(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 109200014 A(43)申请公布日 2019.01.15
(21)申请号 201811089707.9(22)申请日 2018.09.18
(71)申请人 珠海安生凤凰制药有限公司
地址 519060 广东省珠海市南屏科技园屏
工二路12号(72)发明人 李国成 符丽 马静
(74)专利代理机构 广州胜沃园专利代理有限公
司 44416
代理人 徐晶(51)Int.Cl.
A61K 9/06(2006.01)A61K 31/58(2006.01)A61K 47/12(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61P 17/00(2006.01)
权利要求书1页 说明书7页
A61P 17/04(2006.01)A61P 37/08(2006.01)A61K 31/17(2006.01)
(54)发明名称
一种醋酸曲安奈德乳膏及其制备方法(57)摘要
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种醋酸曲安奈德乳膏及其制备方法。所述乳膏由活性成分和基质制成，所述活性成分包括以下原料及其重量份数：醋酸曲安奈德0.4～1.2份、尿素80～120份、枸橼酸0.5～1.2份和二甲亚砜6～12份；所述基质包括以下原料及其重量份数：平平加A-20 35～62份、十八醇120～180份、丙二醇630～750份和海藻酸钠0.5～1.5份。该乳膏对皮肤渗透性强，起效快，可广泛用于治疗炎症、瘙痒、过敏性皮肤病等，并且稳定性高，对完整皮肤没有刺激性，实用性强。
CN 109200014 ACN 109200014 A
权 利 要 求 书
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1.一种醋酸曲安奈德乳膏，其特征在于，所述乳膏由活性成分和基质制成，所述活性成分包括以下原料及其重量份数：醋酸曲安奈德0.4～1.2份、尿素80～120份、枸橼酸0.5～1.2份和二甲亚砜6～12份；所述基质包括以下原料及其重量份数：平平加A-2035～62份、十八醇120～180份、丙二醇630～750份和海藻酸钠0.5～1.5份。
2.根据权利要求1所述醋酸曲安奈德乳膏，其特征在于，所述活性成分包括以下原料及其重量份数：醋酸曲安奈德0.5～1份、尿素85～100份、枸橼酸0.8～1份和二甲亚砜8～10份；所述基质包括以下原料及其重量份数：平平加A-2040～50份、十八醇135～150份、丙二醇630～700份和海藻酸钠0.5～1份。
3.根据权利要求2所述醋酸曲安奈德乳膏，其特征在于，所述活性成分包括以下原料及其重量份数：醋酸曲安奈德1份、尿素100份、枸橼酸1份和二甲亚砜10份；所述基质包括以下原料及其重量份数：平平加A-2050份、十八醇150份、丙二醇687份和海藻酸钠1份。
4.根据权利要求1～3任一所述醋酸曲安奈德乳膏，其特征在于，所述乳膏的制备方法包括以下步骤：
S1、将相应量的尿素和丙二醇置于水相加热缸中，加热至80～85℃，搅拌溶解，过滤，得溶液A；
S2、将相应量的二甲亚砜用纱布过滤，加入相应量的醋酸曲安奈德、海藻酸钠和枸橼酸，搅拌至完全溶解，得溶液B；
S3、将相应量的平平加A-20和十八醇置于油相加热缸中，加热至88～92℃，搅拌溶解，转移至反应缸中，加入步骤S1所得溶液A，边加边搅拌，加完搅拌10～15min，乳化18～25min，控制温度为80～85℃；乳化完成后，边搅拌边降温至73～76℃，加入步骤S2所得溶液溶液B，继续冷却降温，搅拌至凝，即得。
5.一种权利要求1～4任一所述醋酸曲安奈德乳膏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
I、将相应量的尿素和丙二醇置于水相加热缸中，加热至80～85℃，搅拌溶解，过滤，得溶液A；
II、将相应量的二甲亚砜用纱布过滤，加入相应量的醋酸曲安奈德、海藻酸钠和枸橼酸，搅拌至完全溶解，得溶液B；
III、将相应量的平平加A-20和十八醇置于油相加热缸中，加热至88～92℃，搅拌溶解，转移至反应缸中，加入步骤I所得溶液A，边加边搅拌，加完搅拌10～15min，乳化18～25min，控制温度为80～85℃；乳化完成后，边搅拌边降温至73～76℃，加入步骤II所得溶液溶液B，继续冷却降温，搅拌至凝，即得。
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说 明 书
一种醋酸曲安奈德乳膏及其制备方法
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技术领域
[0001]本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种醋酸曲安奈德乳膏及其制备方法。背景技术
[0002]醋酸曲安奈德是一种长效肾上腺皮质类固醇药物，外用具有显著的抗炎、抗过敏和止痒的作用。尿素是由碳、氮和氢组成的有机化合物，是哺乳类动物排出体内的含氮代谢物，外用可溶解胶质蛋白，具有止痒、抗菌效果，还能增加蛋白质水合作用和药物经皮肤的穿透性。临床上常将上述两种药物合用治疗炎症、瘙痒、过敏性皮肤病等。
[0003]中国专利申请CN100435801C公开了一种治疗皮肤病的外用药物及其制备方法，该药物主要由醋酸地塞米松、樟脑、薄荷脑、醋酸曲安奈德、尿素和乙酰水杨酸制成，具有杀菌、消炎、止痒、消肿的功效，且药物释放吸收性能好，起效时间快，药效发挥迅速、稳定，能对由真菌引起的牛皮癣、手癣、足癣等多种皮肤癣及各种皮炎、湿疹等疾病起到很好的治疗效果，但该药物稳定性不好，长期放置会产生有效成分含量下降的情况发生，造成药效降低。
[0004]中国专利申请CN105853443A公开了一种醋酸曲安奈德尿素软膏及其制备方法，该软膏由醋酸曲安奈德、尿素、硫脲、依地酸二钠、枸橼酸、2,6-二叔丁基对甲酚、硬脂酸、单双硬脂酸甘油酯、三乙醇胺、二甲基亚砜、白凡士林、轻质液体石蜡、甘油、抑菌剂、纯化水组成。利用稳定剂的综合作用，增强了醋酸曲安奈德的稳定性，使醋酸曲安奈德尿素软膏在2年内，含量都不下降，保持稳定，但该软膏中硫脲、依地酸二钠、二甲基亚砜等都对皮肤有一定的刺激性，长期使用可能会影响人体机能。[0005]因此，迫切需要提供一种稳定性好、对皮肤刺激性小、安全性高的醋酸曲安奈德乳膏及其制备方法。
发明内容
[0006]本发明旨在提供一种稳定性好、对皮肤刺激性小、安全性高的醋酸曲安奈德乳膏及其制备方法。
[0007]为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：[0008]一种醋酸曲安奈德乳膏，所述乳膏由活性成分和基质制成，所述活性成分包括以下原料及其重量份数：醋酸曲安奈德0.4～1.2份、尿素80～120份、枸橼酸0.5～1.2份和二甲亚砜6～12份；所述基质包括以下原料及其重量份数：平平加A-2035～62份、十八醇120～180份、丙二醇630～750份和海藻酸钠0.5～1.5份。[0009]进一步地，所述活性成分包括以下原料及其重量份数：醋酸曲安奈德0.5～1份、尿素85～100份、枸橼酸0.8～1份和二甲亚砜8～10份；所述基质包括以下原料及其重量份数：平平加A-2040～50份、十八醇135～150份、丙二醇630～700份和海藻酸钠0.5～1份。[0010]更进一步地，所述活性成分包括以下原料及其重量份数：醋酸曲安奈德1份、尿素100份、枸橼酸1份和二甲亚砜10份；所述基质包括以下原料及其重量份数：平平加A-2050
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份、十八醇150份、丙二醇687份和海藻酸钠1份。[0011]进一步地，所述乳膏的制备方法包括以下步骤：[0012]S1、将相应量的尿素和丙二醇置于水相加热缸中，加热至80～85℃，搅拌溶解，过滤，得溶液A；[0013]S2、将相应量的二甲亚砜用纱布过滤，加入相应量的醋酸曲安奈德、海藻酸钠和枸橼酸，搅拌至完全溶解，得溶液B；[0014]S3、将相应量的平平加A-20和十八醇置于油相加热缸中，加热至88～92℃，搅拌溶解，转移至反应缸中，加入步骤S1所得溶液A，边加边搅拌，加完搅拌10～15min，乳化18～25min，控制温度为80～85℃；乳化完成后，边搅拌边降温至73～76℃，加入步骤S2所得溶液溶液B，继续冷却降温，搅拌至凝，即得。[0015]另外的，本发明还提供了一种所述醋酸曲安奈德乳膏的制备方法，包括以下步骤：[0016]I、将相应量的尿素和丙二醇置于水相加热缸中，加热至80～85℃，搅拌溶解，过滤，得溶液A；[0017]II、将相应量的二甲亚砜用纱布过滤，加入相应量的醋酸曲安奈德、海藻酸钠和枸橼酸，搅拌至完全溶解，得溶液B；[0018]III、将相应量的平平加A-20和十八醇置于油相加热缸中，加热至88～92℃，搅拌溶解，转移至反应缸中，加入步骤I所得溶液A，边加边搅拌，加完搅拌10～15min，乳化18～25min，控制温度为80～85℃；乳化完成后，边搅拌边降温至73～76℃，加入步骤II所得溶液溶液B，继续冷却降温，搅拌至凝，即得。[0019]本发明中，二甲亚砜因其对皮肤有极强渗透性，有助于药物向人体渗透，但其同时也对皮肤有一定的刺激性。申请人在实践中惊喜的发现，加入海藻酸钠可显著降低醋酸曲安奈德乳膏对皮肤的刺激性，由试验例1可以看出，本发明实施例1制备的醋酸曲安奈德乳膏一次、多次给药对完整皮肤无刺激性，对破损皮肤具有轻度的刺激性，对比例1～2(分别去掉和用壳聚糖替换海藻酸钠)制备的醋酸曲安奈德乳膏一次、多次给药在清除受试物1h后，对完整皮肤具有轻度的刺激性，对破损皮肤具有中度刺激性；结合试验例2，本发明实施例1和对比例1(去掉海藻酸钠)制备的曲酸曲安奈德乳膏的醋酸曲安奈德累积经皮渗透量不存在显著的差异。可见，海藻酸钠的添加不会减少醋酸曲安奈德的累积经皮渗透量，还可以显著降低醋酸曲安奈德乳膏对皮肤的刺激性。[0020]另外的，加入枸橼酸可加快角质更新，还具有一定的杀菌作用，但其带有酸性，容易影响乳膏的稳定性。申请人在实践中意外的发现，加入海藻酸钠可以显著提高醋酸曲安奈德乳膏的稳定性。由试验例3可以看出，本发明实施例1～3制备的醋酸曲安奈德乳膏在放置24个月后，有效成分醋酸曲安奈德和尿素的含量基本保持不变，稳定性好，而对比例1～2(分别去掉和用壳聚糖替换海藻酸钠)制备的醋酸曲安奈德乳膏到第24月有效成分醋酸曲安奈德和尿素的含量显著降低了20～30％。[0021]本发明具有以下优点：[0022](1)本发明制备的醋酸曲安奈德乳膏对皮肤渗透性强，起效快，可广泛用于治疗炎症、瘙痒、过敏性皮肤病等，同时该乳膏稳定性高，对完整皮肤没有刺激性，实用性强。[0023](2)本发明制备的醋酸曲安奈德乳膏通过加入海藻酸钠，在保证醋酸曲安奈德具有较高累积经皮渗透量的同时，显著降低了乳膏一次、多次给药对完整或破损皮肤的刺激
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性，并且还可以使有效成分醋酸曲安奈德和尿素的含量在放置24个月后基本保持不变，稳定性高。
具体实施方式
[0024]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。[0025]其中，所用试剂均为常用试剂，可于常规试剂生产、销售企业购买。[0026]实施例1～3一种醋酸曲安奈德乳膏
[0027]实施例1～3所述醋酸曲安奈德乳膏由表1成分及重量份数制成。[0028]表1实施例1～3醋酸曲安奈德乳膏成分及其重量份数
[0029]
成分实施例1实施例2实施例3醋酸曲安奈德11.20.5尿素1008590枸橼酸10.80.5二甲亚砜10128平平加A-20506040十八醇150160135海藻酸钠11.51丙二醇687679.5725[0030]制备方法：[0031]S1、将相应量的尿素和丙二醇置于水相加热缸中，加热至83℃，搅拌溶解，过滤，得溶液A；
[0032]S2、将相应量的二甲亚砜用纱布过滤，加入相应量的醋酸曲安奈德、海藻酸钠和枸橼酸，搅拌至完全溶解，得溶液B；[0033]S3、将相应量的平平加A-20和十八醇置于油相加热缸中，加热至90℃，搅拌溶解，转移至反应缸中，加入步骤S1所得溶液A，边加边搅拌，加完搅拌10min，乳化20min，控制温度为80～85℃；乳化完成后，边搅拌边降温至75℃，加入步骤S2所得溶液溶液B，继续冷却降温，搅拌至凝，即得。
[0034]对比例1一种醋酸曲安奈德乳膏[0035]与实施例1不同之处在于，对比例1去掉海藻酸钠，增加丙二醇至688份，其余参数及操作参考实施例1。
[0036]对比例2一种醋酸曲安奈德乳膏[0037]与实施例1不同之处在于，对比例2将海藻酸钠替换为壳聚糖，其余参数及操作参考实施例1。
[0038]试验例1皮肤刺激试验[0039]1.试验材料：实施例1和对比例1～2制备的醋酸曲安奈德乳膏。[0040]2.试验对象：白色豚鼠，雌雄各半，300～400g。[0041]给药前24h，将豚鼠背部脊柱两侧毛脱去，每侧脱毛面积为20cm2左右，去掉因去毛
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而划破皮肤的豚鼠，作为完好皮肤的刺激实验对象；用灭菌针尖将去毛消毒皮肤划破，见有渗血为度，作为破损皮肤的刺激实验对象。[0042]3.试验方法：[0043](1)一次给药的皮肤刺激实验：分为完整皮肤组和破损皮肤组，均采用同体自身左右皮肤进行对比，左侧去毛区涂复醋酸曲安奈德乳膏1g，右侧去毛区涂基质作为对照，用纱布和胶布固定，给药24h后，用温水去除残留受试物，去除受试物的1、24、48、72h内用肉眼观察，记录涂药处有无红斑和水肿等情况，按评分标准记分及强度标准判断刺激强度。[0044](2)多次给药的皮肤刺激实验：试验方法与观察参考一次给药的皮肤刺激实验，连续1周给药，每天给药1次，用温水去除残留受试物，去除受试物的1、24、48、72h内用肉眼观察，记录涂药处有无红斑和水肿等情况，按评分标准记分及强度标准判断刺激强度。[0045]刺激性症状评分标准及刺激性强度评判标准参见表1和表2。[0046]表1刺激性症状评分标准
[0047]
分数01234
[0048][0049]
红斑无红斑
红斑勉强可见中度红斑严重红斑
紫红色红斑并有焦痂形成
表2刺激性强度评判标准
水肿无水肿
水肿勉强可见明显隆起
皮肤隆起1mm，轮廓清楚
水肿隆起约1mm以上并有扩大
分值刺激性强度0～0.49无刺激性0.5～2.99轻度刺激性3.0～5.99中度刺激性6.0～8.0强刺激性[0050]4.试验结果：试验结果参见表3和表4。
[0051]表3一次给药皮肤刺激的评分及刺激性强度
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[0053][0054]
表4多次给药皮肤刺激的评分及刺激性强度
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由表3和表4可见，本发明实施例1制备的醋酸曲安奈德乳膏一次、多次给药对完整
皮肤无刺激性，对破损皮肤具有轻度的刺激性。对比例1～2(分别去掉和用壳聚糖替换海藻酸钠)制备的醋酸曲安奈德乳膏一次、多次给药在清除受试物1h后，对完整皮肤具有轻度的刺激性，对破损皮肤具有中度刺激性。
[0057]试验例2醋酸曲安奈德乳膏体外透皮吸收试验[0058]1.试验材料：实施例1～3和对比例1～2制备的醋酸曲安奈德乳膏。[0059]2.试验对象：离体小鼠皮肤(取小鼠，于腹部同一位置处涂上8％的Na2S溶液，3min后，反复用清水清洗至无Na2S残留，24h后颈椎脱臼处死，剥取腹部皮肤，清洗残余的皮下组织和脂肪，用水反复冲洗至净，用生理盐水冲洗数遍，置生理盐水中冷藏备用，1周内使用)。[0060]3.试验方法：[0061](1)体外透皮吸收试验：将制备好的离体皮肤从冰箱中取出，浸泡于生理盐水中解冻1h，用滤纸吸干表面水分后，取0.5g实施例1～3和对比例1～2制备的醋酸曲安奈德乳膏敷在皮肤的角质层面，将处理好的皮肤固定于扩散池的供给室与接受室之间，角质层面向供给室，接受池中加入0.9％氯化钠15ml作为接受液，排净气泡，磁力搅拌速度约200r/min，水浴温度(37±1)℃，开启磁力搅拌器的同时开始计时，12h后从接受池中取出全部接受液，用0.45μm微孔滤膜滤过，参考《中国药典》(2015年版)第二部醋酸曲安奈德乳膏含量测定方法测定醋酸曲安奈德含量，计算其累积经皮渗透量(μg)。[0062]4.试验结果：
[0063]表5醋酸曲安奈德的累积经皮渗透量
[0064]
[0056]
组别实施例1实施例2实施例3对比例1对比例2醋酸曲安奈德的累积经皮渗透量(μg)122.31±10.42123.83±11.51108.07±13.60126.87±11.9296.23±12.82**
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注：与实施例1相比，P<0.05，P<0.01。
[0066]由表5可见，本发明实施例1和对比例1(去掉海藻酸钠)制备的曲酸曲安奈德乳膏的醋酸曲安奈德累积经皮渗透量不存在显著的差异，可见，海藻酸钠的添加并不会减少醋酸曲安奈德的累积经皮渗透量。而对比例2(用壳聚糖替换海藻酸钠)与实施例1相比，醋酸曲安奈德的累积经皮渗透量具有显著的差异。[0067]试验例3稳定性考察[0068]按照《中国药典》2015版附录中药品稳定性试验的要求对实施例1～3和对比例1～2进行稳定性考察，按照卫生部标准(WS1-282(D-41)-88)对醋酸曲安奈德和尿素进行检测，与标示量进行比较，表示为醋酸曲安奈德/尿素标示量的百分数(％)，结果参见表6。[0069]表6稳定性考察结果
[0070]
[0071]
由表6可知，本发明实施例1～3制备的醋酸曲安奈德乳膏在放置24个月后，有效成
分醋酸曲安奈德和尿素的含量基本保持不变，稳定性好。对比例1～2制备的醋酸曲安奈德乳膏从第6月开始有效成分醋酸曲安奈德和尿素的含量就开始大幅度降低，到第24月降低了20～30％，有效成分显著降低。
[0073]上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
[0072]
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