＦＨＥ¨］。　国际上常用的ＦＨ诊断标准见表１～３。　另一项在纯合子型ＦＨ患者中的研究则表明，　表１美国国家脂质协会ＦＩｔ筛选标准［　建议普遍筛查血清胆固醇水平，未治疗的空腹ＬＤＬ－Ｃ或非ＬＤＬ－Ｃ水平满足下列条件，应考虑怀疑ＦＨ　成人（≥２０岁）：ＬＤＬ－Ｃ≥１９０　ｍｇ／ｄＬ或非ＬＤＬ－Ｃ≥２２０　ｍｇ／ｄＬ　儿童、青少年、青年人（＜２０岁）：ＬＤＬ－Ｃ≥１６０　ｍｇ／ｄＬ或非ＨＤＬ－Ｃ≥１９０　ｍｇ／ｄＬ　若患者满足上述条件，需采集一级亲属的家族史，如高胆固醇和心脏疾病　若亲属中有早发心血管疾病或血清胆固醇水平升高的患者，儿童应在２岁时开始筛查血清胆固醇，所有人应在２Ｏ岁以内完成筛查　当出现以下体格检查结果时，应强烈怀疑ＦＨ并给予必要的脂质检查　任何年龄出现的肌腱黄色瘤（最常出现于跟腱和指腱，偶见于髌骨和三头肌肌腱）　＜４５岁出现角膜弓　２０￣２５岁出现结节状黄色瘤或黄斑瘤　在一般人群筛查时，若患者ＬＤＬ－Ｃ水平满足下列条件，可能为ＦＨ的概率接近８Ｏ　，需进一步了解家族史　≥３Ｏ岁，ＬＤＬ＿Ｃ≥２５０　ｍｇ／ｄＬ　２０￣２９岁，ＬＤＬ，Ｃ≥２２０　ｍｇ／ｄＬ　＜２０岁，Ｕ）Ｌ＿Ｃ≥１９０　ｍｇ／ｄＬ　表２英国Ｓｉｍｏｎ　Ｂｒｏｏｍｅ（ＳＢＲ）标准　］　确诊ＦＨ　ＴＣ＞７．５　ｒｅｔｏｏｌ／Ｌ（成人）或＞６．７　ｍｍｏｌ／Ｌ（ＪＬ童＜１６岁）　ＬＤＬ＿Ｃ＞４．９　ｒｅｔｏｏｌ／Ｌ（成人）或＞４．０　ｍｍｏｌ／Ｌ（ＪＬ童＜１６岁）　＋患者或一级／二级亲属存在肌腱黄色瘤　或ＤＮＡ检测明确ＬＤＬＲ或其他ＦＨ相关基因发生功能突变　疑似ＦＨ　总胆固醇＞７．５　ｒｅｔｏｏｌ／Ｌ（成人）或＞６．７　ｍｍｏｌ／Ｌ（ＪＬ童＜１６岁）　ＬＤＬ－Ｃ＞４．９　ｍｍｏｌ／Ｌ（成人）或＞４．０　ｍｍｏｌ／Ｌ（ＪＬ童＜１６岁）　＋一级亲属６Ｏ岁前或二级亲属５Ｏ岁前心肌梗死家族史　或一级／－－级亲属总胆固醇＞７．５　ｍｍｏｌ／Ｌ或１６岁以下儿童或兄弟姐妹＞６．７　ｍｍｏｌ／Ｌ的家族史　心血管病杂志２０１７年１月第４４卷第　魍－Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｄｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ　２０１７，Ｖｏ１．４４，Ｎｏ．１　・３・　表３荷兰临床指南ＤＬＣＮ标准　“］　标准　评分　家族史　一级亲属存在早发冠状动脉和血管疾病　（男性≤５５岁，女性≤６Ｏ岁）　成人一级亲属ＬＤＬ－Ｃ水平大于性别和年龄的　第９５百分位　一级亲属存在肌腱黄色瘤或角膜弓　＜侣岁的一级亲属ＬＤＬ－Ｃ水平大于性别和年龄的　第９５百分位　病史　存在冠状动脉疾病　存在脑或周围血管病变　体格检查　存在肌腱黄色瘤　患者＜４５岁出现角膜弓　ＬＤＬ－Ｃ／ｍｍｏｌ・Ｌ’　≥８．５　６．５～８．４　５．０４６．４　４．０～４．９　ＤＮＡ分析　ＬＤＬＲ、ＡｐｏＢ或ＰＣＳＫ９基因存在功能突变　ＦＨ诊断　确诊　很可能　可能　。不可能　以上为最常用的３个诊断标准，其各有优势和　不足。　英国ＳＢＲ标准记忆方便，简单有效，适用于日　常诊间诊断，应用最广泛；同时ＳＢＲ标准采用传统　的指标、病史及非侵人性脂质分析来诊断ＦＨ，经济　可行。当诊断为ＦＨ或疑似ＦＨ，可通过分子检测　进一步确诊。当然，该标准也存在着一定的不足，　相当大比例的ＦＨ患者可能会被漏诊，主要包括那　些临床症状较轻和未出现临床表现的儿科人群。　荷兰ＤＬＣＮ标准引入评分系统，充分评估家族　史（高血脂或心脏疾病），临床特征（肌腱黄色瘤、　ＬＤＬ—Ｃ升高、明确的基因缺陷）。在ＳＢＲ标准中，　一旦存在基因缺陷即诊断为ＦＨ。然而在ＤＬＣＮ标　准中，存在基因缺陷（８分）的患者至少还需符合一　项其他诊断标准才可确诊为ＦＨ（＞８分）；明确导致　ＦＨ的基因型，可能给患者提供更好的治疗策略。　然而，ＤＬＣＮ标准缺乏通用性。在日常门诊中，该　标准对ＦＨ的诊断过于繁琐，需要较多的检查才可　能诊断。另外，该诊断标准需要检测分子水平缺　陷，费用较高，在基层医院无法进行。　在２０１４年发表的中国江苏地区的ＦＨ研究中，　考虑到中国ＦＨ患者ＬＤＬ－Ｃ基线水平较低的特点，　对荷兰标准进行了改良Ｌ４　，见表４。　表４中国ＦＨ诊断建议标准　标准　评分　一级亲属有早发冠心病或血管疾病家族史　早发冠心病个人史　早发脑血管疾病个人史　ＬＤＬ－Ｃ／ｍｍｏｌ・Ｌ一　≥６．０　５．０～５．９　３．５～４．９　２．５～３．４　ＦＨ诊断　确诊　很可能　可能　不可能　３．２　ＦＨ的临床特点及预后　ＦＨ的临床特点是血清胆固醇水平大幅增高、　皮肤肌腱多部位黄色瘤、早发冠心病和家族史，其　中高胆固醇血症和黄色瘤在１～２岁时即可发　鼢　¨　生［１　。　。ＦＨ患者常见血浆炎性因子水平增高，合　并主动脉粥样硬化、颈动脉狭窄、瓣膜病变、心功能　降低、肺部黄色瘤及节段性肾小球硬化。ＦＨ患者　的临床表现取决于ＬＤＬＲ缺陷的严重程度。纯合　子型ＦＨ患者几乎无功能性ＬＤＬＲ，症状明显，而杂　合子型ＦＨ症状则相对较轻＿１　。　无论是否进行饮食、生活方式调整或药物治　疗，纯合子型及杂合子型ＦＨ患者的血浆ＬＤＬ－Ｃ水　平都非常高。杂合子型ＦＨ患者ＬＤＬ－Ｃ水平较正　常人群升高２￣－．３倍，多为６．５～９．１　ｍｍｏｌ／Ｌ；纯合　子型ＦＨ患者的ＬＤＬ－Ｃ水平多在儿童时期即超过　１５．６　ｍｍｏｌ／Ｌ，并多发黄色瘤［１　。在汉族ＦＨ患者　中，一般ＬＤＬＲ杂合子的血脂水平高于ＡｐｏＢ杂合　子（ＬＤＬ－Ｃ为２６６　ｍｇ／ｄＬ对２１９　ｍｇ／ｄＬ，Ｐ＝　　・　・　笪痘盘查　生！旦箜　鲞箜　塑　』　ｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｄｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ　２０１７，Ｖｏ１．４４，Ｎｏ．１　０．００１），纯合子型ＦＨ患者多在儿童时期因黄色瘤　被诊断，而杂合子型ＦＨ患者一般于成人期诊　断＿１　。Ｐｉｍｓｔｏｎｅ等［　。　发现，ＦＨ的临床表型存在地　区差异，与生活在加拿大的中国ＦＨ患者相比，生活　在中国的ＦＨ患者的ＬＤＬ－Ｃ水平较低Ｅ（４．３５±　１．０９）ｍｍｏｌ／Ｌ对（７．４６±１．２９）ｍｍｏｌ／Ｌ］，黄色瘤　较少［２　。与日本杂合子型ＦＨ患者相比，中国香港　杂合子型ＦＨ患者ＬＤＬ－Ｃ水平较高［（７．４９±　１．３）ｍｍｏｌ／Ｌ对（６．４±１．７３）ｍｍｏｌ／Ｌ］，而肌腱黄　色瘤较少（７０．５　对３８　）、冠心病患病率较低［２　。　这表明环境因素如饮食和地区差异也可能是影响　ＦＨ患者临床表型的重要因素ｌ＿８］。　纯合子型ＦＨ患者的心血管疾病发生早且严　重，严重者十几岁就可发生心血管意外。张沛等［２。］　分析了１４例年龄８～３９岁的ＦＨ患者，均有黄色瘤　和（或）肌腱黄色瘤，所有患者主动脉均有粥样硬化　改变。１例１２岁患儿因心肌梗死死亡，１１例患者行　冠状动脉造影检查均发现有重度狭窄甚至闭塞病　变，导致心室节段性室壁运动异常，甚至心肌梗死，　这些患者具有发病早、症状重、治疗效果不理想及　预后不良的特点。　４　ＦＨ的治疗策略　４．１　常用治疗手段　ＦＨ的治疗手段有限，疗效也不乐观，主要包括　改善饮食和生活方式，应用降脂药物。治疗性生活　方式改变应尽早开始，建议限制饱和脂肪酸（占能　量摄人＜７　）和胆固醇（￣２００　ｍｇ／ｄ）的摄人；还需　要适当摄人植物甾醇或甾烷醇酯（２　ｇ／ｄ）以及可溶　性纤维（１０Ｎ２０　ｇ／ｄ）；戒烟及限制饮酒可减少ＦＨ　患者的心血管疾病风险［１　。　所有ＦＨ患者都应尽早开始药物治疗。他汀类　药物是治疗ＦＨ的一线药物，无论成人或儿童，ＦＨ　确诊时即需要接受治疗。杂合子型ＦＨ患者有　５０　的ＬＤＬＲ具有功能，对他汀类药物的反应良　好；而纯合子型ＦＨ患者则反应较差。对于严重的　ＦＨ患者（纯合子型与部分严重的杂合子型），若血　脂未达标，需酌情在他汀基础上加用其他类型的降　脂药，包括依折麦布、胆酸螯合剂、烟酸类、普罗布　考等Ｉ１４］。　血浆置换术通过体外沉淀的方式，选择性地去　除ＡｐｏＢ颗粒，从而显著降低ＬＤＬ－Ｃ和脂蛋白ａ　（Ｌｐａ），长期治疗可以使ＬＤＬ－Ｃ水平下降２０　９／６～　４０　，但该方案操作复杂且价格昂贵　。此外，血　浆置换术后的ＬＤＬ－Ｃ水平降低是一过性的，随着时　间的推移，会再次升高。　４．２新型治疗手段　除上述药物外，一些新型的治疗手段相继问　世，初步应用于临床。　ＡｐｏＢ反义寡核苷酸米泊美生在２０１３年１月　经美国食品与药物管理局（ＦＤＡ）批准用于纯合子　型ＦＨ患者，该药经皮下注射可降解ＡｐｏＢ的　ｍＲＮＡ而抑制ＡｐｏＢ生成，减少肝脏ＶＬＤＬ的生　成，降低血浆ＶＬＤＬ和ＬＤＬ水平。２０１５年的一项　研究显示，米泊美生可降低ＦＨ患者的２年主要不　良心血管事件发生率＿２　。　微粒体三酰甘油转移蛋白（ＭＴＰ）抑制剂洛美　他派已经美国ＦＤＡ批准，用于治疗纯合子型ＦＨ，　它可阻止肠上皮细胞和肝细胞内ＡｐｏＢ的合成，抑　Ｎ－￥Ｌ糜微粒和ＶＬＤＬ的合成，辅助降低ＬＤＬ－Ｃ、　ＴＣ、ＡｐｏＢ和非高密度脂蛋白胆固醇水平０８３。上述　药物的长期疗效还需要进一步观察。　米泊美生和洛美他派均因增加肝毒性风险而　受到黑框警告，在使用这两个药物时需监测转氨　酶。目前这两类药物均未在中国上市。　ＰＣＳＫ９抑制剂能直接抑制ＰＣＳＫ９，阻止循环　中的ＰＣＳＫ９与ＬＤＬＲ结合，减少ＰＣＳＫ９介导的　ＬＤＬＲ的分解，从而使肝细胞表面的ＬＤＬＲ增多而　加强对ＬＤＬ－Ｃ的清除。临床研究发现，ＰＣＳＫ９单　克隆抗体可以在他汀治疗基础上进一步大幅降低　ＬＤＤＣ，同时降低ＡｐｏＢ及Ｌｐａ水平，轻度升高高密　度脂蛋白胆固醇（ＨＤＤＣ）水平¨２　。　研究表明，杂合子型ＦＨ患者接受ＰＳＣＫ９抑制　剂ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ，每２周皮下注射１４０　ｍｇ或每月皮　下注射４２０　ｍｇ，耐受性良好，可使ＬＤＤＣ降低　６０　Ｅ。　。ＴＥＳＬＡ研究在５Ｏ例纯合子型ＦＨ患者　中进行，患者在稳定的调脂治疗基础上，每４周皮下　注射ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ　４２０　ｍｇ，随访１２周的结果显示，　ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ组较安慰剂组显著降低ＬＤＤＣ达　３０．９　（Ｐｄ０．０００１），患者耐受性良好［。　。评价　ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ在纯合子型ＦＨ患者中长期疗效和安　全性的ＴＡＵｓｓＩＧ研究正在进行中，初期结果表明，　ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ治疗２４周可使纯合子型ＦＨ患者　ＬＤＬ－Ｃ平均降低２０　；ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ的主要不良反　应为鼻咽炎和呕吐，大多为轻度［２　。　另一个ＰＣＳＫ９抑制剂ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ联合标准治　疗用于杂合子型ＦＨ患者的研究正在进行中＿２　。　２０１７年１月第４４卷第１期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｄｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ　２【】１７，Ｖｏ１．４４，Ｎｏ．１　・　５　・　基于已有的数据，ＰＣＳＫ９抑制剂ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ　已于２０１５年７月首先获欧盟批准，用于原发性高胆　固醇血症和混合型高脂血症以及纯合子型ＦＨ，此　后又获得美国ＦＤＡ批准；ＰＣＳＫ９抑制剂　ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ也已获美国ＦＤＡ和欧盟批准用于杂合　子型ＦＨ患者。　对于ＰＣＳＫ９抑制剂在ＦＨ患者中的应用，新近　发表的美国心脏病学会（ＡＣＣ）的科学声明指出，可　以在他汀类药物加依折麦布治疗后仍无法达标的　患者中加用ＰＣＳＫ９抑制剂，以更好地降低ＬＤＬ－Ｃ　水平［。　。　５　ＦＨ患者的筛查和管理　对约１８０个国家和地区的统计发现，ＦＨ的诊　断率均＜１Ｙ００，仅少数国家例外，如荷兰ＦＨ的诊断　率为７１　９／６、挪威为４３　９／６　３］。　为了提高ＦＨ的诊断率，筛查是有效的方法。　对美国ＣＡＳＣＡＤＥ＿ＦＨ登记研究的数据分析显示，　美国ＦＨ患者的诊断延迟，且ＬＤＬ－Ｃ水平达标率　低，表明进行早期ＦＨ诊断和治疗的重要性［３　。目　前还有一些ＦＨ相关的注册登记和患者管理系统，　如在全球范围内注册登记的欧洲动脉粥样硬化协　会ＦＨ研究；以国家为单位的注册登记则更多，如荷　兰血脂临床网络、西班牙ＦＨ基金、英国Ｓｉｍｏｎ　Ｂｒｏｏｍｅ注册等。　国际ＦＨ基金会提出，人群筛查应基于年龄、性　别和特异的ＬＤＬ—Ｃ水平进行，系统的筛查策略对于　发现ＦＨ先证者非常重要，而ＦＨ先证者是对亲属　进行级联筛查发现新病例的关键ｌ３　。　我国的ＦＨ疾病筛查及治疗率更低，目前尚无　健全的患者筛查和管理系统，如何借鉴国际经验，　提高临床医生对ＦＨ的认识和关注程度，提高ＦＨ　的筛查率及早期诊断、治疗率，成为当前面临的重　大挑战。　６结语　ＦＨ具有复杂的基因突变谱，临床以早发冠心　病和黄色瘤为主要特点，ＦＨ患者诊断延迟，治疗手　段有限，死亡率高，预后差。在ＦＨ的诊断和治疗方　面，我国与欧美国家尚存在一定差距，一是缺乏规　范的ＦＨ临床诊断标准，二是一些被证实有良好作　用的新型药物尚未在我国上市。我国ＦＨ患者的诊　断及治疗率很低，即使接受现有治疗，患者也不易　达标，最终导致预后不良。临床应重视ＦＨ的早期　筛查、规范治疗及长期管理。除他汀类药物、依折　麦布等现有降脂药物外，也期待ＰＣＳＫ９抑制剂等　药物能早日应用于我国ＦＨ患者。　参考文献　［１］Ｖａｌｌｅｊｏ－Ｖａｚ　ＡＪ，Ｋｏｎｄａｐａｌｌｙ　Ｓｅｓｈａｓａｉ　ＳＲ，Ｃｏｌｅ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．　Ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ：Ａ　ｇｌｏｂａｌ　ｃａｌｌ　ｔＯ　ａｒｍｓ［Ｊ］．　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２０１５，２４３（１）：２５７—２５９．　［２］关啸，王春梅，王绿娅．家族性高胆固醇血症临床诊治的新　进展［Ｊ］．中国动脉硬化杂志，２０１４，２２（５）：５２５—５２８．　［３］Ｎｏｒｄｅｓｔｇａａｒｄ　ＢＧ，Ｃｈａｐｍａｎ　ＭＪ，Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ　ＳＥ，ｅｔ　ａ１．　Ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａｉｓ　ｕｎｄｅｒｄｉａｇｎ０ｓｅｄ　ａｎｄ　ｕｎｄｅｒｔｒｅａｔｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｇｅｎｅｒａｌ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：ｇｕｉｄａｎｃｅ　ｔｏ　ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ　ｔｏ　ｐｒｅｖｅｎｔ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　ｓｔａｔｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｓｏｃｉｅｔｙ．［Ｊ　ｊ．Ｅｕｒ　Ｈｅａｒｔ　Ｊ，　２０１３，３４（４５）：３４７８—３４９０．　［４］Ｓｈｉ　Ｚ，Ｙｕａｎ　Ｂ，Ｚｈａｏ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ　ｉｎ　Ｃｈｉｎａ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｕｎｄｅｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｕｎｄｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　ａ　ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｌ，　２０１４，Ｉ７４（３）：８３４—８３６．　ｒ　５］Ｈａｒａｄａ—Ｓｈｉｂａ　Ｍ，Ａｒａｉ　Ｈ，Ｏｉｋａｗａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ［Ｊ］．　Ｊ　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ　Ｔｈｒｏｒｎｂ，２０１２，１９（１２）：１０４３　１０６０．　［６］Ｗａｔｔｓ　ＧＦ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ　ＤＲ，Ｐｏｐｌａｗｓｋｉ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａ：ａ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｃａｒｅ　ｆｏｒ　Ａｕｓｔｒａｌａｓｉａ［Ｊ］．　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ　Ｓｕｐｐｌ，２０１１，１２（２）：２２１—２６３．　［７］王绿娅．早发动脉粥样硬化一　家族性高胆固醇血症的基础　与ｌ临床研究＿Ｊ］．中国动脉硬化杂志，２００９，１７（７）：５７１—５７２．　［８］Ｊｉａｎｇ　Ｌ，Ｇａｏ　Ｆ，Ｈｕ　ＬＢ，ｅｔ　ａｉ．Ｓｅｖｅｎ－ｙｅａｒ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ　ｏｆ　ａ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ　ｆａｍｉｌｉａｌｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ　ｃｈｉｌｄ　ｗｉｔｈ　ｐｒｅｍａｔｕｒｅ　ｘａｎｔｈｏｍａｓ　ａｎｄ　ｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ——ａ　ｎｅｅｄ　ｆｏｒ　ｅａｒｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｌ，　２０１４，１７７（１）：１８８—１９１．　［９］高元丰，陈红．家族性高胆固醇血症诊断进展＿Ｊ］．中华老　年心脑血管病杂志，２０１６，１８（７）：７８０—７８２．　［１Ｏ］Ｗａｎｇ　Ｌ，Ｌｉｎ　Ｊ，“ｕ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＬＤＬ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ｆｏｕｒ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ口］．Ｎｕｔｒ　Ｍｅｔａｂ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｅ　Ｄｉｓ，２００９，１９（６）：　３９１　４００．　［１　１］Ｊｉａｎｇ　Ｌ，Ｓｕｎ　ＬＹ，Ｄａｉ　ＹＦ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆ　ＬＤＬ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｃｈｉｎａ：Ａ　ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｓｃｉ　Ｒｅｐ，２０１５，５：１７２７２．　［１２］Ｈｕａｎｇ　ＣＨ，Ｃｈｉｕ　ＰＣ，Ｌｉｕ　ＨＣ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐｅｄｉａｔｒｉｃ　ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ　ｄｕｅ　ｔＯ　ａ　ｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙ　ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｄｅｆｅｃｔ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｌｉｐｉｄｏｌ，２０１５，９（２）：２３４—２４０．　［１３］Ｃｈｉｏｕ　ＫＲ，Ｃｈａｒｎｇ　ＭＪ．Ｇｅｎｅｔｉｃ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ　ｉｎ　Ｈａｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｌｉｐｉｄｏｌ，　２０１６，ｌＯ（３）：４９０—４９６．　［１４］林吴洁，赵水平．家族性高胆固醇血症治疗进展［Ｊ］．中华内　科杂志，２０１３，５２（１１）：９８９—９９１．　［１５］Ｇｏｌｄｂｅｒｇ　ＡＣ，Ｈｏｐｋｉｎｓ　ＰＮ，Ｔｏｔｈ　ＰＰ，ｅｔ　ａ１．Ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ：ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　・６・　笪痘鍪志１７年１月第４４卷第１期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｄｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ　２０１７，Ｖｏ１．４４，Ｎｏ．１　ｏｆ　ｐｅｄｉａｔｒｉｃ　ａｎｄ　ａｄｕｌｔ　ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｇｕｉｄａｎｃｅ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｎａｔｉｏｎａｌ　ｌｉｐｉｄ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｅｘｐｅｒｔ　ｐａｎｅｌ　ｏｎ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｌｉｐｉｄｏｌ，２０１１，５（３）：　１３３—１４０．　［１６］Ａ１一Ｒａｓａｄｉ　Ｋ，ＡＩ—ｗａ．１ｉ　Ｋ，Ａ１－Ｓａｂｔｉ　ＨＡ，ｅｔ　ａ１．Ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｆｏｒ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ：ａ　ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，ａｐｐｒａｉｓｉｎｇ　ｔｈｅｉｒ　ｓｕｉｔａｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｏｍａｎｉ　Ａｒａｂ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｏｍａｎ　Ｍｅｄ　Ｊ，２０１４，２９　（２）：８５—９１．　［１７］贾方，吴春芳，陆国平．家族性高胆固醇血症纯合表型致　病基因突变分析１例口］．国际心血管病杂志，２００９，１１（６）：　３９７—３９８．　［１８］卢鑫，胡桃红，高国杰，等．纯合子家族性高胆固醇血症　合并心室颤动一例ＥＪ］．中华心血管病杂志，２０１４，４２（６）：　５２６—５２７．　［１９］王绿娅，叶平．家族性高脂血症的诊断与治疗口］．中国心　血管医师，２０１１，１（３）：６９—７１．　［２Ｏ］Ｐｉｍｓｔｏｎｅ　ＳＮ，Ｓｕｎ　ＸＭ，ｄｕ　Ｓｏｕｉｃｈ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ　ｖａｒｉａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ：ａ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｓａｍｅ　ｏｒｓｉｍｉｌａｒ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＬＤＩ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅ　ｉｎ　Ｃｈｉｎａ　ｏｒ　Ｃａｎａｄａ［Ｊ］．　Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ　Ｔｈｒｏｍｂ　Ｖａｓｃ　Ｂｉｏｌ，１９９８，１８（２）：３０９—３１５．　［２１］Ｈｕ　Ｍ，Ｌａｎ　Ｗ，Ｌａｍ　ＣＷ，ｅｔ　ａ１．Ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ　ｉｎ　Ｈｏｎｇ　Ｋｏｎｇ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　２５２　ｃａｓｅｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１３，１６７（３）：７６２—７６７．　［２２３张沛，支爱华，戴汝平．家族性高胆固醇血症累及心血管系　统的Ｉ临床特点分析［Ｊ］．中国循环杂志，２０１４，２９（５）：　３２７—３３１．　［２３］Ｄｕｅｌｌ　Ｂ，Ｓａｎｔｏｓ　ＲＤ，Ｍｃｇｏｗａｎ　ＭＰ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｖｅｎｔｓ　ｉｎ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｍｉｐｏｍｅｒｓｅｎ，　ａｎ　ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｂ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１４，　１３０：Ａ１６５３１．　［２４］Ｋｏｎｒａｄ　ＲＪ，Ｔｒｏｕｔｔ　ＪＳ，Ｃａｏ　Ｇ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ　ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｄ　ＬＤＬ　Ｃｑｏｗｅｒｉｎｇ　ｄｒｕｇｓ　ｏｎ　ＰＣＳＫ９　ａｎｄ　ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｎｅｘｔ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＬＤＬ－Ｃ－ｌｏｗｅｒｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｌｉｐｉｄｓ　Ｈｅａｈｈ　Ｄｉｓ，２０１１，１０：３８．　［２５２　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　Ｊｇ。Ｈｅｉｓｔａｄ　ＤＤ，Ｆｏｘ　ＫＡ，ｅｔ　ａ１．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ＰＣＳＫ一９　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ａｎ　ｅｖｏｌｖｉｎｇ　ｃｏｎｃｅｐｔ　ｆｏｒ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ０ｓｉｓ．２０１　５，２４３　（２）：５９３—５９７．　［２６］Ｒａａｌ　ＦＪ，Ｓｔｅｉｎ　ＥＡ，Ｄｕｆｏｕｒ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．ＰＣＳＫ９　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ　（ＡＭＧ　１４５）　ｉｎ　ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａ（ＲＵＴＨＥＲＦ０ＲＤ　２）：ａ　ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，　ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｃ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１５，３８５　（１４）：３３１－３４０．　［２７Ｊ　ＲａＭ　ＦＪ，Ｈｏｎａｒｐｏｕｒ　Ｎ，Ｂｌｏｍ　ＤＪ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ＰＣＳＫ９　ｗｉｔｈ　ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ　ｉｎ　ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｆａｍｉｌｉａｌｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａ　（ＴＥＳＬＡ　Ｐａｒｔ　Ｂ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ。ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１５，３８５（９９６５）：３４１—３５０．　［２８］Ｂｒｕｃｋｅｒｔ　Ｅ，Ｂｌａｈｓ　Ｖ，Ｓｔｅｉｎ　ＥＡ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒｉａｌ　ａｓｓｅｓｓｉｎｇ　ｌｏｎｇ—　ｔｅｒｍ　ｕｓｅ　ｏｆ　ＰＣＳＫ９　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ＬＤＬ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＴＡＵＳｓ１Ｇ）：ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ　ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ　ｌｉｐｉｄ　ａｐｈｅｒｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１４，１３０：Ａ１７０１６．　［２９］Ｍｏｒｉａｔｙ　ＰＭ，Ｐａｒｈｏｆｅｒ　ＫＧ，Ｂａｂｉｒａｋ　ＳＰ，ｅｔ　ａ１．Ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ　ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ　ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　ａｐｈｅｒｅｓｉｓ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ　ａｎｄ　ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＯＤＹＳＳＥＹ　ＥＳＣＡＰＥ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｌｉｐｉｄｏｌ，２０１６，１０（３）：　６２７—６３４．　［３０］Ｌｌｏｙｄ－Ｊｏｎｅｓ　ＤＭ，Ｍｏｒｒｉｓ　ＰＢ，Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅ　ＣＭ，ｅｔ　ａ１．２０１６　ＡＣＣ　ｅｘｐｅｒｔ　ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　ｄｅｃｉｓｉｏｎ　ｐａｔｈｗａｙ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｎｏｎ－　ｓｔａｔｉｎ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ　ｆｏｒ　ＬＤＬ－ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ｌｏｗｅｒｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｒｉｓｋ［Ｊ］．　Ｊ　Ａｍ　Ｃｏｌ１　Ｃａｒｄｉｏ１，２０１６，６８（１）：９２—１２５．　［３１］ｄｅＧｏｍａ　ＥＭ，Ａｈｍａｄ　ＺＳ，Ｏ　Ｂｒｉｅｎ　ＥＣ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｇａｐｓ　ｉｎ　ａｄｕｌｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ　ｆａｍｉｌｉａ１　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ：ｄａｔａ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ＣＡＳＣＡＤＥ　ＦＨ　ｒｅｇｉｓｔｒｙ［Ｊ］．　Ｃｉｒｃ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｇｅｎｅｔ，２０１６，９（３）：２４０—２４９．　［３２］Ｗａｔｔｓ　ＧＦ，Ｇｉｄｄｉｎｇ　Ｓ，Ｗｉｅｒｚｂｉｃｋｉ　ＡＳ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　ｇｕｉｄａｎｃｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃａｒｅ　ｏｆ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ＦＨ　ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｒｅｖ　Ｃａｒｄｉｏｌ，　２０１５，２２（７）：８４９—８５４．　（收稿：２０１６—０８—１Ｏ修回：２０１６　１０—１９）　（本文编辑：丁媛媛）