恶性肿瘤的个性化治疗的研究进展

・１８０・　检验医学与临床２０１３年第１０卷增刊Ｉ　Ｌａｂ　Ｍｅｄ　Ｃｌｉｎ，２０１３，Ｖｏ１．１０　Ｓｕｐｐｌ　Ｉ　水平需要在３个化疗疗程结束后，比ＨＥ４推迟一个化疗时间，　口　也就是说，ＨＥ４相对ＣＡ１２５而言对化疗疗效的评定更敏感。　］　］　［６］Ａｎａｓｔａｓｉ　Ｅ，Ｍａｒｃｈｅｉ　ＧＧ，Ｖｉｇｇｉａｎｉ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．ＨＥ４：ａ　ｎｅｗ　］ｐｏｔｅｎｔｉ　］ａｌ　ｅａｒｌｙ　ｂｉ　］　ｏｍａｒｋｅｒ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ　ｏｆ　ｏｖａｒｉａｎ　４问题与展望　ｃａｎｃｅｒ，ｌＪ］．Ｔｕｍｏｕｒ　Ｂｉｏｌ，２０１０，３１（２）：１１３－１１９．　ＨＥ４作为一种新的卵巢肿瘤标志物，但是ＨＥ４在卵巢癌　发病机制中的研究尚处于早期阶段。ＨＥ４虽然有较高的敏感　性和特异性，但在晚期卵巢癌诊断中的敏感性与ＣＡ１２５相当，　而且在老年人群中诊断能力稍差，若ＨＥ４和ＣＡ１２５联合检测　［７］苏彤，王晓岩，刘辉，等．联合检测附睾蛋白４和肿瘤抗原　１２５在卵巢癌患者血清中的水平及临床意义［Ｊ］．中国煤　炭工业医学杂志，２０１１，１４（１０）：１４２１—１４２３．　［８］Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ　Ｉ，Ｒａｙｅｒａｆｔ　Ｊ，Ｈａｙｄｅｎ－Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ＨＥ４（ＷＦＤＣ２）ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｓ　ａ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｆｏｒ　ｏｖａｒｉａｌｌ　ｃａｒｃｉｎｏ—　能提高卵巢癌的诊断率。而且有研究发现　检测卵巢癌患者　尿中的ＨＥ４其特异性可高达９４．４　，且与血清检测的敏感性　相当　也许临床上用尿液检测ＨＥ４，可能会成为诊断卵巢癌　的一个初步筛选。因此，随着对ＨＥ４进一步的研究，其有可能　在临床上发挥越来越重要的作用。　参考文献　陈溶微，邵遵焘，江裕，等．血清附睾蛋白和癌抗原１２５在　ｍａｌ，Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００３，６３（１３）：３６９５—３７００．　Ｉ－９］王憋杰，齐军，王海，等．人附睾蛋白４与糖类抗原１２５联　合检测在卵巢癌诊断中的应用价值［Ｊ］．中华肿瘤杂志，　２０１１，３３（７）：５４０－５４３．　［１Ｏ］Ｈｕｈｔｉｎｅｎ　Ｋ．Ｓｕｖｉｔｉｅ　Ｐ．Ｈｉｉｓｓａ　Ｊ．ｅｔ　ａ１．Ｓｅｒｕｍ　ＨＥ４　ｃｏｎ—　ｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｏｖａｒｉａｎ　ｔｕｍｏｕｒｓ　ｆｒｏｍ　ｏｖａｒｉａｎ　ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｔｉｃ　ｃｙｓｔｓ［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１００　（８）：１３１５—１３１９．　卵巢恶性肿瘤诊断中的应用Ｅｌ１．检验医学与临床，２０１１　（１６）：１２４—１２５．　，１１１］刘晓宇，姜洁．血清肿瘤标志物人附睾蛋白４在卵巢癌诊　断中的研究进展口］．肿瘤杂志，２０１０，３０（８）：７１１－７１４．　Ｋｉｒｃｈｈｏｆｆ　Ｃ，Ｈａｂｂｅｎ　Ｉ，Ｉｖｅｌｌ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｍａｊｏｒ　ｈｕｍａｎ　ｅｐｉ—　ｄｉｄｙｍｉｓ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｅＤＮＡ　ｅｎｃｏｄｅｓ　ａ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｗｉｔｈ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ　，１１２］张琼，余娟平，徐伟文．ＨＥ４在早期卵巢癌诊断中的价值　［Ｊ］．分子诊断与治疗杂志，２０１３，５（１）：４４—４７．　Ｅ１３］蒋丽，叶元．ＨＥ４与卵巢癌的相关性研究进展ＥＪ］．临床医　学工程，２０１２，１９（１０）：１８５７—１８５９．　ｈｏｍｏｌｏｇｙ　ｔｏ　ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ　Ｒｅｐｒｏｄ，１９９１，４５（２）：３５０—３５７．　杨娟，刘纹，张琳，等．ＨＥ４对不同年龄段卵巢癌的诊断价　值评估ＦＪ］．中国妇幼保健，２０１２，１２（２８）：１０２　１０４．　孙春意，张媛，刘洋，等．ＨＥ４：一种新的卵巢癌肿瘤标志　［１４］Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ　Ｉ，Ｈｅａｇｅｒｔｙ　ＰＪ，Ｓｗｉｓｈｅｒ　ＥＭ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＨＥ４　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ｕｒｉｎｅ　ａｓ　ａ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｆｏｒ　ｏｖａｒｉａｎ　ｎｅｏ—　物［Ｊ］．医学综述，２０１０，１６（１５）：２２７８—２２８０．　陈晓超．卵巢癌患者血清Ｈｃｙ、ＨＥ４和ＳＡ联检的临床意　义Ｉ－Ｊ］．放射免疫学杂志，２０１２，２５（２）：１８７—１８８．　ｐｌａｓｍｓ［－Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ，２０１０，２９６（１）：４３—４８．　（收稿日期：２０１３—０２　２１修回日期：２０１３—０４—２６）　恶性肿瘤的个性化治疗的研究进展　丁惠惠（重庆医科大学附属第二医院检验科【关键词】恶性肿瘤；　个性化治疗；进展　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－９４５５．２０１３．２５．１１１　文献标志码：Ａ　文章编号：１６７２—９４５５（２０１３）２５—０１８０—０３　４０００１０）　没有完全相同的两个肿瘤，因此肿瘤的治疗需遵循一个患　者一种治疗方案的原则，即肿瘤的个性化治疗。目前对肿瘤治　疗方面的研究包括基因、蛋白质、信号转导、代谢通路等，这些　都与肿瘤药物治疗的反应性、预后、治疗效果判断及药物抵抗、　不良反应等相关。因此，以这些疾病分子为基础指导肿瘤的个　性化治疗显　尤为重要。现就基因、蛋白质、信号转导、代谢通　路等在恶性肿瘤的个性化治疗的研究过程中的研究进展做一　综述。　担，同时也增加了毒副作用，不利于提高患者的生活质量。　１９５６年美国德州大学生化研究所所长ＷｉｌｌｉａｍｓⅢ】　首次提出个　性化治疗，即研究每个肿瘤的异质性，对每个患者制定出不同　的治疗方案。遗憾的是，在很长一段时间未引起重视。随着肿　瘤分子生物学、基因组学、蛋白质组学的发展及各种生物技术　的应用，人们才重新认识到个性化治疗的重要性。对肿瘤的基　因组水平、蛋白质及相关旁路途径等的研究，得到“没有完全相　同的两个肿瘤”的结论。临床医生根据检测得到的不同患者的　相关基因水平、蛋白质标志物、代谢产物等综合考虑制定出每　自２０世纪９ｏ年代以来，肿瘤相关的死亡率大幅度降低，　但仍然是导致死亡的主要原因。到２０５０年全世界将出现３亿　肿瘤患者，其中２亿人将因此失去生命。近年来肿瘤的治疗取　个患者最适合的治疗方案，让治疗效果达到最大化。　１基因与个性化治疗　得了很大的进展，但肿瘤的异质性对肿瘤的治疗提出了新的挑　战。同一肿瘤不同个体患者的死亡率、生存率、药物敏感性及　不良反应等方面存在显著的差异。越来越多的学者参与肿瘤　治疗的复杂性上来，给临床提供了很多有用的新治疗信息，提　高了肿瘤患者的生存率和生活质量。其中，主要进展之一是提　出个性化治疗，即针对每个患者区别诊断及治疗。　传统的肿瘤标准化治疗忽略了肿瘤的异质性，对不适合标　准药物治疗的患者进行标准化治疗，不仅增加了患者的经济负　肿瘤是多因素引起的一系列基因连续突变，阶段性触发细　胞内相应的生物过程而引发的细胞功能紊乱，而这些基因随着　肿瘤的大小、部位和恶化程度的不同产生差异，因此从根本上　说肿瘤是一种基因病。大量实验证明肿瘤对药物治疗的反应　性与一些基因有关，从而提出“辨基因治疗”。分子诊断学用于　测定每个肿瘤患者的基因水平，可以得到基因的差异。　基因表达水平与肿瘤对药物的治疗反应性、预后等有关　系。Ｙｏｓｈｉｄａ等　研究了３Ｏ例晚期和复发胃癌患者的肿瘤标　检验医学与临床２０１３年第１Ｏ卷增刊Ｉ　Ｌａｂ　Ｍｅｄ　Ｃｌｉｎ，２０１３，Ｖｏ１．１０　ＳｕｐｐｌＩ　・　１８１　・　本的７个ｍＲＮＡ分子表达标志物的表达水平，治疗组根据基　因表达水平选择不同的治疗方案，结果发现治疗组的药物反应　性的成功率达７５．９　，生存率也明显高于对照组。Ｐｏｐａｔ等［３］　对进展期的大肠癌患者研究表明，免疫组化提示原发灶或转移　灶中的ＴＳ为低表达的患者，用ＴＳ抑制剂（５－ＦＵ）化疗，总生　存期（ＯＳ）延长。　基因的序列在肿瘤过程中发生特征性的改变，其改变方式　包括基因突变、基因重组。许多研究表明有特征基因突变和基　因重组的肿瘤组织对相应药物治疗反应性差异大，因此相应突　变和重排基因也成为筛选肿瘤治疗对象和预测治疗反应性的　有价值指标。Ｌｙｎｃｈ等　报道了非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者　表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）突变与酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩｓ）　吉非替尼的疗效相关。ＥＧＦＲ突变包括Ｅｌ９框内缺失、Ｅ２０　插入突变以及Ｅ１８—２１单核苷酸替代突变。不同位点突变的生　物学功能不同，Ｅｌ９缺失和Ｅ２１突变预示患者对ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ　治疗有良好的反应性，而Ｅ２０突变引起肿瘤的继发性耐药。　随着检测技术的不断提高和单核苷酸（ＳＮＰ）数据库的不　断完善，发现存在于药物代谢酶、药物转运体和ＤＮＡ修复基　因的ＳＮＰ影响药物的毒性和有效性，使ＳＮＰ成为预测个体药　物反应性的最有希望的指标。ＴＰ５３第７２位密码子单核苷酸　多态性（ＳＮＰｓ）Ｃ／Ｇ，导致２种不同的ｐ５３蛋白：ｐ５３罐｝码子　７２一Ｐｒｏ和ｐ５３一密码子７２一Ａｒｇ，这些残基的不同将影响自然ｐ５３　和突变ｐ５３蛋白诱导凋亡的能力［５］。　２蛋白质与个性化治疗　随着蛋白质组学的发展，蛋白质组学也成为研究肿瘤的又　一重要手段。对比肿瘤组织与正常组织的蛋白质，找出肿瘤的　特征蛋白质，用于对肿瘤的诊断、治疗靶点、预后及疗效判断等　具有重要意义。前列腺特异抗原（ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ａｎｔｉｇｅｎ，　ＰｓＡ）浓度检测用于前列腺癌的筛查，也与前列腺癌的临床分　期呈正相关，当其浓度在１Ｏ～１０００　ｎｇ／ｍＬ时则预示是晚期前　列腺癌。目前发现许多与治疗相关的蛋白质靶点，从细胞水平　上抑制细胞生长增殖或诱导肿瘤细胞凋亡，为研制出直接作用　于相应靶点的药物奠定了基础。ＴＳ酶是ＤＮＡ生物合成中的　关键酶，在ＤＮＡ的合成和修复中起关键作用。ＴＳ酶在多种　肿瘤中均有不同程度表达，为肿瘤的临床治疗靶点和预后指标　提供了依据。Ｔｓｏｕｒｏｕｆｌｉｓ等　通过研究发现，在结肠癌中ＴＳ　酶高活性患者存活率比阴性者低。此外，目前还发现有很多重　要的化疗药物代谢的相关酶，当编码这些酶的基因发生改变，　就可以影响针对该类酶的靶向化疗药物的体内代谢。　３信号转导通路与个性化治疗　在信号转导通路中，细胞外的各种信号因子在与位于细胞　表面的受体结合后，通过一系列的磷酸化过程激活细胞内的多　种信号传导分子，并最终激活细胞的应答，改变基因表达从而　影响细胞的生物学行为。肿瘤的生物学行为也是由丰富的信　号转导通路决定的，因此在治疗肿瘤的过程中可以通过阻止肿　瘤生物学功能的信号转导达到治疗效果。酪氨酸激酶受体　（ＲＴＫｓ）是最大的一类酶联受体，有研究发现，大部分的肺癌存　在ＥＧＦＲ和ＥｒｂＢ２的高表达，而且ＥＧＦＲ的高表达与肺癌的　恶性程度和不良预后密切相关＿７］。Ｂｏｃｃａ等［８　研究也表明，具　有抗癌活性的共轭亚油酸（ＣＬＡ）可以通过ＥＲＫ／ＭＡＰＫ信号　转导通路下调Ｒａｆ－１的表达水平和ＥＲＫ１／２的磷酸化水平，从　而抑制人结肠癌细胞系Ｃａｃｏ一２的增殖。　４代谢途径、产物与个性化治疗　对肿瘤的代谢组学的研究逐渐成为世界研究肿瘤的新方　向和新热点。细胞代谢的改变根本上是由基因和蛋白质的改　变引起的，而基因和蛋白质的复杂性增加了对其研究的难度。　通过检测肿瘤组织或体内各相关代谢产物，推测其代谢途径，　用于指导肿瘤的个性化治疗。　肿瘤的发生必然导致体内的代谢过程发生改变，检测与肿　瘤代谢相关的关键代谢物，有助于解释肿瘤发生发展的相关机　制。Ｓａｓａｎｏ等＿９　发现乳腺癌瘤内代谢与雌激素合成在雌激素　依赖型乳腺癌的发生、发展中起关键作用，瘤内芳香化酶是雌　激素合成的关键酶，因此可以使用芳香化酶抑制剂并监测瘤内　其他酶系和相关微环境的变化情况。对药物在体内的代谢产　物及其引起体内物质变化的检测，直接反映体内生物化学过程　和状态的变化，并通过认识体液代谢指纹图谱变化的原因，阐　明药物作用的靶点或受体。比较不同时期肿瘤的代谢物质变　化，了解肿瘤不同时期的代谢物质水平，可以作为判断肿瘤进　程的标志物，有助于正确选择治疗方案。同时，肿瘤的代谢组　学研究还可用于肿瘤的疗效观察及预后判断，也可用于药物不　良反应及抵抗机制等研究　。　５展　望　目前，对于肿瘤的个性化治疗的研究，越来越多的靶向药　物、靶向疗法正处于临床试验评估阶段，需要在了解患者及其　疾病分子特征的基础上对这些药物或疗法进行选择，以达到最　佳的治疗效果。个性化治疗势在必行，是今后肿瘤研究及治疗　的主要目标与方向。由于肿瘤复杂性，肿瘤基因、蛋白质、信号　传导、代谢通路等相关机制有待研究，增加了克服肿瘤的难度。　肿瘤的各个方面不是孤立的，随着生物信息学的应用，根据基　因组学、蛋白质组学、信号通路以及代谢组学的研究成果建立　网络，综合分析从而得出不同患者相应的治疗方法，从而获得　最佳的治疗效果，最小的毒副作用，延长患者的生存时间和提　高生活质量。　参考文献　［１］　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ＲＪ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ１　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｔｙ：ｔｈｅ　Ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｇｅｎｅｔｏｔｒｏｐｈｉｃ　Ｃｏｎｃｅｐｔ［Ｍ］．Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　８Ｌ　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９５６，２４（１８）：１９５．　‘　［２］　Ｙｏｓｈｉｄａ　Ｋ，Ｔａｎａｂｅ　Ｋ，Ｕｅｎｏ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｆｕｔｕｒｅ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ　ｏｆ　ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｒｅ—　ｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｐｉｌｏｔ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｉｃ　Ｃａｎｃｅｒ，２００３，６（Ｓｕｐｐ１　１）：８２—８９．　［３］　Ｐｏｐａｔ　Ｓ，Ｍａｔａｋｉｄｏｕ　Ａ，Ｈｏｕｌｓｔｏｎ　ＲＳ．Ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ　ｓｙｎ—　ｔｈａｓｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ：Ａ　ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅｖｉｅｗ　ａｎｄ　ｍ　ｅ－ｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ￣Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎ—　ｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００４，２２（３）：５２９—５３６．　［４３　Ｌｙｎｃｈ　ＴＪ，Ｂｅｌｌ　ＤＷ，Ｓｏｒｄｅｌｌａ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ　ｒｅ—　ｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ　ｏｆ　ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｏ　ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ［Ｊ￣．　Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｎｅ，２００４，３５０（２１）：　２１２９—２１３９．　［５］　Ｓａｋａｍｕｒｏ　Ｄ，Ｓａｂｂａｔｉｎｉ　Ｐ，Ｗｈｉｔｅ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｐｏｌｙｐｒｏｌｉｎｅ　ｒｅｇｉｏｎ　ｏｆ　ｐ５３　ｉｓ　ｒｅｑｕｉｒｅｄ　ｔｏ　ａｃｔｉｖａｔｅ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｒｒｅｓｔ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９７，１５（８）：８８７—８９８．　［６］　Ｔｓｏｕｒｏｕｆｌｉｓ　Ｇ，Ｔｈｅｏｃｈａｒｉｓ　ＳＥ，Ｓａｍｐａｎｉ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓ—　ｔｉｃ　ａｎｄ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ　ｖａｌｕｅ　ｏｆ　ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｅｘｐｒｅｓ—　ｓｉｏｎ　ｉｎ　ｃｏｌｏｎ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｎｄ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　２００８，５３（５）：１２８９—１２９６．　・１８２・　医学　复　床２０　３主第１０卷埋刊Ｉ　Ｌａｂ　Ｍｅｄ　Ｃｌｉｎ，２０１３，Ｖｏ１．１０　ＳｕｐｐｌＩ　ｉｎｔｒａｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　－Ｉ７］Ｒｅｉｎｍｕｔｈ　Ｎ，Ｂｒａｎｄｔ　Ｂ，Ｋｕｎｚｅ　ｗＰ，ｅｔ　ａ１．Ｐｌｏｉｄｙ，ｅｘｐｒｅｓ—　ｓｉｏｎ　ｏｆ　ｅｒｂＢ１，ｅｒｂＢ２，Ｐ５３　ａｎｄ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｒｂＢ１，　２００６，１３（２）：１２９－１３６．　ｅｒｂＢ２　ａｎｄ　ｅｒｂＢ３　ｉｎ　ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｅｕｒｏｐｅ—　ａｎ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２０００，１６（５）：９９１—９９６．　［１Ｏ２　Ｉｃｈｉｋａｗａ　Ｗ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｏｆ　ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉ～　ｍｉｄｉｎｅ－ｂａｓｅｄ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｉｎ　［８３　Ｂｏｃｃａ　ｃ，Ｂｏｚｚｏ　Ｆ，Ｇａｂｒｉｅ１　Ｉ　，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ　１ｉｎｏｌｅｉｃ　ａｃｉｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　Ｃａｃｏ—。２　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｖｉａ　ＥＲＫ——ＭＡＰＫ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｔｅｒｍｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ￣．Ｇａｓｔｒｉｃ　Ｃａｎｃｅｒ，２００６，９（３）：１４５—１５５．　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　２００７，１８（５）：３３２－３４０．　（收稿日期：２０１３—０１　２１修回日期：２０１３—０４—２１）　Ｅ９］Ｓａｓａｎｏ　Ｈ，Ｓｕｚｕｋｉ　Ｔ，Ｎａｋａｔａ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｗ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｉｎ　糖尿病酮症酸中毒的发病因素及诊治　孙　帅（解放军第２０３医院检验科，黑龙江齐齐哈尔　１６１０００）　【关键词】糖尿病；　糖尿病酮症酸中毒　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—９４５５．２０１３．２５．１１２　文献标志码：Ａ　文章编号：１６７２—９４５５（２０１３）２５—０１８２—０２　糖病病（ＤＭ）是一种以糖代谢紊乱为主要表现的内分泌　代谢疾病，其发病机理主要由于胰岛素的绝对或相对不足，导　致糖代谢紊乱，使血糖过多，出现尿糖，进而导致脂肪和蛋白质　代谢紊乱。临床出现三多一少（多饮、多食、多尿和体重减低），　如治疗不当，饮食控制不好，病情继续发展，即可并发酮症酸中　毒及昏迷；糖尿病酮症酸中毒（ＤＫＡ）是由于人体内的胰岛素　３．２大量饮水，以盐水最佳。　３．３停用双胍类降糖药，如降糖灵（苯乙双胍）、降糖片（二甲　双胍）。　３．４每２小时监测一次血糖和尿酮体。　３．５迅速去医院或及时与您的医生联系，到达医院后，将由医　生指导进行进一步的治疗。　４治　疗　严重不足而引起的急性代谢并发症。表现血糖异常升高，尿中　出现酮体，表现口渴、多饮、多尿及消瘦症状异常加重，并出现　入院后系统治疗的主要目的是：快速扩容；纠正高血糖症　和高血酮症；治疗期间防止低钾血症及鉴别和治疗有关细菌感　染。特别强调：　４．１静脉补液治疗　成人快速滴注０．９　氯化钠溶液（如１　Ｌ／３０　ｍｉｎ），然后，如果血压（ＢＰ）稳定，尿量充足，减至每小时１　全身倦待、无力，甚至昏迷。动脉血气检查显示代谢性酸中毒。　糖尿病酮症酸中毒是一种比较常见的急性并发症，最常见于１　型糖尿病患者，在胰岛素发现以前，１型糖尿病患者常早早地　因为酮症酸中毒而去世，胰岛素问世之后，１型糖尿病的死亡　率已大大下降，由过去的６Ｏ　降至目前的１　以下。但如遇有　严重应急情况或治疗不当时，本症仍能直接威胁患者的生命　健康。　１酮症酸中毒的诱发因素　了解酮症酸中毒的具体诱发因素是很重要的，消除和避免　这些因素就能有效地防止糖尿病酮症酸中毒的发生和发展。　Ｌ。通常体液缺失３～５　Ｌ，水丢失多于电解质丢失。当血压稳　定，恢复足够尿量时，常用０．４５　氯化钠加钾，以补充游离水　并开始补钾。一般缺钾３～５　ｍｍｏｌ／Ｌ，大多数患者开始血钾在　正常高限或增高，开始补钾（２０～４０　ｍｍｏｌ／ｈ）通常可推迟２　ｈ，　每小时测血钾作指导，因为胰岛素可使钾离子转移进入细胞，　当患者血钾≤４．５　ｍＥｑ／Ｌ时，尽管有代谢性酸中毒，一旦有足　够尿量，应尽早补钾，并且密切监测血钾。　４．２胰岛素治疗开始正规胰岛素（ＲＩ）１０～２Ｏ　ｕ静脉推注，　继而正规胰岛素加入０．９　氯化钠溶液中，以１０　Ｕ／ｈ速度静　脉滴注，这一治疗剂量对大多数成人已经足够，但有些人需要　更高剂量。对于多数儿童，先静脉推注正规胰岛素（０．１　Ｕ／ｋｇ　体重），继而正规胰岛素加入０．９　氯化钠溶液中，以每小时　０．１　Ｕ／ｋｇ体重速度静滴。应根据治疗反应调整胰岛素的滴　注，每小时监测血糖，可评价胰岛素疗效，并可适当调整剂量以　凡是能引起体内胰岛索严重不足的情况均能诱发酮症酸中毒。　１型糖尿病多由于胰岛素中断或不足，或胰岛素失效。而２型　糖尿病则常常于各种应急状态下发生：（１）患者自行停止胰岛　素注射；（２）各种感染，尤其是呼吸道和泌尿系统感染最常见；　（３）暴饮暴食；（４）酗酒｝（５）妊娠分娩；（６）疾病、外伤、手术等应　急情况；（７）心脑血管意外以及精神刺激等。　２病情观察　糖尿病酮症酸中毒的病程一般从数天到数周，少数年轻人　可在发病后几小时即发生昏迷，当患者多尿、多饮、软弱、疲乏　使血糖逐渐降低。如果胰岛素量已足够降低血糖，将在数小时　内纠正高酮血症。血ｐＨ和碳酸氢盐常在６～８　ｈ内明显改　加重提示早期酮症酸中毒的可能，若出现食欲不振，恶心呕吐，　极度口渴，尿量极多，伴头痛、嗜睡、呼吸深而大，呼气有烂苹果　味提示有酸中毒。应及时送检血糖、尿糖、酮体及ＣＯｚＣＰ；若　患者出现尿量减少，甚至尿闭，皮肤黏膜干燥。眼球下陷，脉细　善，但碳酸氢盐恢复正常可能需要２４　ｈ。当血糖降至１３．８８～　１６．６５　ｍｍｏｌ／Ｌ）时，应改用５　葡萄糖静脉滴注，以减少出现低　血糖的危险。此时可以减少胰岛素剂量，但仍需继续正规胰岛　素滴注，直至血酮、尿酮持续阴性。然后改用正规胰岛素皮下　速皮肤厥冷，血压下降，更应警惕有进入昏迷的危险。　３自救措施　注射，每４～６小时１次。在ＤＫＡ恢复后的最初２４　ｈ停用胰　岛素可能迅速出现高酮血症。当患者能够耐受时，应予ＶＩ服补　液。　５讨　论　如出现“病情观察”中的症状时，患者在去医院以前和去医　院的过程中，应积极做下面几件事情：　３．１继续原有胰岛素注射治疗，不要因为进食少而停止胰岛　素注射。　对昏迷、酸中毒、失水、休克的患者，均应考虑ＤＫＡ的可