布洛芬颗粒与尼美舒利颗粒安全性比较

在2002年的《国际儿科学杂志》上，我国有学者曾指出布洛芬相对于对乙酰氨基酚更具优势：毒性低、降热快、并且维持时间长。“这两种药都属于非甾体类抗炎药，现在在临床上确实首推布洛芬，然后是对乙酰氨基酚。”

北京大学第一医院儿科教授黄建萍这样说，布洛芬退热作用比对乙酰氨基酚更强，对胃肠刺激小，对造血系统无影响，适用于感染性疾病所致高热病儿。

2009年9月3日《英国医学杂志》上的一项研究则表明，含布洛芬成分的药物在现有小儿退烧药中最为安全有效。

西英格兰大学和布里斯托大学的研究人员随机选取了156名6个月—6岁的发热儿童进行研究，结果发现，布洛芬退热所需的时间比对乙酰氨基酚缩短了55分钟—1.9小时。研究人员因此提出把布洛芬作为小儿退烧药的首选。

布洛芬——效果最明显、副作用最小的非甾体类抗炎药（NSAID）

布洛芬自1969年在英国问世后,已逐渐成为全球镇痛领域应用最广泛的药物之一。起初其主要以相对较小的剂量(1200mg/d)被用于治疗慢性关节炎,随着人们临床经验的积累,布洛芬用于慢性炎症性疾病和严重骨关节炎治疗时的最大剂量不断增加,英国和美国用该药治疗上述两种疾病时的治疗剂量分别达2400mg/d和3600 mg/d。与此同时,小剂量布洛芬(≤1200 mg/d)的适应证也不断扩展,多种疾病(包括头痛、发热、痛经、肌肉骨骼损伤、感冒和流感等)引发的轻、中度疼痛均为其适应证。最近有证据表明,布洛芬将来可能会被用于治疗动脉导管未闭[1],并可能在多发性硬化[2]和阿尔茨海默病[3-5]的治疗中发挥一定作用。(IJCP 2003, Suppl. 135: 28)与阿司匹林和对乙酰氨基酚相比布洛芬疗效不逊色且安全性更高。

布洛芬是所有NSAID中胃肠道毒性最低的药物[6],而规律使用阿司匹林则会显著增加十二指肠出血的发生危险[7]。自发不良反应报告系统中所列布洛芬最常见不良反应[8]。 服用NSAID的另一严重不良反应是肾毒性,这是由于此类药物抑制肾脏COX-2所致。老年人或低钠血症、血容量减少、肝硬化腹水、肾病综合征、心力衰竭、系统性红斑狼疮和使用利尿剂患者服用这类药物治疗时,发生肾脏损害的危险有所增加,而布洛芬则仅在用药过量时,肾毒性才成为重要问题[9]。

药物过量是OTC镇痛剂使用中很常见的问题。对乙酰氨基酚可导致致命性肝损伤,而阿司匹林则可导致酸中毒。相比之下,布洛芬导致这些不良反应的危险相当低。1985-1993年间美国有147例患者因过量服用对乙酰氨基酚而死亡,有167例患者因过量服用阿司匹林而死亡,而仅有3例患者因过量服用布洛芬而死亡。有病例报告显示,患者服用数10 g布洛芬(经证实最高剂量为72 g,相当于数百片片剂)后仍可不发生致命后果[9]。 PAIN研究进一步证实布洛芬的安全性

PAIN研究(Paracetamol, Aspirin, Ibuprofen New tolerability,对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬新耐受性研究)是一项盲法随机平行比较研究,旨在比较患者服用多种OTC镇痛剂治疗常见急性疼痛时对药物的耐受性[10]。共有1108名全科医师随机将8677例患者(年龄18~75岁)分入布洛芬组(1200 mg/d)、对乙酰氨基酚组(3 g/d)或阿司匹林组(3g/d),治疗1~7天。研究者将不良反应分为严重(致命、危及生命或需要入院治疗)、重度(无法进行日常活动)、中度(日常活动受限)和轻度(对日常活动无影响)。显著不良反应是指在严重程度上至少为中度或需进一步会诊或停止治疗的不良反应。

共有8644例患者(99.5%)被纳入意向治疗分析组,8233例患者(95%)被纳入方案治疗组。这些患者平均年龄为43~44岁,57%的患者为女性。参试患者最常见的治疗适应证为肌肉骨骼痛(31%~33%)、感冒或流感(19%~20%)、背痛(15%~17%)、咽喉痛(11%~12%)和头痛(10%~11%)。 与布洛芬组患者相比,阿司匹林组患者发生绝大多数不良反应的危险均较高,对乙酰氨基酚组患者发生中度不良反应的危险较高。阿司匹林组患者显著不良反应的发生率(10.1%)明显高于布洛芬组(7.0%,P<0.001)或对乙酰氨基酚组(7.8%)。布洛芬组患者胃肠道显著不良反应发生率(4.0%)显著低于阿司匹林组(7.1%,P<0.001)或对乙酰氨基酚组(5.3%,P=0.025)。布洛芬所致严重消化道不良发生率明显较低(与阿司匹林相比为1.4%对3.1%,P<0.001;与对乙酰氨基酚相比为1.4%对2.2%,P<0.019),腹痛的发生率亦较低(与阿司匹林相比为2.8%对6.8%,P<0.001;与对乙酰氨基酚相比为2.8%对3.9%,P<0.24)。阿司匹林组患者恶心的发生率高于布洛芬组(2.5%对1.5%,P=0.01)。

在患者进行的综合评估中,将布洛芬评为好或极好的患者有74.2%,明显高于阿司匹林组(68.6%)和对乙酰氨基酚组(69.2%)。这些数据表明,以治疗100例患者为例,如果用阿司匹林替代布洛芬,出现显著不良反应的患者将增加5例;如果用对乙酰氨基酚替代布洛芬,则出现显著不良反应的患者将增加4例。 参考文献

1. Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D et al. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. N Engl J Med 2000, 343: 674-681.

2. Rice GP, Ebers GC, Lublin FD, Knobler RL. Ibuprofen treatment versus gradual introduction of interferon beta-1b in patients with MS. Neurology 1999, 52(9): 1893-1895.

3. t' Veld BA, Ruitenberg A, Hofman A et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimer's disease. N Engl J Med 2001, 345(21): 1515-1521.

4. Lim GP, Yang F, Chu T et al. Ibuprofen effects on Alzheimer pathology and open field activity in APPsw transgenic mice. Neurobiol Aging 2001, 22(6): 983-991.

5. Wyss-Coray T, Mucke L. Ibuprofen, inflammation and Alzheimer disease. Nat Med 2000, 6(9): 973-974. 6. Henry D, Lim L, Garcia Rodriguez LA et al. Variability in risk of major upper gastrointestinal complications with individual NSAIDs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996, 312: 1563-1566.

7. Kaufman DW, Kelly JP, Sheehan JE et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in relation to major upper gastrointestinal bleeding. Clin Pharmacol Ther 1993, 53: 485-494.

8. Moore N, Noblet C, Breemeersch C. Focus on the safety of ibuprofen at the analgesic-antipyretic dose. Therapie 1996, 51: 458-463.

9. Volans G, Fitzpatrick R. Human toxicity of ibuprofen. In : Rainsford KD, Ed. Ibuprofen. A Critical Bibliographic Review. London: Taylor and Francis, 1999, 539-559.

10. Moore N, van Ganse E, Le Parc J-M et al. The PAIN study: Paracetamol, Aspirin and Ibuprofen New tolerability study. A large-scale, randomized clinical trial comparing the tolerability of aspirin, ibuprofen and paracetamol for short-term analgesia. Clin Drug Invest 1999, 18: 89-98.

布洛芬的退热优势

1、相对安全：世卫组织（WTO）推荐的儿童首选解热用药

中国权威指南《中国0-5岁病因不明的发热诊治指南》推荐用药； 中国OTC甲类药物

在所有的解热镇痛抗炎药中，世界卫生组织仅推荐对布洛芬和乙酰氨基酚(扑热息痛)作为安全有效的解热药应用于儿科，可见在正常合理用药的前提下，它是可以放心服用的。 2、控制持久高热的效果好，多用于高烧不退

同为退热药，在体温高于39.2 时，布洛芬比同剂量的对乙酰氨基酚更有效，且退热时间较之更持久。正因为有此特效，布洛芬大多情况下用于持续高热不退。

服用布洛芬的注意事项：

一、要参考年龄、体重指标

作为解热镇痛抗炎药来讲，发生不良反应的风险与剂量的相关性，相对更密切。在小剂量、短期用药的前提下，不良反应相对要少很多，但长期、大量应用时，发生胃肠道等不良反应的几率就会增加。因此，在应用布洛芬时更需要应参考年龄、体重等指标。

用于儿童退烧每公斤体重约10～20mg，每隔6小时1次，24小时内不得超过4次； 用于成人退烧每次约200mg，一般每天最多不超过800mg；

用于长期止痛的关节炎患者每周用量超过2.4克，同时要在医师或执业药师的指导下用药。

二、可能引起的肾毒性

与其他同类解热镇痛抗炎药相比，布洛芬的不良反应较低，但大量、长期服用时，对肾的损害不能忽视。美国最新的《医学年鉴》宣称，有1%使用布洛芬的人，会发生肾功能衰竭。特别是深受骨关节炎、类风湿关节炎之苦的患者，长年用布洛芬止痛时，要定期检查肾功能。值得庆幸的是，一般情况下，布洛芬造成的肾损害停药之后大部分可恢复。而且作为以解热为主要目的应用时，布洛芬是在小剂量、短期用药的前提下应用的，因此更不用担心肾毒性的问题。 三、4类人不宜用布洛芬

1、过敏性鼻炎、哮喘和鼻息肉患者这些人在初次用布洛芬时尤应谨慎，布洛芬可加重或诱发哮喘。

2、消化道溃疡活动期患者长期服布洛芬的人，临床约有15%会出现消化不良、胃痛、恶心、呕吐等症状，虽然多数人都能忍受且停药后症状可消失，但仍有少数人会有胃溃疡、消化道出血等反应，因此，有消化性溃疡患者应禁用或慎用。

3、肾功能不全者慎用该药有导致肾功能衰竭的风险，即使肾功能健全的人，长期大量应用布洛芬时也可发生，因此用药前需谨慎选择。

4、患病及肝肾功能减退的老人尤其是心脏病患者或因患其他疾病已引起肾血流量减少者，在使用布洛芬时，应慎之又慎。尤其不宜长时间服用。 四、与布洛芬相克的药或食物

1、氨基糖苷类抗菌药物氨基糖甙类抗菌药物(如妥布霉素和庆大霉素等)，是已知的有明显肾毒性作用的药物，布洛芬与氨基糖苷类抗生素联用可能导致急性肾功能衰竭。特别是儿童或青少年，在短期内(有的患儿用药仅一天)就出现肾功能损伤。两药联合应用时，起病非常迅速，使用时间越长，病情越严重，甚至有可能发展成不可逆肾衰竭，要格外小心。 2、阿司匹林布洛芬与阿司匹林同用，可能会减弱阿司匹林的心血管保护作用。

3、口服降糖药布洛芬和口服降糖药同服时，能增加口服降糖药的血药浓度，相当于增加了降糖药的剂量，严重者可诱发低血糖昏迷。

4、糖皮质激素糖皮质激素(如强的松)本身能诱发胃肠道溃疡，合用布洛芬会加重肠道发生溃疡的危险性。

5、酒、咖啡布洛芬对胃黏膜有较大刺激性，与咖啡同用会刺激胃酸分泌，会加重对胃黏膜的刺激，甚至诱发胃出血、胃穿孔。与酒同饮会增加胃肠道副作用，增加溃疡风险。

尼美舒利的安全隐患

表1 国内与国外说明书相比较

适应症 国外说明书 适应症仅限于“急性疼痛的治疗、疼痛性关节炎的症状治疗、痛经” 用法用量 因发生了严重肝脏不良反应，国外200mg片剂已撤出市场 限定最大单次口服剂量为100mg，且注明本品临床治疗时间应尽可能短 儿童用药 “小于12岁的患者禁止服用本品” 口服，成人，一次50～100mg，每日二次，餐后服用，按病情的轻重和患者的需要，可以增加到一次200mg（4袋），日服二次。 儿童常用剂量为5mg/公斤体重/天，分二至三次服用。【儿童用药】项下对儿童是否可以使用的表述不同，包括可以用、不推荐用、禁用三种。 特别警示 “严重肝脏损害风险” 无 国内说明书 适应症较宽泛 国外应用尼美舒利情况：

 85年首次上市，随着该药临床的广泛应用，其严重不良反应多有报告，尤其肝毒性。  鉴于此，葡萄牙于1999年3月停售尼美舒利儿科制剂。

 芬兰、西班牙、土耳其等三个国家于2002年停止销售含有尼美舒利的产品。  2004年爱尔兰发生至少7起怀疑同尼美舒利有关的死亡案件，另外6人也怀疑是在服

用含有尼美舒利成分的药物后肝脏衰竭，需要进行肝脏移植手术。

 西班牙人用药物安全管理委员会指出该药可能增加肝损害的风险。该委员会指出这种危

险较难预测。而且，有科学证据表明，尼美舒利在引起胃肠道副反应方面并不比其他非甾体抗炎药低。

 爱尔兰药监局于2007年5月宣布中止尼美舒利口服制剂在国内市场上的销售。  然而在医药科技最为先进的美国该药从未在境内上市过

摘自：药物不良反应杂志 2004年 第2期;2007年 第4期

(以上资料源于WHO Pharmaceuticals Newsletter，No 4，2002；No．1，2003； WHO Pharmaceuticals Newsletter ：Nimesulide-containing products for oral use-marketing suspended in lreland due to reports of liver failure【EB，

oL】2007-05-21【2007-08-13】．http：//www．who．int．)

国内不良反应报道：

尼美舒利在我国也频繁出现不良反应，最为严重的是急性肝炎、重症肝炎和重症肝损害，除此之外还包括肾功能衰竭、胃肠道出血、下肢浅静脉炎、视力下降、月经异常致固定红斑型药疹、全身水肿等多种药害。

国内已经有超过30篇专门汇报尼美舒利不良反应病例的医学学术论文，公开发表在十余家权威学术期刊上，包括国家药品不良反应监测中心主办的《中国药物警戒》杂志在内。涉及病例其中就有儿童因为服用康芝药业主导产品瑞芝清，一例发生多脏器功能损伤，一例引起严重肝损害而死亡。近年来，部分地方媒体也时有儿童因服用尼美舒利导致肝中毒及重症肌无力的报道。另据国外报道由于对COX-2选择性抑制的NSAIDs药物（包括尼美舒利）可增加严重心血管不良事件的风险，如心梗或脑卒中等。

【文献1】延边大学医学院病理学教研部韩松瑛等6人在《临床与实验病理学杂志》2008年第24卷第4期发文《尼美舒利引起严重肝损伤致死尸检1例》指出，2007年11月25日，一9岁女患儿因发热服用在自家楼下药店购买的瑞芝清尼美舒利颗粒剂和氨酚伪麻黄片(1I)两种药物，此后按两者说明书剂量各连续服用3天。26日下午患者有呕吐现象，27日可见面部和四肢等皮肤出现瘀点和瘀斑，并有血尿。28日凌晨病情加重，皮肤瘀点和瘀斑逐渐增多等，遂入我院儿科进行治疗。人院时患儿神志不清，医院诊断为急性肝坏死致多脏器功能衰竭，最终因抢救无效于28日下午4时左右死亡。

文章强调，分析本例引起急性肝坏死的原因，患儿同时服用了另一种对肝、肾脏器有一定损害作用的药物氨酚伪麻黄片(II)，因而加重了尼美舒利药物对于肝脏的损害作用。 【文献2】2010年6月第8卷第3期《白求恩军医学院学报》上，石家庄解放军260医院儿科王红艳等4人再次披露《尼美舒利导致新生儿多脏器功能损伤1例》，指一仅4日患儿因发烧口服瑞芝清(尼美舒利颗粒剂30mg)2次，体温不降等。次日，患儿黄疸，进行性颜面及全身水肿，尿布有血色等，诊断为多脏器功能损伤。

【文献3】《陕西医学杂志》2009年第10期则有陕西中医学院第二附属医院新生儿科何平等5人《尼美舒利致新生儿肾脏不良反应5例分析》一文指，2006-2008年该院收治尼美舒利致新生儿肾脏不良反应5例，其中男2例，女3例，日龄最小9d，最大25d，平均日龄

16d，5例患儿于发热后服用尼美舒利颗粒后出现肾脏不良反应，急性肾衰1例，急性肾功能不全4例。 附表2

用药对比 安瑞克布洛芬颗粒 尼美舒利颗粒 体内代谢时间短 体内代谢 体内代谢时间长 体内代谢时间的延长，使得体内蓄积毒性增加 42年 市场使用时间 25年 药品市场使用时间越长，代表药品的安全性越高 大部分国家主流产品 市场流通情况 部分发达国家禁止使用 发达国家的药品使用情况代表对最前沿的药品分析 附表3 布洛芬颗粒与尼美舒利颗粒不良反应对比

布洛芬颗粒说明书中涉及的不良反应： 国内尼美舒利颗粒说明书中涉及的不良反应： 1.少数病人可出现恶心、呕吐、胃烧灼感主要有：胃灼热、恶心、胃痛，但症状或轻度消化不良、胃肠道溃疡及出血、转都很轻微、暂短，很少需要中断治疗。极少氨酶升高、头痛、头晕、耳鸣、视力模糊、情况下，患者服药后出现过敏性皮疹。即使精神紧张、嗜睡、下肢水肿或体重骤增。 使用尼美舒利未产生上述副作用，也须注意2.罕见皮疹、过敏性肾炎、膀胱炎、肾病到本品如同其它非甾体消炎药一样，可能产生头晕、思睡、胃溃疡或肠胃出血以及史蒂综合征、肾乳头坏死或肾功能衰竭、支气文斯--约翰逊（Stevens－Johnson）综合症。 管痉挛。