方剂的复杂性与中药新药开发

第２７卷第５期　２００２年５月　中国中药杂志　Ｃｈｉｎａ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍａｔｅｒｉａ　Ｍｅｄｉｃａ　Ｖｄ　２７．Ｎ。５　Ｍａｙ．２００２　・专论・　方剂的复杂性与中药新药开发　衷敬柏　，王（１．中国中Ｉ￣．ｚ４－究院西苑医院，北京阶　，王永芡　１００７００）　１０００９１；２．中国中医研究院，北京用存在整体安现（非加和，性。　加人Ｗ【＿（）以后，在众多国际性制药公司面前，我国的　制药企业面临巨大的竞争压力，由于多数西药制药企业与国　际太企业相比规模小、资金不足、新药开发能力低，希望中成　药能走向国际，在世界医药市场占据应有的地位　然而以两　药开发模式研究与开发中药新药，已经遇到极大困难　为使　中药新药安全、高效、质量可控　携带与服　方便，　仅需要　拄术、设备的创新，更需要理念与思想的创新　本文拟对方　实验研究也证实了方荆整体突现性　在桂枝汤全方、药　对与单眯药物对低、高温实验动物模型的体温的影响研究中　发现，桂枝、芍药、炙甘草对体温呈现不同程度的双向嘲节　生姜单向升温，太枣有一定单向解热作用一对高温动物．桂　枝分别配芍药、生姜、甘草，可拮抗或陴低其解热作用，芍药　配伍甘草、大枣后解热作用亦有所　降；对低温动物模型．桂　枝配生姜、甘草后，于｝温作用下降，而芍药酉　草、太枣后，也　使升温作用下降．桂枝配芍药只有升温作用、而芍药配Ｈ草　只有解热作用　。桂枝汤全方既可使低温动物模型的体温　升高，又可使发热动物模型的体温’Ｆ陴，呈现对不同生理病　理状态的双向调节作用５。　１　３方剂行为的影响因素　组成方剂的药物的产地　采集加工的差异既是导致药物　行为与疗效差异的基础，也是导致方剂行为与疗效差异的内　剂的复杂性及其中药新约开发有关问题做　探讨　１关　：方剂复杂性　方剂的复杂胜取决于组成方剂的药物（饮片）的成分（组　分Ｊ的复杂性及各成分（组分）相互关系的复杂眭，也取决于　方剂与人体相互关系的复杂性，方剂作用不仅在于方剂组成　本身．而且与证候有关　１　ｌ方剂组成的复杂性　方剂由药物（饮片）组成，每味药物（饮片）的成分有数十　种甚至上百种，其间往往存在相互拮抗　相互协同等复杂关　系，因而药物成分（组分）间的相互作用是复杂的，药物成分　的复杂性决定了方剂组成的复杂性。药物通过配伍形成方　部因素，方剂的药味加减与剂量配比的变化是导致方剂行为　与疗效变化的外部因素　但是力剂的复杂性，使它髓在一定　范围内对抗加减变化而保持方剂行为与疗效的基本稳定（自　稳定），药材的道地性差别并不改变方剂行为的特征，只弓ｆ起　量变而　引起质变：加减变化又使方剂中的药物或组分重　剂．霸臣佐使为方剂配伍的结构框架　单味药物组成的方剂　所占比例极小，太多数为复方。药味众多的复杂方剂的君臣　佐使药可由方剂、药队、药对担当，而方剂、药队或药对本身　也存在君臣佐使的等级关系，可见方剂的结构、方剂中各药　物间的关系也是复杂的，如黄连与吴萸的不同比例配比变化　新组合（自组织）并导致方剂的某些行为特征变化，从而使中　医辨证论治，个体化诊疗发挥作用。　１　４方剂行为与机体环境　影响煎煮过程中黄莲素的溶出¨，ＪＩ【芎与丹参配伍后，可明　显减少…芎嗪的吸收、分布与生物利用度　。　１　２方剂行为的复杂性　在治疗疾病过程中人体是方剂这一复杂体系的大环境，　方剂的行为或疗效不仅取决于方剂本身，还与机体的状况有　关，研究证实中药或复方的双相调节作用就与此有关。中医　方剂在，ｋ体内的作用过程为方剂行为．药物在人体内的　作用过徉为药物行为，方剂（药物）对患病的人的干预结果则　为方州ｃ药物）的疗效．方剂　整体干预人体发挥临床治疗作　用．　０物行为体现为疗剂的行为，方荆行为与药物行为　ｆｒ』合　而蛮离　、　加气＿睐　伍等载是疗药离台的实　组成＾剖　的齐曲丰牙行为皇蔓　主２之和不等于方剂行为武疗救．即约物通　过　ｆｆ　、　照“］使　备争其刊　、办能使药各失其性”　，方剂作　［收稿日期］　【基金项目　（　【ｑ　Ｉ５４４Ｕ８　临床妊娠胎精病并血瘀证者用活血化瘀类方药，不仅不会造　成坠胎，还有保胎作用．此”有故无损”即是机体状态与力剂　行为相关的例证　２关于中药新药开发相关问题　根据复杂系统的特点与新药开发的目标，中药新药开发　可分为方　ｊ遴选与临眯疗效评价、处方腹造与制剂研究、物　质基础研究与质量控制、安全性与等效性评价、方剂的作用　原理五个环节．最后形成新药获得管理部ｒ】批准上市一　２　１方剂遴选与疗效临床评价　ｊ家　点蟮础研究发腱地划资Ｊ琦项｝ｊ　有效方剂是中药新药开发的源头．方剂疗效的系统、科　学考察为中药新药开发能否成功的关键步骤。虽然中医方　剂的疗效已为几千年临床所证实，有大量的人体试验为依　・［通讯作者］　ｆ也　：（０１０）６６２８７５５９９．６０５３　３２１・　维普资讯 http://www.cqvip.com

第２７卷第５期　中国中药杂志　２７　Ｎ０　５　２００２年５月　Ｃｈｉｎａ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍａｔｅｒｉａ　Ｍｅｄｉｃａ　Ｍａｖ．２００２　据，但尚待临床研究数据证实其疗效。在方剂遴选阶段还要　分ｃ组分）或色谱图上小峰或微小峰所代表的成分（组分）的　解决方证有限化与疗效客观再评价问题。　意义一　２　１　１方剂适应证　有限化　与方剂加减　２　３物质基础研究与质量控制　新药适应证宦是有限的．明确而有限的适应证　既有利　中药新药的质最控制要以物质基础研究为前提方剂　于避免治疗目的以外的作用发生．集中方药力量以提高疗　物质基础研究需从方剂的整体出发，通过现有的色谱与质谱　敢，也能减少方剂中药物的种类．便于质量控制一适应证的　等技术　引进信号叠加、滤波、数字减影ｔ　Ｔ）ＳＡ）等信息处理的　有限化本质是要使方证更加明确。方剂加减后各药将发生　思路　运用人工智能（ＡＩ）等技术　研究由不同产地、不同采集　重新整合　更好地针对目标明确的有限适应证，提高临床疗　Ｈ寸间、但按照传统应用有效的加＿丁方法制备的药物（力剂）的　效，对方剂进行必要的加减是实现有限适应证　增强方汪针　整体物质色谱围与质谱图特征　以此构成标准　谱，对为适　对眭，提高临床疗效的有效途径。　应工业化生产需要进行的工艺变化进行色谱图与质谱图的　由于方剂具有复杂系统的特征　加减变化在一定的限度　比较　确定制剂工艺的合理性．＝选取特征峰进行化学分离与　内时方剂行为能保持相对稳定，超过该限度将形成新方，因　鉴定，　此为标识　结合图谱进行质量控制　可以剔除下扰信　此方剂的加减应按照复杂系统的研究方法进行，充分利用专　息，最大限度的保留有用信息．缩小研究范围．既对制剂进行　家的丰富临床经验及历史文献有关知识，以中医药理论为依　改造，也为质量控制提供指标。在进行质量控制研究时，既　据　并借助ＩＴ技术进行运算处理，找出最佳加减方案．获得　要关注主要峰的面积与保留时间等指标．也要考虑到微小峰　安全有效的中药新药的饮片配方。　的保留时间、峰面积等指标：　２　１　２方剂有限适应证临床疗效的科学评价　２．４安全性与等效性临床评价　传统方剂或中成药的二次开发，科学验证临床疗效是关　作为从方剂出发研制的中药新药．制剂改造后，其成分　键环节，临床有效、适应证明确的方剂才有可能成功开发出　（组分）必然和母方有所区别，在制剂质量达到稳定可控，动　符合时代需要的中药新药。因此需要从整体上、在临床环境　物急、慢性毒理实验证实其安全性后，还需要回到临床进・　中对待开发方剂的临床疗效进行科学、规范、客观的评价，作　步考察成分（组分）差异所导致新药有效性、安全胜的变化．　为后续临床与基础研究的导向，方剂的临床研究也是评价方　并通过临床安全性评价与等效性评价研究．考察新药的开发　剂安全性的重要环节。　价值。新药至少应与母方等效或优于母方疗效并且安全．　．方剂临床疗效评价研究中应注意：①病证结合，　增加　等效眭与安全性临床评价时需注意：①人体是有机的整　适应证的确定性，如以某方治疗气虚证，可能会无所适从，如　体，方剂治疗疾病是以整体对人体系统进行干预，只考察部　果对其方证做出限制，用于治疗恶性肿瘤的肺气虚征，则方　分器官系统的指标变化作为方剂（新药）疗效评价的指标，往　便于临床病例选择，客观评价疗效；②选用验证力度强的临　往难以反映方剂的整体疗效，因此等效性评价需要能反映整　床试验方案，遵循随机、盲法、对照临床三原则，并符合伦理　体疗效的指标如证候指标、事件终点指标等；②重点研究　输　要求；③评价指标应客观可靠，既有整体指标、又有局部指　人参量”（试验新药）与“输出参量　（临床疗效与不良反应）２　标，选择恰当的事件或终点指标，能更好地反映方剂的疗效．　个关键环节，在不打开黑箱的前提下研究中药新药的临床疗　切忌盲目求新求奇；④采用与传统相似或相同的给药途径与　效；③重视临床研究的医理设计．使试验方案与研究所选的　剂型　观察指标科学合理、切实可行，能从整体反映新药与母方的　２　２处方改造与制剂研究　等效性关系，　及新药的安全性；④注重临床研究的统计学　为保持母方的应有疗效，减少服用量，改变粗大黑的形　设计，保证有足够的样本，并严格按照（　Ｐ的原则进行　象，开发出符合时代需要的新型中药，要精心进行成分（组　２　５中药新药的作用原理研究　分）取舍，使经过成分（组分）调整的新药仍能保持母方的整　经过临床等效性试验与安全性再评价后，如果设证明星　体行为ｆ疗效）相对稳定甚至有所提高．同时又达到喊小剂　安全、等（有）效或高效，则可进行一定的药教学研究，　阐述　量、改善外观、减毒的目的；此外为提高方剂针对特定方证的　其作用机理　既提高中药新药技术含量．也可促进中药新药　临床疗效，应综合考虑药理实验和临床研究结果，有针对性　走向世界　但是对中药药效学实验研究不能套用西药开发　地对成分（组分）做出调整，使方剂中成分（组分）通过重新整　研究的技术标准．而是要结合当前现实技术条件与中药新药　合．某些方面的作用得到加强，而其他方面则弱化　如在精　临床研究结果进行　制血府逐瘀胶囊与血府逐瘀原方胶囊治疗冠心病心绞痛的　进行药效学实验性研究中需注意：①　临床研究结果作　研究中发现，精制方优于原方６，但在治疗其他血瘀证方面　为选取实验性药效学研究观察指标的线索　通过合理的匿理　的疗效可能不如原方　保留成分应与传统加工（如水煎剂、　设计．选择适当的指标来研究新药药教学；②重视收集药物　丸剂）制剂的成分群为进行比较，不能以原植物中成分（组　进人机ｆ奉后全过程中相关系统、器官与组织有关指标参数的　分）含量的大小作为成分主次的唯一决定依据，重视微量成　变化，既要考察药效，叉要研究毒性，实质也就是全面研究方　・３２２・　维普资讯 http://www.cqvip.com

第２７卷第５期　２００２年５月　中国中药杂志　Ｃｈｉｎａ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍａｔｅｒｉａ　Ｍｅｄｉｒａ　２７．Ｎｏ　５　Ｍａｙ，２００２　剂行为；③重点抓住“输＾”与“输出”参量，在不打开黑箱的　前提下．确定方剂的药理作用，尽可能建立方剂成分（组分）　与效应的联系；④按先整体模型、后器官组织模型顺序进行　床研究在新药开发过程中的作用，充分考虑方剂的复杂性．　运用复杂性科学的指导思想与研究方法，减少药物成分（组　分）取舍与调整的盲目性，有利于在制剂过程中客观科学地　保留必要成分（组分）．又改善新药的外观；重视临床评价．使　中药新药的疗效更为可靠，减少盲目开发；重视药物安全性　评价，新药的安全较有保证，并避免不良反应的滞后发现；　人体临床研究结果为药效学实验研究指标体系的线索．使新　药作用机理研究中观察指标的选择更趋于合理。　总之，以复杂性科学指导中药新药开发，是与中医药学　重视整体的学科要求相适应．可　克服当前　西药开发模式　来研制中药新药中存在的不足．有利于开发出疗效可靠、安　实验研究；给药方式应与临床用药相似，进行细胞、分子水平　的药效学研究时，所用成分（组分）应是在整体用药时可到达　细胞与分子部位．否则药效研究成果就难以科学阐释机理，　井推论到临床，指导用药：　３关于中药新药开发模式　中药新药应达到安全有效，质量可控，携带方便，作用　【适应证）明确．机理大致清楚。中药新药来源于方剂．方剂　具有复杂系统的复杂性、整体性、非加和性、自稳定、自组织　等特征，因此方剂作为研究对象是非线性的，源于方剂的中　药新药研究．　应吸收复杂性科学一非线性科学研究成果．　改变西药开发模式中不适合于中药撕药开发的思维方式．从　全可控、符合时代潮流及防病治病需要的中药新药。迪特里　希・德尔纳在《失败的逻辑》　里反复强调：“世界上一切事物　都是相互关联的．用筒单的因果关系、线性思维的方法解决　复杂系统的问题会导致灾难胜的后果。　中药新药的开发若　整体出发，以临床为基础，将其他领域中复杂体系研究的成　功经验与方法技术应用于中药新药的开发，从而提升中药新　能运用复杂系统思维及方法．或许可以避免困追求简单清楚　而导致的不利结果，开发出适应临床治疗的新药　药开发的水平．提高新药临床疗效与科技含量。　以西药开发模式进行中药新药开发．强调动物实验研究　［参考文献］　［１ｌ王糟铭，张群增，朱腻云，等黄连配伍吴茱蓖对时黄连中主要　化学成卦的影响中国中药杂志，１９９４，ｌ９（２）：１ｌ５　．的先导性作用，单体化台物与复杂体系的区别常易被忽略，　并过分倚重动物实验药理学研究成果，从而影响到对新药母　方的先期临床疗效评价，及新药与母方临床疗效差异的比　２　黄熙，立爱东，藏益民，等川荨伍用丹参煎剂对川荨嗪药物　较，新药开发有一定的盲目性，也不能克服实验动物模型疗　效与临床疗效存在的差异，导致新药动物实验有效、临床疗　效有限的两难局面；此外，新药成分的取舍缺乏有力的科学　依据，导致可能必要药物成分（组分）的丢失；不以人体临床　试验结果为线索的药效与作用机理研究．也有一定的盲目　性．有可能导致新药发挥作用的关键环节与机理被忽略。　整体观、辨证论治是中医的特色与精华，我们认为中药　新药开发要在中医理论指导下，从整体＾手，以有效方剂为　出发点．突出安全有效、稳定可控这一目标，重视安全性与疗　效的临床评价．动物实验与临床人体研究相互补充，突出临　动力学的影响中国中西医结台ｌ杂志，１９９４，１４（５）：２８８　［３］髂太椿．医学源流论，见《中华医持集成》第２０册北京：中医古　籍出版社．１９９７　１３　［４］陈红．周爱香．郭淑英，等桂枝汤方中药对对体温双向调的　作用研究．中国实驻方剂学杂志．１９９９，５（１）：１２　：５　富抚育．周噩香，姚样珍，等桂枝汤对体温及肠蠕动双向调节　作用的实验研究中国医药学报，１９９０．５ｆ２）：３４　［６］王伟．马晓昌，汪晓芳，普精制血府逐瘫胶囊治疗冠心病心　毁痛临床疗效观察中医杂志，２０００，４１（８）：４７１　［７　Ｊ迪特里希－德尔纳失败的逻辑王志刚译上海：上海科技教育　出版社，１９９９　【责任编辑刘睨］　中药二类新药研究中的几个问题　王智民　（中国中医研究院中药研究所，北京随着我国中药现代化研究进程的推进，以厦在新药研究　１００７００）　药新药的研究、开发、审评、生产等有了较大的进步，特别是　对于二类新药的研制上，越来越多的盎业和研究单位重视二　和开发中对国际规范的认识、认可和接受，使我国近年来中　［收稿日期］２００２．０４　０３　［通讯作者］　电话：ｆ　０１　Ｏ）８４０１４１　２８　［－￣－ｍａｉｌ：ｚｈｌｍｉｎ　ｗａｎｇ（￣　ｌ６３＇¨、【　娄新药的研究和开发。目前（截止到２００２年４月）已批准生　产的二娄新药原料和制剂约２２个，进行临床研究的约２０　个：固此，针对二类新药研究过程的几个问题，提出一些笔　者的见解，供同行争鸣。　・３２３・