紫草素微囊的固化机制与性能

[]２　IbalHM,KazzeG,LockeIC,etal．Develomentofqyp

:bioＧcomositeswithnovelcharacteristicsevaluationofp

１９７Ｇ２０７．

西北药学杂志　２０２０年１月　第３５卷　第１期

[]F:１２ratzlP．BiomimeticmaterialsresearchwhatcanwereＧ

?[]allearnfromnature′sstructuralmaterialsJ．JRyl,():SocInterface２００７,４１５６３７Ｇ６４２．

[１３]BedianL,VillalbaＧRodriuezAM,HernándezＧVarasgg

G,etal．BioＧbasedmaterialswithnovelcharacteristics[]B１４ilalM,IbalHMN,GuoS,etal．StateＧofＧtheＧartproＧq

teinenineerinroachesusinioloicalmacromoleＧggappgbg

:culesareviewfromimmobilizationtoimlementationp():６９１４Ｇ９２０．

,henolＧinducedantibacterialbiocomatibleandbiodeＧpp

radablebehaviours[J]．CarbohdrPolm,２０１５,１３１:gyy

[]３　IbalHMN,KazzeG,TronT,etal．LaccaseＧassistedqy

:aroachtograftmultifunctionalmaterialsofinterestpp[]４　IbalHMN．DevelomentofbioＧcomositeswithnovelqpp

[characteristicsthrouhenzmaticgraftinD]．London:gyg,UniversitfWestminster２０１５．yo

[]５　CollinsMN,BirkinshawC．HaluronicacidbasedscafＧy[]６　HafizMN,IbalG,KazzeT,etal．Apreliminartudqyysy

foldsfortissueenineerineview[J]．Carbohdrgg－ary

):Polm,２０１３,９２(２１２６２Ｇ１２７９．yonthedevelomentandcharacterisationofenzmaticallpyy

raftedP(３HB)ＧethlcellulosebasednovelcomositesgypkeratinＧECbasednovelcomositesandtheircharacteriＧp

[],():sationJ．MacromolMaterEn２０１５,３００７７１２Ｇ７２０．g

]fortissueenineerinlicationsＧareview[J．IntJBiolggapp

,Macromol２０１７,９８:８３７Ｇ８４６．

[],viewpointJ．IntJBiolMacromol２０１８,１０８:８９３Ｇ９０１．

[]黄燚,侯冬枝,潘育方,等．盐酸倍他洛尔/蒙脱石微球滴１５

]眼剂的制备及初步刺激性考察[西北药学杂志,J．():２０１６,３１５４９３Ｇ４９６．

[]万月强,王新宏,郭珍,等．载异烟肼纳米粒的制备及其１６

]:体外抗结核活性研究[西北药学杂志,J．２０１８,３３(５)６３３Ｇ６３８．

[]W,/１７anYanChenetal．CollaensilkfibroingJgQ,gN,g

comositescaffoldincororatedwithPLGAmicroshereppp

],forcartilaereair[J．MaterSciEn２０１６,６１:７０５Ｇgpg

[],():J．Cellulose２０１４,２１５３６１３Ｇ３６２１．

[]７　HardTorresＧRendonJG,LealＧEañaA,etal．BiＧyJC,g,():terials２０１６,９７E５６０．[]８　ShivaB,SeedMD,RaziS．etal．PrearationandCharＧyp

omineralizationofenineeredsidersilkproteinＧbasedgp

[]comositematerialsforbonetissueenineerinJ．MaＧpgg

():１９１１４３５８Ｇ４３６９．

[],９　PatwaR,KumarA,KatiarV．Crstallizationkineticsyy[],,):ositesJ．JAlPolmerSci２０１８１３５(３３４６５９０．pppy[]吴海燕．丝素载药微球的制备及其性能研究[苏州:１０D]．

苏州大学,２００８．[]李志跃,朱智波,赵群,等．碱性成纤维细胞生长因子聚１１Ｇ乳酸羟基乙酸微球/羟基磷灰石/聚左旋乳酸有孔骨架

]材料的生物相容性[中国组织工程研究,J．２０１８,２２,morholoandhdrolticderadationofnovelbioＧbasedpgyyyg/ollacticacid)crstallinesilknanoＧdiscsnanobiocomＧpy(y

/acterizationofcomositeblendsbasedonpollacticacidpy

],olcarolactoneandsilk[J．Biomacromolecules２０１８,pyp

７１１．

[]K１８unduB,RakhowaR,KunduSC,etal．SilkfibroinbioＧj

]materialsfortissuereenerations[J．AdvDruelivggD,():Rev２０１３,６５４４５７Ｇ４７０．

[]Y/１９anLP,OliveiraJM,OliveiraAL,etal．MacromicroＧ

cartilaeandmeniscustissueenineerinlicationsgggapp

[],():J．ActaBiomater２０１２,８１２８９Ｇ３０１．

oroussilkfibroinscaffoldswithpotentialforarticularp

[]刘迪,许宗溥,杨明英,等．丝素蛋白水凝胶的凝胶机理２０

]:及改性方法研究进展[蚕业科学,J．２０１８,４４(１)１６６Ｇ１７１．

[]叶向阳,孙湘,贾会文,等．利福平/聚乳酸聚羟基乙酸２１Ｇ

]缓释微球的制备及特性[中国组织工程研究与临床J．

():康复,２０１１,１５５１９６０８Ｇ９６１２．

()收稿日期:２０１９Ｇ０２Ｇ２１

紫草素微囊的固化机制与性能

)梁莉靖＃,李双双＃,杨　飞,于梦琦,秦楠坤,王成祥,马　群∗(北京中医药大学,北京　１０２４８８

摘要:目的　考察单宁酸和氯化钙作为固化剂对微囊的成囊性及体外释药特征的影响,并对其固化机制进行探讨.方法　以明

胶和海藻酸钠为壁材,单宁酸和氯化钙作为固化剂,采用复凝聚法制备紫草素微囊;用扫描电子显微镜、激光粒径测试仪、红外光谱仪等手段研究微囊微球的形态结构;采用转篮法评价微囊的体外释药特性.结果　制备得到了球形良好、缓释效果良好的单宁酸微囊,单宁酸和氯化钙制备的微囊包封率分别为９平均粒径为２０．３４％±１．３６％和６９．８９％±１．２８％;４１．７±６．９４和２７８􀆰１

红外图谱显示单宁酸固化的微囊可以将紫草素包裹得更完全,使紫草±４．７４nm,Zeta电位为－２７．３±３．６和－２４．７±３．２mV;

素的特征峰完全消失,而氯化钙固化的微囊只能包裹部分紫草素,不能使其特征峰消失.体外释放实验结果表明,单宁酸作固化剂制备的微囊在１而以氯化钙作固化剂制备的微囊,在６h时释药率达到９２h时释药率达到９６．８１％;７．５７％.结论　固化剂的选择对微囊的成囊有较大的影响,为微囊固化剂的研究奠定了基础.关键词:紫草素;微囊;复凝聚法;固化剂;体外释药

:/DOI１０．３９６９．issn．１００４Ｇ２４０７．２０２０．０１．０２０j

()中图分类号:R９４４　　　文献标志码:A　　　文章编号:１００４Ｇ２４０７２０２００１Ｇ００８４Ｇ０６

＃∗

共同第一作者简介:梁莉靖,女,硕士;李双双,女,硕士

通信作者:马群,女,研究员,博士生导师

://httXBYZ．cbt．cnki．netpp

西北药学杂志　２０２０年１月　第３５卷　第１期８５

CurinechanismandproertiesofShikoninMicrocasulesgmpp

＃＃∗

,,,,(LIANGLiinLIShuanshuanYANGFeiYUMeniQINNankunWANGChenxianMAQunBeiinniversitfjg,gg,gqggjgUyo

,,)ChineseMedicineBeiin０２４８８Chinajg１

:AbstractObectiveToinvestiatedtheeffectsoftannicacidandcalciumchlorideascurinentsonthecasulationandinvitrojggagp

releasecharacteristicsofmicrocasulesandtodiscuss．Thecurinechanismofcurinent．MethodsWithgelatinandsodiumalＧpgmgag

,inateaswallmaterialsandtannicacidandcalciumchlorideascurinentscomfreicrocasuleswereprearedbomlexggagymppycp

condensationmethod．ThemorholondstructureofmicrocasulesandmicroshereswerestudiedbeansofscanninlecＧpgyappymge

,tronmicroscoelaserparticlesizetesterandinfraredsectrometer．Theinvitrodrueleasecharacteristicsofmicrocasuleswereppgrp

evaluatedbasketrotation．ResultsMicrocasulesoftannicacidwithgoodshericalshaeandgoodslowＧreleaseeffectwerepreＧybpppared．Theencasulationratesoftannicacidandcalciumchloridewere９０．３４％±１．３６％and６９．８９％±１．２８％,resectivel．Thepppyaveraeparticlesizeswere２４１．７±６．９４,２７８．１±４．７４nm,andtheZetapotentialswere－２７．３±３．６,－２４．７±３．２mV,resecＧgptivel．InfraredsectrumshowedthattannicacidＧcuredmicrocasulescouldcomletelncasulateshikoninandeliminatetheypppyep

,characteristicpeaksofshikoninwhilecalciumchloridecuredmicrocasulescouldonlartiallncasulateshikoninbutcouldnotpypyep

eliminateitscharacteristicpeaks．Invitroreleaseexerimentsshowedthatthedrueleaserateofmicrocasulesprearedwithpgrpp

,tannicacidascurinentreachedto９６．８１％at１２handthatofmicrocasulesprearedwithcalciumchlorideascurinentgagppgag

,reachedto９７．５７％at６h．ConclusionThechoiceofcurinenthasagreatinfluenceonthecsticformationofmicrocasulesgagyp

whichprovidesbasisforthestudfcurinentformicrocasules．yogagp

:;;;;Keordsshikoninmicrocasulescomlexcoacervationcurinentdrueleaseinvitroppgaggryw

１]),的干燥根[味苦,性寒,具有凉血、活血、解Buneg

毒和透疹的作用,在临床广泛应用,尤其在外科烧烫

　　紫草为紫草科植物新疆紫草[Arnebiaeuchroma(Role)Johnst]或内蒙紫草(Arnebiaguttatay)伤方面.现代研究表明,紫草素(是紫草的shikonin

]２]３

、、主要药效成分,具有抗炎[抗氧化[促进伤口愈

江西佰草源生物科技有１．２　试药　紫草素原料药(

;限公司,批号B左旋紫草素(质量分数＞CYＧ０８５４);上海诗丹德有限公司,批号５明胶(罗９８％,１７Ｇ８９Ｇ５)

;塞洛明胶有限公司,批号２海藻酸钠(批号０２４０７３)),和单宁酸(批号２均购自天津市２０１４０９２２０１７０３０２)

福晨化学试剂厂;无水氯化钙(北京化工厂,批号);磷酸盐缓冲液(北京索莱宝科技有２０１５０４０７PBS,

);限公司,批号２冰醋酸、司盘０１６１１１０Ｇ８０和吐温Ｇ８０皆为分析纯.

２　方法与结果

２．１　微囊的制备　取明胶和海藻酸钠２种囊壁材料,分别配制成溶液,将２种溶液混匀,取紫草素溶于麻油中,配成紫草素油溶液,向囊壁材料中加入紫草,用高速剪切机剪切２m在搅拌下将混悬液５５℃,in分散在适量蒸馏水中,用１００mL􀅰L－１醋酸水溶液缓慢调节p冰水浴降温至５℃以H值至４．０~４．２,下,加入固化剂,维持低速搅拌,使微囊固化,得到微囊分散液.冰水浴静置３h,过滤,干燥后得粉色粉

]１０

.末状样品[

.外光谱仪(美国ThermoＧNicolet公司)

４]５]６Ｇ８]

、合[解毒透疹、抗病毒[和抗肿瘤[等作用.但紫

草素是萘醌类化合物,脂溶性极好,水溶性很差,且对在碱性条件下不稳定,这给紫草素H值极为敏感,p

]９

.微囊技术的应在新剂型研发上带来一定的困难[

温度、可以提高药物的H值和辐射等因素的影响,p稳定性.

本实验拟用氯化钙和单宁酸为固化剂,以明胶和海藻酸钠为壁材,采用复凝聚法制备紫草素微囊,研究不同的固化剂对微囊成囊性及体外释药的影响,确定最佳固化剂,旨在为紫草素的微囊化和拓宽其应用范围提供依据.

１　仪器与材料

宁波新芝生物科１．１　仪器　XHFＧDY高速分散器(;技股份有限公司)梅特勒托FE２０实验室用pH计[Ｇ

];利多仪器(上海)有限公司)北HHＧS６恒温水浴锅(;京科伟永兴仪器有限公司)JJＧ１精密增力电动搅拌;机(常州国华电器有限公司)常BT１２５D电子天平(;熟市佳衡天平仪器有限公司)KQ５２００DE超声清洗;谱仪(日本岛津公司)NanoＧZS９０纳米粒度及电位分;析仪(英国马尔文公司)QUNATA２５０FEG扫描电;机(昆山市超声仪器有限公司)DZFＧ６０５０真空干燥;箱(上海一恒科技有限公司)LCＧ２０AT高效液相色;子显微镜(FEI香港有限公司)Nexus傅里叶变换红

用,可以使药物与外部环境相隔,避免了氧气、湿度、

,素和乳化剂(吐温８水浴加热至０∶司盘８０＝１∶１)

空白微囊的制备:不加紫草素,其余同上.

可以用氯２．２　固化剂的选择　海藻酸钙不溶于水,

化钙将海藻酸钠固化成囊,且其凝胶过程在温和的溶

１１]

.明胶极易溶液中进行,具有良好的生物相容性[

于水,用单宁酸进行固化,通过侧链交联反应改变蛋

１２]

.故实白质的网状结构,改善蛋白质的功能性质[

验选取单宁酸和氯化钙作为固化剂来考察其对微囊的影响.

氯化钙固化条件:复凝聚反应完全后,用冰水浴

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８６西北药学杂志　２０２０年１月　第３５卷　第１期

降温至５℃以下,缓慢滴加质量浓度为０．５g􀅰L－１的氯化钙固化剂,持续搅拌２h,使紫草微囊固化.降温至５℃以下,缓慢滴加质量浓度为０．５g􀅰L－１的单宁酸固化剂,持续搅拌２h,使紫草微囊固化.进行扫描,确定左旋紫草素检测波长为５色谱１６nm,;柱为E流动相xtendC２５０mm×４．６mm,５μm)１８(２．３．２　对照品溶液的制备　精密称取左旋紫草素对

,照品３m置于５加甲醇溶解并稀０mL棕色量瓶中,g

释至刻度,摇匀,即得.

－１

);;为乙腈水(流速为１．进样量Ｇ７０∶３００mL􀅰min

为２柱温为室温.采用外标法进行定量分析.０μL,

单宁酸固化条件:复凝聚反应完全后,用冰水浴

２．３．６　标准曲线与线性范围　精密吸取对照品溶液

分别置于５m０．２,０．６,１．０,１．８和２．２mL,L量瓶

中,用甲醇定容,摇匀,过０．４５μm微孔滤膜.分别精密吸取２注入液相色谱仪,记录色谱图.以峰面０μL,

积(对进样量(进行线性回归分析,得线性回归方x)y),.结果表明,程为y＝紫１９２６４x－１５４６０r＝０．９９９９草素在０．０４８~０．５２８μg范围内线性关系良好.

２．３　紫草素含量测定

２．３．１　色谱条件　在２００~８００nm的波长范围内

２．３．７　精密度实验　精密吸取２．３．２项下制备的对

照品溶液１．置于５m以甲醇定容至０mL,L量瓶中,度值A,重复进样６次,测得其R结SD值为０􀆰０８％,果表明仪器精密度良好.２．４　微囊的表征

２．４．１　包封率及扫描电镜测定　精密称取用不同固

,化剂制备的紫草素微囊５按照２．０m３．３项下方法g制备供试品溶液,测定紫草素的含量.通过公式计算微囊的包封率.将用不同固化剂固化的微囊充分干燥后,均匀分布在附有胶带的金属载片上,喷金后,在扫描电子显微镜下观察样品的表面特性.扫描条件/;为:加速电压:１􀆰０nm(１５kV)１．４nm(１kV)０．１~

刻度,摇匀,用０．精密吸取２４５μm微孔滤膜滤过,０

注入液相色谱仪,在５L,１６nm波长处测定其吸光μ

２．３．３　供试品溶液的制备　精密称取单宁酸固化剂

,制备的紫草素微囊５研碎,移至小烧杯中,精密０mg加甲醇定容,摇匀,即得单宁酸固化剂制mL量瓶中,

]１３

.精密称取氯化钙固化剂制备的紫草素微囊溶液[

,备的微囊５处理方法同上,即得氯化钙固化剂０mg制备的微囊溶液.

加入２在室温下磁力搅拌３h,置于５０mL甲醇,０

２．３．４　阴性对照溶液的制备　精密称取５０mg空

白微囊,按照２．３．３项下方法制备成阴性对照溶液.２．３．５　专属性实验　精密吸取上述制备的对照品溶液、供试品溶液及阴性对照溶液,按照２．３．１项下色谱条件进样测定,色谱图见图１.结果表明,左旋紫方法专属性良好.

－１３

放大倍数:束流强度:３０kV;２５~１００万倍;１０~２－９

.×１０

总量×１００％

包封率＝微囊中紫草素的质量÷投入紫草素的包封率测定结果表明,氯化钙固化的微囊包封率

草素能达到基线分离,且各成分和溶剂之间无干扰,

为６而单宁酸作为固化剂时的包封９．８９％±１．２８％,率为９单宁酸作为０．３４％±１．３６％,２种固化剂相比,固化剂大大提高了微囊的包封率.同时结合扫描电镜图,单宁酸作为固化剂时微囊的形态更加饱满,微囊呈圆形,且表面光滑,见图２.

图２　紫草素微囊电镜扫描

Fi．２ThescanninlectronmicroscoesofShikoninMicroＧggep;A．tannicacidmicrocasulesB．calciumchloridemicrocasules．pp单宁酸微囊;氯化钙微囊.A．B．

图１　HPLC图

左旋紫草素对照品;空白微囊;氯化钙微囊;单宁酸A．B．C．D．Fi．１HPLCchromatoramsgg微囊;左旋紫草素.１．

casulesp

;ules１．LＧshikonin．

;C．calciumchloridemicrocasulesD．tannicacidmicrocasＧpp

;;A．referencesubstanceofLＧshikoninB．blankmicrocasulep

２．４．２　微囊的粒径及Zeta电位测定　吸取微囊混

悬液,选用蒸馏水作为分散介质,用纳米粒度仪测定微囊的粒径和Z平行测定３次取平均值.eta电位,测得单宁酸微囊的粒径为２电位为４１．７±６．９４nm,

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西北药学杂志　２０２０年１月　第３５卷　第１期８７

固化剂固化的３．２mV,PDI＜０􀆰３.实验结果显示,微囊粒径相差不大,均达到纳米级,可提高紫草素的皮肤靶向性,降低紫草素进入血液循环而产生的毒性和不良反应.

)多分散性指数(氯化－２７．３±３．６mV,PDI＜０．３;钙微囊的粒径为２电位为－２７８．１±４．７４nm,４．７±

２．４．３　微囊的红外图谱测定　将不同固化剂固化的

微囊充分干燥后,采用溴化钾压片法制备样品,采用积分球漫反射模式对样品进行中红外光谱采集.检测范围为４扫描次数为６分辨００~４０００cm－１,４次,记录色谱结果,见图３.３５％,

率为４c以空气为背景,室温为２湿度为m－１,５℃,

图３　微囊的红外图谱

Fi．３Infraredsectraofmicrocasulesgpp

海藻酸钠;明胶;单宁酸;紫草素;单宁酸微囊;氯化钙微囊.A．B．C．D．E．F．

;;;;;A．sodiumalinateB．elatinC．tannicacidD．shikoninE．tannicacidmicrocasulesF．calciumchloridemicrocasules．ggpp

cm－１是CＧO的伸缩振动峰,１０３０．８９cm－１是CＧH的,面内弯曲振动峰.氯化钙微囊中(图３海藻酸钠F)

图３分别有:　　海藻酸钠的特征吸收峰(A)１６３１􀆰４６,分别置于盛有３５０m００mL的pH值为６．８的g

－１

􀅰m,调节转速为１PBS缓冲液的溶出杯中,００rin

表明海藻酸钙中１７４６．２９cm－１处明显地显示出来,羧基与钙离子形成了螯合结构,进而证明了海藻酸钙分子是由钙离子的交联形成的网状大分子.cm－１是氨基的伸缩振动峰,２９２４．５２和２８５４􀆰４１cm－１是烷烃的伸缩振动峰,１６５４．１９cm－１是酯基的伸缩振动峰,是明胶上的疏２９５８．８６cm－１代表不饱和键,水区;３３７７．６０cm－１和１１９７．９０cm－１为单宁酸上的,羟基吸收峰(图３是固化时与明胶发生反应的主C)要官能团.

)明胶的红外特征吸收峰(图３分别有:B３４４７􀆰９５

基团使C在OＧCOＧＧO键的伸缩振动峰吸收增强,

与氯化钙交联形成海藻酸钙,海藻酸钙中的CＧOＧCaＧ

同时补加等量的空白６,８,１０和１２h精确取样５mL,释放介质.按照２．３．１项下色谱条件测定紫草素质见图４.

加热使温度稳定在３７±０．５℃.分别在０．５,１,２,４,

量浓度并计算释放率,绘制体外药物累积释放曲线,

图４　微囊的体外释药曲线

Fi．４Invitroreleasecurveofmicrocasulesgpsules．

单宁酸微囊;氯化钙微囊.A．B．

从红外图谱中可知,氯化钙固化的微囊(图３只包F)裹了部分紫草素,而单宁酸固化的微囊(图３则使E)紫草素的吸收峰基本消失,将微囊包裹得更完全.２．５　微囊体外释药机制考察

紫草素(图３的特征吸收峰为１１D)０４．２３cm－１,

;A．tannicacidmicrocasulesB．calciumchloridemicrocaＧpp

中国药典»２．５．１　释放度的测定方法　根据«２０１５年版四部中的转篮法.称取不同固化剂固化的微囊

微囊的释药率分别为３３．１５％和５２．１５％.６h后释药率分别为５２．１５％和９７．５７％,１２h时单宁酸微囊中紫草素的释药率达到９因此单宁酸固化微６．８１％,

由图４可知,在初始０．单宁酸微囊和氯化钙５h,

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８８西北药学杂志　２０２０年１月　第３５卷　第１期

囊在体外具有较好的缓释效果,延长了药物的作用时间.

２．５．２　方程拟合　对紫草素微囊体外释放曲线分别按照零级动力学方程和一级动力学方程进行模型拟３２．４４１７９,r＝０．９８３５７;８．８４７２９(１－y＝６

５６８６７x),e－０．r＝０．４９１１４.氯化钙微囊拟合方程分别

３５５５５x(),８９􀆰９９８１４１－e－１．r＝０．８０５３４.由于零级动

力学方程拟合的相关性良好,所以微囊体外释药符合

级模型,其缓释曲线为控释释放,属于渗透泵型控释制剂.渗透泵控释制剂可以减少服药次数,提高病人服药的顺应性和有效性;渗透压为释放动力,其独特的释药方式能最大限度避免或减小血药质量浓度波动较大的现象,降低毒性和不良反应.

通过将药物制备成微囊,根据临床需要将药物微囊制备成片剂、胶囊剂、散剂和注射剂等多种剂型,有利于药物适用不同患者群体,提高治疗疾病的依从

２１]

.本实验选用安全、性[易降解的天然产物明胶和

合,单宁酸微囊的拟合方程分别为:３２３５８x－y＝４．

为:７４８９４x－５４．５１９８６,r＝０．９０４５４;y＝７．y＝

海藻酸钠作为囊材,采用复凝聚法制备微囊,经实验发现不同的固化剂对微囊的包封率、外观及体外释药均有较大的影响,其中单宁酸制备的微囊效果最好,粒径为２可将紫草素包裹得１􀆰３６％,４１．７±６．９４nm,更完全,缓释效果较好,为研究固化剂对微囊性质的影响提供了科学依据,为新固化剂的开发奠定了基础.参考文献:

[]]中国药典:一部[北京:１　国家药典委员会．２０１５年版:S．[]常克,杨静,等．紫草及紫草制剂的抗炎作用研究２　李陈,[]徐佳,舒青龙,等．紫草素清除自由基和抑制脂３　魏梦涛,[]杜蕊,刘婷婷,等．新疆紫草中紫草素提取方法４　张继业,[]李慧芬．紫草化学成分及其抗病毒、抑菌作用研５　曹云飞,[]周建业,韩雪薇,等．紫草素的抗肿瘤作用及６　马阿西叶,[],,,７　YonianhenLuZhenJunuanLiuetal．ShikoningqgCgq

//trixmetalloroteinaseＧ２Ｇ９exressionviaAKTmTORpp():２０１４,２１２４４７Ｇ４５５．

]():机制研究[人人健康,J．２０１６,２２２４３,２６０．]():究进展[药学研究,J．２０１４,３３１４２Ｇ４３．]():研究[西北药学杂志,J．２０１４,２９６５６６Ｇ５６８．]():进展[世界中医药,J．２０１８,１３６１３６３Ｇ１３６７．中国医药科技出版社,２０１５:３４０．

零级动力学模型.

３　讨论

海藻酸钠是由甘露糖醛酸和古罗糖醛酸组成的混聚多糖,与蛋白质、明胶、淀粉相容性好.海藻酸钠制备的微胶囊具有可生物降解、生物相容性好、性能稳定、无毒、凝胶过程温和、成膜性或成球性较好的特离子可迅速发生离子交换,海藻酸钠分子链中古罗糖醛酸的钠离子与钙离子发生交换反应,古罗糖醛酸片段的５和２ＧCOOＧＧOH与１个钙离子通过４个配位键形成具有２个六元环结构的稳定螯合物.由于古罗糖醛酸片段发生了折叠堆积,从而形成相互交联的网络结构,致使海藻酸钠分子链从卷曲状态向有序的带状结构转变,最终均相液态转变成海藻酸钙网状水凝强度和弹性的海藻酸钙水凝胶

[]１５

１４]

.海藻酸钠遇到钙点,是常用的囊材与载体材料[

微囊成规则饱满的球形,包封率达到９０．３４％±

]():质过氧化活性研究[食品工业,J．２０１８,３９３１４０Ｇ１４３．

,胶结构,即“蛋格(结构”形成了具有机械EＧbox)gg

明胶是动物胶原蛋白部分水解后得到的产物,是重要的高分子材料,具有无毒、价格低廉、成膜性和生

]１６

,物相容性良好等特点[可应用于各种药物制剂中,１７]

.广泛地被用作微囊、硬胶囊和软胶囊的骨架材料[

.

目前的研究表明,单宁酸明胶结合反应是两者间多Ｇ点疏水键和氢键共同作用的结果.疏水作用是单宁酸明胶反应的驱动力.单宁酸疏水基与明胶以疏水Ｇ

反应的形式结合,单宁酸的酚羟基与明胶的极性基团氢键的H供体,肽基上的羰基氧作为H受体,明胶与单宁酸间多点疏水键和氢键的共同作用,形成明胶

１８]与单宁酸络合物[

inhibitsprostatecancercellsmetastasisbeducinaＧyrgm//[],andROSERK１２pathwasJ．IntImmunoharmacolyp

(主要是肽基)发生两点间氢键结合,酚羟基的氢作为

[],,,８　KeGonZhenxinhanYichenhenetal．ExtraＧggZggC

,teinandreactiveoxenseciesreulateshikonininＧduＧygpg,EurJPharmacol２０１４,７３８:１４２Ｇ１５２．

,cellularsinalＧreulatedkinaserecetorinteractinroＧggpgpcedautohanhumanheatocellularcarcinoma[J]．pgyip

１９]

,酸型海藻酸盐生成的凝胶,凝胶硬度大但易碎[单２０]

,宁酸明胶反应属于“手手套”的模型[该模型较凝ＧＧ

胶模型稳定,实验结果显示,单宁酸更适合做微囊的

氯化钙与海藻酸钠生成的水凝胶为高古罗糖醛

[]尹言明,闫海霞,等．正交实验法优化紫草素９　诸葛瑞娇,

１８５Ｇ１８８．

]:类脂囊泡的处方工艺[西北药学杂志,J．２０１７,３２(２)

[]梁莉靖,岳贵娟,刘明玉,等．紫草素明胶海藻酸钠微囊１０Ｇ[]陈凤莲,刘文娟,谢江,等．缓释定向释放型I１１Y微胶囊g

():２９２１８１Ｇ１８７．

]():制备[辽宁中医药大学学报,J．２０１８,２０７８９Ｇ９２．

固化剂,从实验的角度也对其进行了论证.

动力学曲线进行模型拟合,发现微囊缓释曲线符合零

实验通过对２种固化剂制备的微囊的体外释药

]的制备及其效果评价[中国生物制品学杂志,J．２０１６,

://httXBYZ．cbt．cnki．netpp

西北药学杂志　２０２０年１月　第３５卷　第１期

[]张琳琳．鱼类明胶膜的制备与性能研究[厦门:集美１２D]．[]岳春华,张志伟,符大天,等．水杨酸壳聚糖明胶微囊制１３Ｇ[]冷彩凤．疏水改性海藻酸钠的合成及其性能研究[青１４D]．[]史同瑞,刘宇,苏永福,等．壳聚糖海藻酸钠微囊形成机１５Ｇ

():５１１Ｇ１３．

岛:青岛科技大学,２０１４．大学,２０１６．

]():应用[明胶科学与技术,J．２０１４,３４２９５Ｇ１０４．

８９

[]何中秋,程志强,康立娟,等．明胶吸附单宁酸的机理探１８

():１１０４Ｇ１０８．

]():备工艺的优化[华西药学杂志,J．２０１４,２９５４９４Ｇ４９６．

]讨及其在蓝莓汁脱涩中的应用[食品科学,J．２０１５,３６

[]杨小侠,林华庆,罗锦杰．植物胶软胶囊新囊材的研究进１９

[]黄洁．明胶与鞣酸分子间相互作用及其复合物在丁香油２０

[]吴凯波,梁金燕．复凝聚法制备左旋多巴微囊的工艺研２１

]():究[中国处方药,J．２０１６,１４８２８Ｇ２９．

()收稿日期:２０１９Ｇ０２Ｇ２３

乳液制备中的应用[杭州:浙江工业大学,D]．２０１７．]():展[中国实验方剂学杂志,J．２０１６,２２１３２２９Ｇ２３４．

]理及制备方法研究进展[上海畜牧兽医通讯,J．２０１５,

[]姜闻博．]明胶在生物医用材料中的应用探究[信息记１６J．[]李辉勇,王天帅,周南．明胶及其在智能型药物载体中的１７

():录材料,２０１８,１９４２２Ｇ２３．

藤黄酸自微乳化释药系统的制备与质量评价

)赵小义,白冬琴(咸阳职业技术学院,咸阳　７１２０００

),摘要:目的　构建藤黄酸自微乳化释药系统(并对其质量进行评价.方法　通过溶解度实验确定GGAＧSMEDDSsAＧSMEDDSs使用的油相、乳化剂和助乳化剂种类,根据伪三元相图法绘制出影响其微乳液形成的辅料用量范围,采用中心复合设计效应面Ｇ法优化并确定GA在透射电镜下观察GA用马尔文激光粒度仪测ＧSMEDDSs的最佳处方组成,ＧSMEDDSs形成微乳的微观结构,定粒径分布,考察G比较GAＧSMEDDSs经模拟人体生理体液稀释后的稳定性,AＧSMEDDSs与原料药的体外药物溶出速率.结()质量分数为３二乙二醇单乙基醚(质量分数为４labrasol５．０％,transcutolP)５．０％,GAＧSMEDDSs经水分散可形成黄色透明状微乳液,透射电镜下可观察到微乳呈类球状,大小均匀,平均粒径为１经模拟人体生理体液稀释后微乳物理稳定６８．４±５．９nm;性良好;GAＧSMEDDSs在人工胃液和人工肠液中药物溶出速率均显著提高.结论　藤黄酸制备成自微乳化释药系统可提高药物溶出速度,有望改善藤黄酸的口服生物利用度.:/DOI１０．３９６９．issn．１００４Ｇ２４０７．２０２０．０１．０２１j

关键词:藤黄酸;自微乳化释药系统;中心复合设计效应面法;溶出速度;生物利用度Ｇ()中图分类号:R９４４　　　文献标志码:A　　　文章编号:１００４Ｇ２４０７２０２００１Ｇ００８９Ｇ０６

果　通过实验优化得到GA肉豆蔻酸异丙酯(质量分数为２辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯ＧSMEDDSs的最优处方组成:IPM)０．０％,

PrearationandqualitvaluationofamboicacidselfＧmicroemulsifinrueＧpyeggygdgdliverstemsysy

,,)ZHAOXiaoiBAIDonin(XiananocationalColleeXianan１２０００,ChinaygqygVgyg７

,itMethodsTheoilhasesurfactantandcoＧsurfactantusedinGAＧSMEDDSswereselectedonthebasisofsolubilittudies．Andy．pys:)AbstractObectiveToconstructamboicacidselfＧmicroemulsifinrueliversstems(GAＧSMEDDSsandevaluateitsualＧjggygdgdyyqmassfractionranecaableofinfluencinheformationofmicroemulsionswasdeterminedaccordinothepseudoＧternarhasegpgtgtyp

diaram．ThecentralcomositedesinＧresonsesurfacemethodoloCCDＧRSM)wasadotedtootimizethecomositionofgpgpgy(pppscoe．Theparticlesizedistributionwasdeterminedbalvernlaserparticlesizeanalzer．ThestabilitfGAＧSMEDDSsafterpyMyyodilutionwithsimulatinumanphsioloicalfluidswasinvestiated．TheinvitrodruissolutionrateofGAＧSMEDDSsandGAghygggd:wascomared．ResultsTheotimalformulationofGAＧSMEDDSswasobtainedthrouhexerimentalotimizationIPMmassfracＧppgppGAＧSMEDDSs．ThemicrostructureofmicroemulsionformedbＧSMEDDSswasobservedundertransmissionelectronmicroＧyGA

tionwas２０．０％,labrasolwas３５．０％,andtranscutolPwas４５．０％．ThewaterＧdisersedGAＧSMEDDSscanformayellowtransＧp,arentmicroemulsion．Underthetransmissionelectronmicroscoethemicroemulsioncouldbeobservedasashericalshaewithpppp,uniformsizeandtheaveraeparticlesizewas１６８．４±５．９nm．MicroemulsionhadgoodphsicalstabilitfterdilutionwithsimuＧgyya,SMEDDSscouldimrovethedissolutionratewhichisexectedtoimrovetheoralbioavailabilitfgamboicacid．pppyog

latinumanphsioloicalfluids．ThedissolutionrateofGAＧSMEDDSswassinificantlncreased．ConclusionTheGAＧghyggyi:;;;KeordsamboicacidselfＧmicroemulsifinrueliverstemscentralcomositedesinＧresonsesurfacemethodologgygdgdysypgpgyyw

://httXBYZ．cbt．cnki．netpp

;dissolutionratebioavailability