生物药剂学与药物动力学

物

药

剂

学

（biopharmaceutics）：是研究药物及其剂型在体内的吸收、散布、代谢与排泄进程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间彼此关系的科学。

进程统称为转运。

处置（disposition）：散布、代谢和排泄进程称为处置。

消除（elimination）：代谢与排泄进程药物被清除，合称为消除。 五、如何应用药物的理化性质和体内转运关系指导处方设计？

不好

溶解度 2、 剂型因素（出小题，判断之类的）

药物的某些化学性质 药物的某些物理因素 药物的剂型及用药方式

制剂处方中所用的辅料的性质及用量 处方中药物的配伍及彼此作用

3、 生物因素（小题、填空）：种族不同、性别不同、年龄不同、生理和病理条件的不同、 遗传因素

4、 药物的体内进程：吸收、散布、代谢、排泄

吸收（Absorption）：药物从用药部位进入体循环的进程。

散布（Distribution）：药物进入体循环后向各组织、器官或体液转运的进程。

代谢（Metabolism）:药物在吸收进程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的进程。

排泄（Excretion）：药物或其代谢产物排出体外的进程。 转运（transport）：药物的吸收、散布和排泄

挑选适合的盐 慢 挑选不同的晶型 溶出速度 改善化合物结构 好 快 微粉化 包括物 固体分散物 不好 无影响

透过性 P-糖蛋白底物 增加脂溶性

好 彼此作用

不稳固 改善化合物结构

胃中稳固性 以处方保护药物

稳固

代谢稳固性 不稳固 肠代谢 研究代谢药物

代谢稳固

生物利费用好以自己的理解把图用文字方式描述出来

六、片剂口服后的体内进程有哪些？

答：片剂口服后的体内进程有：片剂崩解、药物的溶出、吸收、散布、代谢、排泄。

第二章 口服药物的吸收

一、生物膜的结构：三个模型

细胞膜经典模型(lipid bilayer)，生物膜液态镶嵌模型(fluid mosaic model) ，晶格镶嵌模型

细胞膜的组成：①膜脂：磷脂、胆固醇、糖

脂 ②少量糖类 ③蛋白质 生物膜性质 ✓ 膜的流动性 ✓ 膜结构的不对称性 ✓ 膜结构的半透性 二、膜转运途径： 细胞通道转运（transcellular pathway）：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的进程。脂溶性药物及一些主动机制吸收药物 细胞旁路通道转运（paracellular pathway）：是指一些小分子物质通过细胞间连接处的微孔进入体循环的进程。小分子水溶性药物3、药物通过生物膜的几种转运机制及特点 (一)、被动转运(passive transport) 被动转运：是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的进程。 单纯扩散(passive diffusion) 被动转运 膜孔扩散(membrane pore transport) ①单纯扩散：又称脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质而通过生物膜。 （1）药物的油/水分派系数愈大，在脂质层的 溶解愈大，就愈容易扩散。

特点 （2）大多数药物的转运方式属于单

纯扩散。

（3）符合一级速度进程

单纯扩散速度公式 ： R=PA(c-c0)/h

R为扩散速度；P为扩散常数；A为生物膜

面积；(c-c0)为浓度梯度；h为生物膜厚度。若(c-c0) ≈c，假设(PA/h)=K，上式简化为R=PAc/h=Kc

单纯扩散速度属于一级速度方程。

②膜孔扩散

(1)概念：膜孔扩散又称滤过，凡分子量小于

100，直径小于的水溶性或极性药物，可通

过细胞膜的亲水膜孔扩散。

细胞膜微孔~

(2)特点： 1)膜孔扩散的药物：水、乙醇、

尿素等。

2)借助膜双侧的渗透压差、浓度

差和电位差而扩散。 ③被动转运的特点： (1)从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运

(2)不需要载体，膜对药物无特殊选择性 (3)不消耗能量，扩散进程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响 (4)不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象 （二）载体媒介转运(carrier-mediated transport) ①.概念：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的进程。 载体媒介转运：增进扩散、主动转运 ②.增进扩散(facilitated diffusion (1) 概念：增进扩散又称易化扩散，是指某些非脂溶性药物也能够从高浓度处向低浓度处扩散，且不消耗能量。 (2) 特点： 1) 增进扩散的药物：氨基酸、D-葡萄糖、

D-木糖、季铵盐类药物。

2) 吸收位置：小肠上皮细胞、脂肪细胞、脑-血脊液屏障血液侧的细胞膜中。 单纯扩散与增进扩散的比较 单纯扩散 促进扩散 脂溶性药物 非脂溶性 不需要载体 需要载体 顺浓度梯度转运 顺浓度梯度转运 速度慢 速度快 ③主动转运(active transport) (1)概念：主动转运是指借助载体或酶增进系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的

转运，又称逆流转运。

(2)

主动转运的药物：K+、Na+、I-、单糖、

氨基酸、水溶性维生素和一些有机弱酸、弱

碱等弱电解质的离子型 主动转运的药

物是在特定部位受载体或酶系统作用吸收，

不受消化道PH转变的影响

(3)部位：药物的主动转运主要在神经元、肾

小管及肝细胞中进行。

(4)主动转运的特点：①逆浓度梯度转运 ②

需要消耗机体能量 ③需要载体参与 ④速

度及转运量与载体量及其活性有关 ⑤存在

竞争性抑制作用 ⑥受代谢抑制剂影响 ⑦

有结构特异性和部位特异性

(三)、膜动转运(membrane mobile transport) 膜动转运:是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运进程。

胞饮(pinocytosis) ：溶解物、液体 膜动转运

吞噬(phagocytosis)：大分子、颗粒状物 膜动转运的药物：

(1)入胞：蛋白质、多肽、脂溶性维生素、甘油三酯和重金属等，对一般药物吸收的意义不大。

(2)出胞：胰腺细胞分泌胰岛素

膜转运特点： ①不需要载体；②需要能量；③有部位特异性

总结：药物跨膜转运机制及特点 转运机制 转运形载机体能膜变式 体 量 形 被动转运 单纯扩无 不需要 无 散 膜孔转无 不需要 无 运 载体媒介促进扩有 不需要 无 转运 散 主动转有 需要 无 运 膜动转运 胞饮作无 需要 有 用 吞噬作无 需要 有 用 4、药物转运器（转运蛋白）：按对药物的转运作用可分为两大类

可转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度，称药物内流转运器；

依赖ATP分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞降低底物在细胞内的浓度，称药物外排转运器。——P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白

五、多药耐药：multidrug resistance，MDR 6、pH-分派假说

pH-分派假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分派系数。

Henderson-Hasselbalch方程：

弱酸性药物：pKa-pH=lg(Cu/Ci) 弱碱性药物：pKa-pH=lg(Ci/Cu) 式中Cu，Ci别离为未解离型和解离型药物的浓度。

胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数

 当酸性药物的pka值大于消化道体

液pH值时（一般是酸性药物在胃中），则未解离型药物浓度Cu占有较大比例。

 当碱性药物pka值大于体液pH值时

（一般是弱碱性药物在小肠中），则解离型药物浓度Ci所占比例较高

7、 胃肠道的结构与功能（胃容量250ml） ①小肠是吸收药物的主要部位，也是药物主动转运吸收的特殊部位。小肠中各类吸收机制均存在。

②一些弱酸性药物能在胃内吸收，尤其当给予溶液剂型时。胃中吸收机制主如果被动扩散。

③大部份运行至结肠的药物往往是缓释剂型、肠溶制剂或高部位肠道中溶解不完全的残留部份。直肠近肛门端是直肠给药剂型如栓剂和其它直肠给药剂型的良好吸收部位。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮作用。

胃

十二指肠

胃肠道的构造 小肠 空肠 回肠 盲肠 大肠 结肠

直肠

总结 PH 弱酸 弱碱 吸收药物 胃 1~4 分子→吸解离→吸弱酸 收↑ 收↓ 小5~ 解离→吸分子→吸弱碱 肠 收↓ 收↑ 大~8 肠 药物药物胃吸小肠吸小肠胃停到达收（弱收与起特定留时小肠酸） 效 部位间 时间 吸收 胃↓ ↑ ↓ 吸收快，↓ 空起效↑ 速率快 胃↑ ↓ ↑ 吸收慢，↑ 空起效↓ 速率慢 八、胆酸盐：表面活性剂 九、粘性多糖：蛋白质复合物 10、不流动水层（非搅拌水层）：高脂溶性药物透膜吸收的屏障

1一、解离型药物虽不能通过生物膜吸收，但可通过生物膜含水小孔通道吸收，虽然该吸收通道作用不强（吸收有限，但也是离子型药物吸收的重要途径，强碱性阳离子药物在所有胃肠道PH都带正电荷，故在任何PH都不被吸收）

1二、在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态。

13、少数在特定部位吸收的药物，胃空速度大，吸收反而较差：

如维生素B2在十二指肠主动吸收，胃排空速度快，大量的维生素B2同时抵达吸收部位，吸收达饱和，只有小部份药物被吸收；饭后服用，维生素B2持续不断缓慢地通过十二指肠，不饱和，吸收↑

14、口服阿司匹林时饮水量由75ml增加至150ml，吸收速度增加一倍： 因为增加饮水量，胃内容物体积增大和渗透压降低，加速了胃排空速度，进入小肠后药物的稀溶液可与肠壁充分接触，也有利于药物的吸收。 15、简述生物药剂学中讨论的生理因素对口服药物吸收的影响

答：①消化系统因素：酸性对药物吸收的影响、 胃肠液成份的影响、食物的影响、胃肠道代谢作用的影响。

②循环系统因素：胃肠血流速度、肝首过效应、淋巴循环

③疾病因素：胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能不足、胃切除 ④药物转运糖蛋白

16、影响药物吸收的物理化学因素 答：①解离度和脂溶性；

②溶出速度：溶解度、粒子大小、多晶型、溶剂化物

③稳固性

17、剂型因素对药物吸收的影响

答：①剂型；②处方（辅料、药物间及药物与辅料间彼此作用）；③制备工艺

1八、BCS是按照药物体外溶解性和肠道渗透性的高低，对药物进行分类的一种科学方式，分四类。BCS可用三个无单位的参数来描述药物吸收特征：吸收数An 剂量数Do 溶出数Dn 当An﹥，药物口服最大吸收分数F﹥90%

1九、用变异因子（ƒ1）与相似因子（ƒ2）定量评价溶出曲线之间的不同。由于ƒ2对评价两条溶出曲线中较大不同值的时刻点具有更高的灵敏性，有助于确保产品特性的相似性。因此，ƒ2方式已被美国FDA和我国SFDA采用，用于评价制剂条件变更前后溶出或释放特性的相似性。

20、生物药剂学分类系统，如何提高各类型药物的生物利费用？

答：Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常专门好，改善溶解度对药物吸收影响不大。

Ⅱ型药物溶解度较低，溶出是吸收的限速进程，若是药物的体内与体外溶出大体相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量专门大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减少药物的粒径的手腕来达到增进吸收的目的。

Ⅲ型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速进程，可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收，可能存在主动转运和特殊转运进程。

Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜

吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分派系数的转变可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一。 21、简述增进药物吸收的方式 答：a.增加药物的溶解度：（1）制成盐类，弱酸性药物制成碱金属盐；弱碱性药物制成强酸盐（2）制成无定型药物（3）加入表面活性剂

b.增加药物的表面积

2二、OCDDS（口服按时择时给药系统）的主要类型：pH敏感型、时控型、酶解型、压力控制型

23、设计缓控释系统应考虑的因素？ 答：(1)药物的油水分派系数

(2)药物的稳固性

(3)药物体内吸收特性 (4)日夜节律

(5)药物的运行状态

24、口服结肠迟释剂的几种类型及设计依据？

答：类型——pH敏感型；时控型；酶解型；压力控制型

设计依据——①结肠液pH值最高或更高)

②胃排空1-4h，小肠转运

3-5h，口服后抵达结肠约在5h左右

③结肠中含有丰硕的菌群 ④结肠为水分吸收主要区域，

内容物粘度增加而使肠腔压力较大 第三章 非口服药物的吸收

一、各类注射给药途径的特点? 答：①静脉注射：注射容量一般小于50mL；药物直接进入血循环，注射结束时血药浓度最高；不存在吸收进程，生物利费用100%；存在“肺首过效应”。

②肌内注射：注射容量2—5mL；有吸收进程，药物以扩散及滤过两种方式转运，存在“肺首过效应”。 ③皮下与皮内注射：

吸收速度：大腿皮下﹥上臂﹥腹部。皮内注射一般作皮肤诊断与过敏实验。

④ 其他部位注射：动脉内注射、腹腔内注

射、鞘内注射

2、影响注射给药吸收的因素？ 答：（一）生理因素：吸收速度：上臂三角肌﹥大腿外侧肌﹥臀大肌 （二）药物理化性质 （三）剂型因素

3、影响口腔黏膜吸收的因素? 答：（一）生理因素（二）剂型因素 4、药物经皮肤转运的途径？

答： 药物渗透通过皮肤吸收进入血液循环的途径：

（1）表皮途径（主要途径）

透过角质层和表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入血液循环。

（2）皮肤附属器途径（非主要）

通过毛囊、皮脂腺和汗腺，渗透速度比表皮途径快。（离子型及水溶性大分子药物） 药物扩散通过角质层的途径 （1）通过细胞间隙扩散（主要）

角质层细胞间隙是类脂分子形成的多层脂质双分子层，类脂分子的亲水部份结合水分子形成水性区，而类脂分子的烃链部份形成疏水区。极性分子经角质层细胞间隙的水性区渗透，而非极性分子经由疏水区渗透。 （2）通过细胞膜扩散

致密交联的蛋白网状结构和微丝角蛋白和丝蛋白的规整排列结构均无益于药物扩散

5、影响药物经皮渗透的因素？ 答：（一）生理因素（二）剂型因素（三）透皮吸收增进剂（四）离子导入技术的应用 6、药物鼻黏膜吸收的途径 答：吸收途径

（1）经细胞的脂质通道（脂溶性药物）——主要途径

（2）细胞间的水性孔道（亲水性或离子型药物）

7、影响鼻腔吸收的因素 答：一）生理因素

（二）剂型因素：药物的脂溶性和解离度、药物的相对分子质量和粒子大小、吸收增进剂与多肽类药物的吸收

8、影响直肠药物吸收的因素 答：（一）生理因素 （二）剂型因素

①药物的脂溶性与解离度②药物的溶解度与粒度③基质的影响 （三）吸收增进剂

9、药物经眼吸收的途径

答：经角膜渗透、药物经结膜吸收。 10、影响药物眼部吸收的因素 答：（一）角膜的通透性

（二）角膜前影响因素： 眼用制剂角膜前流失是影响其生物利费用的重要因素。 （三）渗透增进剂的影响：EDTA，牛磺胆酸，癸酸，皂甙

（四）给药方式的影响

11、例举能够避免肝首过效应的主要途径 答：①静脉、肌肉注射：静脉注射直接进入体循环，因此不存在首过效应；肌肉注射经毛细血管吸收进入体循环，不经门肝系统，因此亦不存在首过效应。 ②口腔黏膜吸收：口腔粘膜下有大量的毛细血管汇总至颈内动脉，不经肝脏而直接进入心脏，可绕过肝脏的首过效应。一般可制成口腔粘膜贴片。

③经皮吸收：药物应用到皮肤上后，第一从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分派进入角质层，扩散通过角质层抵达活性表皮的界面，再分派进入水性的活性表皮，继续扩散抵达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，可避开门肝系统。

④经鼻给药：鼻粘膜内血管丰硕，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收。药物吸收后直接进入体循环，无首过效应。

⑤经肺吸收：肺泡表面积大、含有丰硕的毛细血管和极小的转运距离，因此肺部给药吸收迅速，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。 ⑥直肠给药：栓剂距肛门2cm处，可使大部份药物避开肝首过作用，给药生物利费用远高于4cm给药。当栓剂距肛门6cm处给药时，大部份药物经直肠上静脉进入门静脉-肝脏系统。

第四章 药物的散布

1、决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么？（蓄积accumulation：当长期持续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势的现象） 答：影响药物被组织摄取和积蓄的主要因素是组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。而药物与组织器官的亲和力主要和药物的结构、解离度、脂溶性和蛋白质结合率有关。通常血流丰硕的组织蛇舞药物的速度快。

2、表观散布容积的意义

答：①Vd值它代表药物透膜转运和散布到体内各部位的特性。是由药物的理化性质决定的常数。

②Vd＝D/C反映药物剂量与血药浓度的关系，利用此公式，若测得血药浓度，乘以其表观散布容积，即可求得药物在体内的总量。对指导临床用药具有重要意义。 3、药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观散布容积和药物消除有何影响？

答：当药物主要与血浆蛋白结合时，其表观散布容积小于它们的真实散布容积；而当药物主要与血管外的组织结合时，其表观散布容积大于它们的真实散布容积。蛋白结合率高的药物，通常体内消除较慢。 4、讨论药物蛋白结合率的临床意义

答：药物与血浆蛋白结合，能降低药物的散布与消除速度，延长作历时刻，并有减毒和保护机体的作用。若药物与血浆蛋白结合率很高，药物作用将受到显著影响。由于药理作用主要和血中游离药物浓度有关，因此血中游离药物浓度的转变是影响药效的重要因素。 五、为何弱碱药物比弱酸性药物易透过血脑屏障？

答：在血浆时，弱酸性药物主要以解离性存在，而弱碱性药物主要以非解离型存在。一般来讲，弱碱性药物容易向脑脊液转运。如水杨酸和奎宁在血浆时，非离子型别离为%%和%，向脑脊液透过系数别离为 min-1和

六、提高药物脑内散布的方式

答：①颈动脉灌注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障暂时打开，增加药物入脑

②对药物结构进行改造，引入亲脂性基团，制成前药，增加化合物脂溶性

③利用聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、乳酸—羟基乙酸共聚物等高分子材料，将药物装载制成纳米粒，可提高药物的脑内散布

④利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体

⑤通过鼻腔途径给药，能够使药物绕过血脑屏障，直接进入脑组织

7、影响微粒给药系统体内散布的因素有哪些 答：（1）细胞与微粒之间的彼此作用，包括内吞作用；吸附作用；融合作用；膜间作用等

（2）微粒本身的理化性质，包括粒径、电荷、表面性质的影响 （3）微粒的生物降解 （4）机体的病理生理状况

第五章 药物代谢

一、首过效应 ：药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部份药物被代谢，最终进入体循环的原型药物量减少的现象。硝酸甘油片、异丙肾上腺素、阿司匹林、吗啡、氯丙嗪

二、药物代谢对药理作用的影响？

3、肝提取率：式中CA和CV

别离代表进出肝脏的血中药物浓度。ER是指药物通过肝脏从门脉血清除的分数。 4、药物代谢酶系主要有哪些？简述它们的作用。 答：代谢酶常分为微粒体系酶和非微粒体系酶二大类

（1）微粒体药物代谢酶系：微粒体酶系主要存在于肝细胞或其他细胞（如小肠粘膜、肾、肾肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上。其中最重要的一族氧化酶，被称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称为单加氧酶。该酶系催化的氧化反映类型极为普遍，是药物体内代谢的主要途径。

（2）非微粒体酶系：非微粒体酶在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织中均有存在，在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合，和某些氧化、还原及水解（除酰胺键外）反映均为该酶系所催化。通常凡是结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都有这组酶系代谢。 五、影响药物代谢的因素。

答：①给药途径对药物代谢的影响

②给药剂量和剂型对药物代谢的影响 ③药物的光学异构特性对药物代谢的影响

④酶抑制和诱导作用对药物代谢的影

响

⑤生理因素对药物代谢的影响

六、试从干与药物代谢进程的角度动身，举例说明高效药物制剂设计的原理。

答：按照药酶抑制剂的性质，可设计利用一个药物对药酶产生抑制，从而来减少或延缓另一个药物的代谢，达到提高疗效或延长作历时刻的目的。以左旋多巴为例，为了减少脱羧酶的脱羧作用，设计将脱羧酶抑制剂和左旋多巴同时应用，组成复方片剂。如采用的脱羧酶抑制剂甲基多巴肼和盐酸羟苄丝肼。它们可抑制小肠、肝、肾中的脱羧酶的活性，故能抑制左旋多巴的脱羧作用。且不能透过血脑屏障。这两种脱羧酶抑制剂既能抑制外周左旋多巴的代谢，增加进入中枢的左旋多巴的量，又能使摄入脑内的左旋多巴顺利的转换成多巴胺，进而发挥药理作用，大大降低了左旋多巴的给药剂量。

第六章 药物排泄

水溶性药物、分子量小的药物（﹤300）和肝生物转化慢的药物均由肾排泄消除。 一、药物肾排泄的三种机制

答：肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收

二、影响肾小球滤过的因素

答：通透性①肾小球毛细血管内皮极薄，其

上散布着很多直径约为6～10nm的小孔，通透性较高。 ②除血细胞和大分子蛋白质之外，

血浆中的水和小分子物质均被滤入肾小囊

③只有未结合的药物才能够从肾

小球滤过

滤过压①滤过压与肾血流和肾小球毛细血管内的静压力紧密相关。

②肾小球滤过是一种加压滤过。 ③肾小球过滤的主要动力是肾小球毛细血管中的静水压。

滤过率（Glomerular filtration rate）①直接测定GFR（困难）

②由清

除率计算肾小球滤过率

（肾小球滤过率可通过测定菊粉清除率和内生肌酐清除率等方式来测定） 3、影响肾小球滤过的因素

答：以菊粉清除率为指标，能够推测其他各

类物质通过肾单位的转变。

❖ 若某一物质只有肾小球滤过，且所

有滤过的物质均随尿排泄，则肾清除率等于菊粉清除率。

❖ 若某一物质的肾清除率低于菊粉清

除率，表示该物质从肾小球过滤后有一部份被肾小管重吸收。

❖ 若肾清除率高于菊粉清除率，则表

示出肾小球滤过外，还有一部份通过肾小管分泌排泄。

4、影响肾小管重吸收的因素

答：①药物的脂溶性：脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，自尿中排泄量小。

②尿pH值和药物的pKa：对于弱酸来讲，pH升高将增加解离程度，重吸收减少，肾清除率增加。对于强碱性药物，在任何尿pH范围内均呈解离状态，几乎不被重吸收，其肾清除率也不受尿pH值得影响且常较高。 ③尿量：当尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少；尿量减少时，药物浓度增大，重吸收量也增多。 五、肾小管主动分泌的特征

① 需载体参与

② 需要能量，可受ATP酶抑制剂二硝

基酚抑制

③ 由低浓度向高浓度逆浓度梯度转运 ④ 存在竞争抑制作用 ⑤ 有饱和现象

⑥ 血浆蛋白结合率一般不影响肾小管

分泌速度

六、肾清除率的意义 答：推测药物排泄机制

肾清除率等于fu*GFR，只有肾小球滤过，所有滤过物质均由尿排泄。

肾清除率低于fu*GFR，表示该物质从肾小球滤事后必然有肾小管重吸收，可能同时伴有分泌，但必然小于重吸收。

肾清除率高于fu*GFR，表示除由肾小球滤过外，肯定存在肾小管分泌排泄，可能同时存在重吸收，但一定小于分泌。 7、肝肠循环及对药物作用的影响 答：肠肝循环是指由胆汁排泄到小肠中的药物或其代谢物，在小肠中又被重吸收返回肝门静脉血的现象。有肠肝循环的药物在体内

贮留时刻长，某些药物血药浓度形成双吸收

峰。

肾清除率和肾排泄机制间的关系 肾清（肾清肾排泄机制 举例 除率除率／ml／肾小球min 滤过率） 0 0 肾小球完全葡萄糖 虑过，但又被肾小管完全重吸收 ﹤0～1 肾小球虑过尿素、脂125 和部分肾小溶性药管重吸收 物 125 1 只有肾小球菊粉 虑过 ﹥﹥1 肾小球虑过高浓度125 加上肾小管肌酐、离主动分泌 子药物 650 5 肾清除和肾对氨基血流速度相马尿酸等 （PAH） 第七章 药物动力学概述

一、药物动力学（pharmacokinetics）：是应用动力学原理与数学处置方式，定量地描述药物通过各类途径进入体内吸收、散布、代谢、排泄（ADME）进程的“量时”转变或“血药浓度经时”转变更态规律的一门科学。

二、药物动力学的研究内容： （1）创建理论模型

（2）模型的实验验证与参数计算 （3）指导新药挑选

（4）指导制剂研究与质量评价 （5）指导临床用药

3、隔室模型：单室模型、双室模型、多室模型

4、一级速度进程的特点： （1）半衰期与剂量无关

（2）一次给药的血药浓度—时刻曲线下面积与剂量成正比

（3）一次给药情形下，尿排泄量与剂量成正比

五、多数药物在常常利用剂量时，其体内的吸收、散布、代谢、排泄等动态转变进程都呈现一级速度进程的特点。 六、药物动力学参数：

（1）速度常数：是描述速度进程重要的动

力学参数。速度常数越大，该进程进行也越快。单位为min-1或h-1。

（2）生物半衰期t1/2 ：是指药物在体内的

药物量或血药浓度通过各类途径消除一半所需要的时刻。 （3）表观散布容积V （4）清除率Cl （5）（血浆浓度时刻)曲线下面积AUC

第八章 单室模型

与血管内给药相较：①血管外给药后，药物存在一个吸收进程②药物逐渐被吸收进入血液循环，而血管内给药时药物直接进入血液循环。

一、血药浓度法存在困难的情形：

（1）某些药物用量甚微，或由于在体内的

表观散布容积太大，从而血药浓度太低，难以准确测定；

（2）血浆成份复杂，杂质的干扰严峻； （3）一些内源性物质，采用血药浓度法研

究药物动力学存在体内基础浓度的影响； （4）血样的收集比较复杂，多次采血对人体有损伤。 二、采用尿排泄数据求算药物动力学参数时药物须符合的条件：

（1）大部份药物以原形从尿中排泄； （2）药物经肾排泄进程符合一级动力学进程，即尿中原形药物产生的速度与体内那时的药量成正比。 3、血药法的局限：

（1）缺乏高灵敏度、高精密度的药物定量检测方式

（2）毒性大、剂量小、V大的药物血浓低难以准确测定

（3）血中存在干扰测定的物质 （4）不便多次采血 4、尿药法的长处：

（1）尿样量大；取尿样无伤害；（2）尿样中蛋白类内源性干扰物少

五、尿排泄速度法与亏量法比较： 速率法 亏量法 以  X u lg( X u   X u ) ～ t 作图lg t ～ t 以中作图 集尿总时间4集尿总时间7个t1/2 以上个t1/2 或尿中检不出药物 可不连续集尿，全程集尿 5-6点 微分法，数据误积分法，数据误差影响小 差影响大 适于t1/2长的适于t1/2短的药物 药物 六、单室模型静脉注射给药动力学参数求法：

（1）血药法（血药浓度的对数对时刻作图）

lgCk2.303tlgC0 （2）尿药速度法（尿药排泄速度的对数对时刻作图）lgXutlgkXke02.303t （3）尿药亏量法（尿药排泄亏量的对数对

时刻作图）

lg(XuXu)lgke

7、残数法求 k 和 ka的步骤： （1）作 lgC～t 图 （2）以消除相(曲线尾段)几个点作直线，用斜率求 k

（3）直线外推得外推线，求吸收相各时刻

点外推线相应的外推浓度C1外推、C2外推、C3外推 … … （4）外推浓度－实测浓度 ＝ 残数浓度(Cr) （5）作lgCr～t图的残数线，从残数线的斜率求出ka

八、滞后时刻（lag time）：血管外给药后，药物往往不能当即从给药部位吸收进入血液循环。从给药开始到血液中出现药物所需要的时刻，称为滞后时刻。 九、Css（稳态血药浓度、坪浓度）：指药物进入体内的速度等于体内消除的速度时的血药浓度。

10、达坪分数fss（n）：指n次给药后的血

药浓度Cn与坪浓度Css相较，相当于Css的分数。

1一、平均稳态血药浓度：当血药浓度达到

平衡后，在一个剂量距离时刻内，血药浓度—时刻曲线下的面积除以距离时刻所得的商。

1二、MRT：药物在体内平均滞留时刻。 13、负荷剂量：第一次给予的较大的剂量，

使血药浓度达到稳态血药浓度的90% 以上的剂量，也叫冲击量和首剂量。 14、单剂量静脉注射给药的药量X-时刻t

的关系式 XXkt0e

血浓C-时刻t的关系式 CCkt0e

lnC -t的关系式 lnC=-kt+ lnC0 lgC-t的关系

式 lgCk2.303tlgC0 生物半衰期 ln2= t0.69312k 表观散布容积V VX0C

0血药浓度—时刻曲线下面积（AUC） AUCC0kX0kV

体内总清除率（Cl） CLkV

CLX0AUC

XkeX0u=

（1—ekt）= keX0kk 肾排泄率 fXurX

01五、静脉滴注：体内血药浓度C与时刻t的函数关系式 Ck0kV(1ekt) 稳态血药浓度（或坪浓度） Ck0sskV 稳态后停止滴注Ck0kVekt 其

对

数

形

式

为

lgCk2.303tlgk0kV 稳

态

前

停

止

滴

注

lgCk.303tlgk0kV(1ekT2)

负荷剂量X0VCss 静脉滴注速度 k0X0k

1六、单剂量血管外给药的血浓C-时刻t的关系式 CkaFX0Vkektekat

ak求

算

tmax和Cmax

t2.303klogkamax akkCFX0ktmaxmaxVe 求算t1/2

进入深外室，深外室为血流灌注更差的组

t12(a)织或器官，如骨髓、脂肪等，又称深部组

织隔室。

物半衰期 3、二室模型静脉注射给药

0.693采用残数法可求出混杂参数α、β、A和

→ 消除相生t12B。 k物半衰期 注意：散布相可能需要必然的时刻，若取

求算AUC 样太迟或太少，可能错过散布相而将二室

FX0模型当做单室模型处置。

AUC4、二室模型血管外给药血药浓度—时刻曲kV 线可分为三个时相

吸收相：药物浓度持续上升，在这一阶n1CiCi1Cnti1ti段，药物吸收为主要进程； AUC2ki0散布相：药物浓度下降，吸收至必然程

度后，以药物从中央室向周边室的转运

为主药物散布是主要进程； 血管外给药 尿排泄数据 消除相：药物浓度逐渐降低，吸收进程（1）速度法 大体完成，中央室与周边室的散布趋于

平衡，体内进程以消除为主。

XukekaFX0klgtclg ☆五、残数法

t2.303kak

（2）亏量法 六、隔室模型的判别

（1）作图判断 Xkklg(XuXu)tlgua （2）残差平方和（SUM）与加权残差平

2.303kak方和（Re）判据

（3）用拟合度（r2）进行判断 kat t , 0

（4）AIC法

第九章 多室模型 （5）F查验

一、双室模型：由中央室和周边室组成。一7、二室模型静脉注射给药 般假定消除发生在中央室。 α和β与模型参数之间的关系 α+β中央室一般由血流丰硕的组织、器官与血=k12+ k21+ k10 流组成，如心、肝、脾、肺、肾和血浆，α·β药物在这些组织、器官和体液中的散布较=k21·k10 快，能够迅速达到散布平衡； 血药浓度与时刻的关系 周边室一般由血流贫乏、不易进行物质互

CAetBet

换的组织、器官和体液等组成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，药物在这些组织、器那时刻t=0时，C=C0=A+B 官和体液中的散布较慢，需要较长的时刻静脉注射给药剂量与中央室表观散布容

X0才能达到散布平衡。

积 Vc

二、三室模型：由中央室与两个周边室组成。ABAB药物消除一般也发生在中央室。

k21 k12=α+β- k21-

中央室一般为血流高灌注隔室，药物以专AB门快的速度散布到中央室；以较慢的速度k10 进入浅外室，浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；以更慢的速度

0.693 → 吸收相生

kaek10k21度，以Cmin表示。

ssCmax1ssss六、因lnss若以Cmax和Cmin作

kCminssAUCCdt AUC0AB

Cl总

X0Vk10Vc AUC表

观

散

布

容

积

Vk10VCX0

AUC周边表观散布容积VPVVC 八、二室模型静脉滴注给药

Cssk0 k10VC为医治浓度的上、下限范围，则按照此式，当T与k恒按时，对于医治浓度范围窄的药物，给药时刻距离τ的取值应小 。

7、坪幅系指坪浓度的波动的幅度，即稳态最大浓度与稳态最小浓度的差值。

八、达坪分数是指n次给药后，血药浓度Cn 相当于坪浓度Css的分数，以fss（n）表示。 在一个给药周期内，任何时刻的达坪分数都一样。

九、欲达到坪浓度的90％，需要个t1/2； 欲达到坪浓度的99％，则需要个t1/2。 10、单室模型间歇静脉滴注给药：若以Cmax和Cmin为医治浓度范围的上、下限，则

ssss九、二室模型血管外给药

C

kaFX0(k21ka)kFX(k)kaFX0(k21)tekata021当eetT与k恒按时，对于医治浓度范围窄VC(ka)(ka)VC(ka)()VC(ka)()CNekatLetMet

第十章 多剂量给药

一、多剂量给药又称重复给药，系指按必然剂量、必然给药距离、多次重复给药，才能达到并维持在必然有效医治血药浓度范围之内的给药方式。

的药物，给药时刻距离τ的取值应小 。 1一、第一次给以的较大剂量，称为负荷剂

量（loading dose）或冲击量，亦称首剂

量，常用X0表示。

1二、平均稳态血药浓度（average steady state

plasma concentration）,用CSS表示。多剂量给药达稳态后，在一个剂量距离时

刻内（t = 0→τ），血药浓度-时刻曲线下面积除以距离时刻τ所得的商。 13、蓄积系数又叫蓄积因子或积累系数，系指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值，以R表示。计算方式：

（1）以稳态最小血药浓度与第一次给药后

1enk二、多剂量函数一般通式：r1ek

3、药物进入体内的速度等于从体内消除的速度，此时的血药浓度称为稳态血药浓度（steady state plasma drug concentration），或称坪浓度（plateau concentration），记为 ssCmin的最小血药浓度的比值表示R Css。

(C1)min4、药物在体内达到稳态，任意给药距离当t=0时的血药浓度即稳态最大血药浓度，（2）以平均稳态血药浓度与第一次给药后以Cmax表示。

五、药物在体内达到稳态时，任意给药距离当t=τ时的血药浓度即稳态最小血药浓

ss的平均血药浓度的比值表示RCss C1（3）以稳态最大血药浓度与第一次给药后

的最大血药浓度的比值表示RCssmax(C

1)max（4）以平均稳态药物量与给药剂量计算蓄

积程度。

14、多剂量给药血药浓度的波动程度：按照采用的标准值不同，有一下方式表示： （1）波动百分数（percent of fluctuation，PF）

系指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差，与稳态最大血药浓度的百分比。

通过调整τ来调节波动百分数，若减小τ，则波动百分数将减少。

（2）波动度（degree of fluctuation，DF）系

指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度差，与平均稳态血药浓度的比值。 （3）血药浓度转变率，系指稳态最大血药

浓度与稳态最小血药浓度差，与稳态最小血药浓度的百分数。

第十一章 非线性药物动力学

1、 线性、非线性动力学的比较： 线性 非线性 AUC 与剂量呈与剂量呈曲线关系 直线关系 与剂量呈超比例增与剂量呈加 正比 T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长 Cmax 与剂量基与剂量呈超比例增本呈正比 加 模型 房室模型 非线性模型 动力学 一级动力非线性动力学，先零学 级,后一级 浓度变无关 高段非线性,低段趋化 线性 药物 多数药物 少数药物 二、可能存在非线性药动学特征的体内进程： 体内原 因 过程 吸收 可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱和的肠或肝首过代谢 分布 可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入组织的可饱和转运 肾排主动分泌；主动重吸收；尿pH的变泄 化 胆汁胆汁分泌；肠肝循环 排泄 肝代可饱和的代谢过程；酶诱导；较高谢 剂量时的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制作用 3、非线性药物动力学的特点： (1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学进程，而遵从Michaelis-Menten方程。 (2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长； (3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比； (4) 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学进程；

(5) 药物代谢物的组成比例可能由于剂量转变而转变。

4、非线性药物动力学的识别：

（1）静注高、中、低不同剂量，lnC-t几

条曲线平行为线性动力学，反之为非线性动力学；

（2）以(C/X0)-t作图，若明显不重合，即为非线性动力学；

（3）以AUC别离除以相应的剂量，若比值明显不同，即为非线性动力学

（4）比较不同剂量下t1/二、k、CL是不是

一致。 dCVmC五、Michaelis-Menten方程

dtKmC

Vm为药物在体内消除进程中理论上的最大消除速度；

Km为Michaelis常数，是指消除速度为最大消除速度一半时的血药浓度；

Vm、Km在必然条件下是一个常数，取决于药物的有关性质和酶或载体介导的进程。相对而言，Km是更重要的动力学参数，它表征底物和酶或载体的亲和力，Km越小，底物与蛋白亲和性越强，代谢或转运能力越强。

通常Km值最小的底物为酶或载体的最适底物或天然底物。 六、Vm及Km的求算：

（1）以血药浓度转变速度求Km与Vm，采用米氏方程直线化的方式（误差大）

（2）用静脉注射后的lnC-t数据估算Km、Vm

（3）按照不同给药速度R或给药剂量D与相应稳态血药浓度Css计算Km、Vm

7、清除率：非线性消除，药物的Cl与C有关，C增高，Cl变慢。

（1）当血药浓度较高时，即C>>Km，即整

体清除率与血药浓度成反比，血药浓度增大一倍，整体清除率减少至原来的一半。Cl与血药浓度成反比。 （2）当血药浓度较低时，即Km >>C时，Cl

1.经典药物动力学法 2.各种数学模型－根据药时曲线建模 3.“隔室”是以速率论的观点来划分 4.并不适宜所有的药物 1.非隔室分析方法 2.源于概率统计理论－药曲线 3.不必考虑药物的体内隔室4.使用于符合线性动力学的与C无关。

（3）当一种药物既有线性消除又具有非线性时，Cl与C有关，C增大，Cl随之变小。 八、生物半衰期：（1）当Km >>C0时， t1/2= Km/Vm (线性进程）

（2） C0>>Km时， t1/2= C0

/2Vm k阶矩方程 mtftdt t： 变

0九、血药浓度-时刻曲线下面积： KXAUCm0（1）当Km>>Xo/2时，（低剂量） VmV量 f(t)：概率密度函数

2X0表明：曲线下面积与剂量成正比，类似一级☆零阶矩为AUC，和给药剂量成正比，是一AUC2VmV2消除 个反映量的函数。 （2）当Km<ftdt k=0 00表明：曲线下面积与剂量平方成正比，剂量

少量增加，会引发曲线下面积较大增加。 AUC = AUC 0− t + AUC t − ∞= 10、稳态血药浓度：具有非线性药物动力学nCiCi1C(titi1)t 性质的药物，当多次给药达到稳态时，

3、统计矩原理 也称为矩量法

血药浓度-时刻曲线可看做是药物的统计散布曲线，用于统计矩分析。

主要长处:不受数学模型的限制，适用于线性动力学的任何隔室模型 4、统计矩概念

应用药物动力学研究的统计矩分析，是一种非隔室的分析方式，它不需要对药物设定专门的隔室，也没必要考虑药物的体内隔室模型特征。目前这种分析方式主要适用于体内进程符合线性动力学的药物。

i1其药物消除速度和给药剂量与给药时刻距离的比值相等。

第十二章 统计矩分析

一、隔室模型的缺点：

（1）前提是散布迅速，不适合散布超级缓慢的药物

（2）计算烦琐，隔室模型的肯定受实验设

计和血药浓度测定方式的影响较大，因此会在必然程度上影响数据处置结果的靠得住性和可比性

（3）有一些药物，比如吡罗昔康等，体内

进程中存在肠肝循环，从药时曲线上就反映出双峰现象；而有些缓释制剂，乃至存在多峰现象，这时也很难用房室模型处置

二、房室模型与统计矩比较 房室模型法 2z☆一阶矩（S1）概念为时刻与血药浓度的乘积与时刻曲线下的面积（AUMC） k=1 10tftdt

t

AUMC = AUMC0−

n+ AUMCt

−∞

=

tiCiti1Ci1CttCt(tt)() ii122i1zz平均滞留时刻（MRT），反映药物分子在体

内的平均停留时刻，是一反映速度的函数。

SAUMCMRT1S0AUCtCdt1tCdtk0.693001/2统计矩法 MRT的意义：iv给药后，达MRT时，就意味着已有%的药物被清除掉。

医治指数较小的药物，个体在吸收、

散布、消除方面的不同造成血药浓度t2ftdt ☆二阶矩（S2） k=2 20转变，容易出现血药浓度超出医治窗

平均滞留时刻的方差（VRT），反映药物范围的情形，地高辛、抗心律失常药、分子在体内的平均停留时刻的不同大小。 氨基糖苷类药物、抗惊厥药和平喘药； 二阶矩在药物动力学中应用不多。一般在医治剂量时血药浓度转变就表现出零阶矩与一阶矩用于药物动力学分析，非线性动力学特征的药物，剂量的较较高阶段矩，由于误差较大，结果难以小改变，可致使疗效的显著不同，乃肯定，无应用价值。 至出现严峻的毒副作用。 五、小结 （3）安全浓度范围较宽的药物，药物剂量（1）零阶矩 AUC→X0和F成正比→∴是一只要使血药浓度维持在最低有效血药个反映量的函数 浓度以上即可，青霉素、头孢菌素等（2）一阶矩 MRT→反映药物分子在体内的抗生素。 平均停留时刻→∴是一反映速度的函数 （4）一般医治窗较宽的药物，可按照药物（3）二阶矩 VRT反映药物分子在体内的的半衰期、稳态血药浓度或平均稳态平均停留时刻的不同大小。 血药浓度等设计给药方案。 （4）∴0, 1, 2阶矩→别离代表了药物进（5）患者的病情已取得明确诊断，并已肯

入体内的量，药物运动的速度这种运定医治药物后，按照以下因素制定给动速度的不同大小(or 分析剂量速药方案：①与药物有效性和安全性有度) 关的因素②所用药物的吸收、散布、六、用矩量估算药物动力学参数 代谢和排泄规律及特点等的一般药物生物半衰期计算公式：t1/ 2 = 动力学性质③患者的生理状态、病理

状况④给药剂型、给药途径、患者的

(X0)iv清除率计算公式：Cl 遗传不同、依从性、其他用药情形及

(AUC)iv环境等因素。

静脉注射给药稳态表观散布容积的计算公（6）药物的有效医治浓度已肯定，可按一式 ： 下步骤制定给药方案：①按照医治目

XAUMCX0MRT的和药物性质，选择最佳的给药途径

VssClMRT0和药物制剂②按照药物的医治指数和AUC2AUC 半衰期，用药物动力学方式估算血药生物利费用通常指是指血管外途径给药实浓度允许波动的幅度，以肯定最佳给际抵达体循环的分数（F），通常假设静注给DAUCn.药距离③按照已知的有效医治浓度范i.vFi.v.药后的生物利费用为1。 Dn.i.vAUCi.围，用药物动力学方式计算最适剂量v.④按以上的初步给药方案用药于患

AUC0t者，观察疗效与反映，同时监测血药达稳分数fss

AUC浓度，进行安全性、有效性评价和剂

第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 量调整，直到取得临床最佳给药方案。 一、给药方案设计的大体原则 2、药物半衰期的长短： （1）应用药物动力学设计给药方案时必需（1）超快速处置类药物：≤1h

结适合当的临床疗效评价和监测： （2）快速处置类药物：1~4h ①医治窗宽： 血药浓度与临床疗效或药物副作用相如青霉素 可适当加大给药剂量、延长

关，监测血药浓度； 给药距离。但必需保证给药距离末的血药浓度与临床效果不相关，监测其药血药浓度仍能维持有效血药浓度水效学指标。 平。②医治窗窄：采用静脉滴注方式（2）实行个体化给药： (如利多卡因～5ug/ml ）。

（3）中速处置类药物：4～8h 给药距离：τ＝t1/2 首剂量：X0＝2X0

（4）慢速处置类药物：>8h 给药距离等于

半衰期，则可能引发血药浓度波动。给药距离小于半衰期、多次分量给药,以减小血药波动。

3、抗生素后效应（PAE）指当抗生素与细菌短暂接触后，在一按时刻内，细菌仍能受到持续抑制的现象。这是一种非致死性损伤。 原因：①抗生素与细菌靶位持续结合（如ß-内酰胺类与PBPs的共价键结合，氨基糖苷类与细菌核糖体的结合）；②促白细胞效应：抗生素使细菌变形，易被吞噬细胞识别与杀伤。 4、抗菌药物的PK/PD分类 抗菌药PK/PD参数 相关药物 物分类 浓度依AUC0～24 氨基糖苷类、赖型 /MIC(AUIC)或氟喹诺酮类、Cmax/MIC 甲硝唑、两性霉素B、酮内酯类 时短T﹥MIC β-内酰胺类间PAE （青霉素类、依头孢菌素类、赖碳青霉烯类、型 氨曲南等）、大部分大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类 长AUC0～24 阿奇霉素、四PAE /MIC 环素、氟康唑、克林霉素、链阳性菌素类、糖肽类、碳青霉烯类

（1）时刻依赖型杀菌作用：

特点：当抗生素浓度已在最低抑菌浓度（MIC）之上，其抗菌活性再也不随浓度增高而增强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和, 杀菌范围主要依赖于接触时刻 要求：药物血清浓度大于MIC的持续时

刻超过给药距离时刻的40%（青霉素类）至50%（头孢菌素类）

时刻依赖型抗菌药物的主要参数指标是：T﹥MIC≥40～50%,即血药浓度达到或超过MIC的时刻达到两次给药间期的40～50%，细菌清除率可达85%以上。Cl cr = （2）浓度依赖型抗菌药物：体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳医治参数。 特点：抗菌活性随药物浓度提升而增强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短时刻内即显示杀菌作用，并维持一段时刻。 浓度依赖型抗菌药物的主要参数指标是：Cmax/MIC≥8～10，或AUC/MIC≥100～125时可获良好疗效，亦可避免在医治进程中产生耐药突变株。

五、慢性尿毒症患者常出现胃肠功能紊乱(恶心，呕吐和腹泻）和胃肠壁水肿等，药物吸收减少，生物利费用降低。 六、整体来讲，肾功能不全时，药物的半衰期延长。

7、肾在单位时刻内，把若干毫升血浆中的肌酐全数清除出去，称为肌酐清除率（CLcr）。

临床上常常利用血清肌酐浓度（Serum creatinine concentration，Scr）、患者年龄、体重和性别来估算肌酐清除率。 [140-年龄(岁)] ×体重（kg） 72Scr 对于女性，采用男性肌酐清除率的85%。 八、肾功能消退患者的给药方案调整常常利用的调整方式：剂量不变，给药距离延长。给药距离不变，剂量降低。同时延长给药距离和降低剂量。

八、肾功能不全患者的给药方案调整： （1）按照清除率和消除速度常数调整给药方案

（2）Wagner法

（3）Giusti-Hayton法

（4）Ritschel一点法与重复一点法

九、整体上讲，肝功能损害后，药物代谢受到影响，半衰期延长。 10、按平均剂量给药： ①个体不同；

②药物剂型给药途径及生物利费用；

③疾病状况；

④归并用药引发的药物彼此作用等等。 1一、下列情形需进行医治药物监测（仅有少数药物需进行血药浓度监测）

（1）医治指数窄的药物：如强心甙类； （2）个体间血药浓度不同大的药物：如三环类抗抑郁药；

（3）在医治剂量范围内，有非线性药物动力学特征：如苯妥英钠；

（4）肝肾心功能损害的病人；

（5）医治作用与毒性反映难以区分；

（6）归并用药，药物间可能发生彼此作用； （7）需长期用药的药物。 1二、通常需要监测的药物：

强心药：地高辛

氨基糖苷类：庆大霉素，链霉素，丁胺卡那霉素，妥布霉素 ，卡那霉素

抗哮喘药：茶碱

抗癫痫药：苯妥英，酰胺咪嗪，苯巴比妥，扑痫酮，乙琥胺，丙戊酸

抗心律失常药：奎尼丁，普鲁卡因胺，普萘洛尔

三环类抗抑郁药：阿米替林，丙咪嗪，去甲丙咪嗪

抗肿瘤药：甲氨蝶呤 13、给药方案制定原则：

（1）医治窗宽、安全范围广的药物：将血

药浓度维持在最低有效血浓之上，按照t1/2或 Css制定给药方案； （2）医治指数小的药物：制定个体化给药方案；

（3）在医治剂量内表现非线性动力学特征的药物：制定个体化给药方案。

14、群体药物动力学（population

pharmacokinetics，PPK），即药物动力学的群体分析法，是将经典药物动力学大体原理和统计学方式相结合，研究药物体内进程的群体规律的药物动力学分支学科。 群体：是指按照研究目的所肯定的研究对象的全部。

（1）研究的主要目的：是更有效地利用临

床常规血药浓度监测数据，获取有效信息；定量考察患者的固定效应及各类随机效应对动力学参数的影响，以优化个体化给药方案。

（2）参数：群体典型值 肯定性变异 随机性变异

（3）参数的估算：①单纯集聚数据分析法

（naïve pooled data analysis,NPD） ②二步法（two stage method，TS） ③非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model，NONMEM） ④迭代二步法 ⑤非参数法

第十四章 药物动力学在新药研究中的应用 一、生物利费用（bioavailability，BA）：是指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度和程度。

绝对生物利费用（absolute bioavailability，Fabs）：是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药制剂为参比制剂取得的药物吸收进入体循环的相对量。

相对生物利费用（relative bioavailability，Frel）又称比较生物利费用，是以其他非静脉途径给药的制剂为参比制剂取得的药物吸收进入体循环的相对量，是同一种药物不同制剂之间比较吸收程度与速度而取得的生物利费用。

二、生物等效性（bioequivalence，BE）：是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学不同。 3、药学等效性（pharmaceutical equivalence）：若是两制剂含等量的相同活性成份，具有相同的剂型，符合一样的或可比较的质量标准，则能够以为它们是药学等效性。

医治等效性（therapeutic equivalence）：若是两制剂含有相同活性成份，而且临床上显示具有相同的安全性和有效性，则能够以为两制剂具有医治等效性。

4、大体相似药物（essentially similar product）：若是两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成份，具有相同剂型而且通过证明具有生物等效性，则两个制剂能够以为是大体相似物。 五、新药研究与开发进程通常分为临床前研究与临床研究两个阶段。

六、最后取样时刻﹥3倍t1/2或检测到﹤

1/10Cmax

7、生物样本检测的方式：

①色谱法：气相色谱法、高效液相色谱法、色谱-质谱联用法，可用于大多数药物的检测②免疫学方式：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法，多用于蛋白质多肽类物质检测③微生物学方式，可用于抗生素药物的测定。

8、生物样本检测方式的评价指标与要求： ①特异性②灵敏度③精密度与准确度④标准曲线及定量范围⑤样品稳固性⑥微生物学与免疫学方式确证

9、生物利费用研究的大体要求：

①研究单位应具有的大体条件②受试制剂和参比制剂：进行绝对生物利费用研究，选用上市的静脉注射剂作参比；进行相对生物利费用或生物等效性研究，选用国内外同类上市主导产品作参比③实验设计：随机交叉实验设计方式④检测方式的选择与评价⑤对受试对象的要求：健康人，18～40岁，男性为宜，体重指数BMI20～24⑥受试者例数的肯定⑦洗净期肯定：一般不小于7倍t1/2，一般为一周或两周⑧给药剂量与方式：禁食12h后，早晨空肚给药，以200ml温水送服，服药后2～4h进食统一餐⑨采样点的肯定：吸收相2～3个，峰浓度周围至少3个，消除相3～5个⑩实验中的医学监护⑾结果处置方式。 10、生物利费用研究方式①血药浓度法②尿药浓度法③药理效应法

1一、通常制剂生物等效的标准为： 1二、生物等效性评价的查验方式：

①可信区间法②等效性查验法③贝叶斯法④非参数查验法 13、缓控释制剂体内外质量评价①释放度考察：3个时刻点，是不是有突释、释药特性及药物是不是平缓释放、考察药物的释放是不是完全②单剂量和多剂量研究③缓控释制剂生物利费用与生物等效性研究。

第十五章 药物动力学研究进展

生理药物动力学模型（physiologically

based pharmacokinetics model，PBPK）：

一种在药物的体内进程、机体的解剖学特

性、生理生化参数三者之间成立必然

数学关

系的模型。