内科理论与实践２００７年第２卷第２期・绢百五上・阿尔茨海默病防治药物研究进展 邓枉蕾，陈生弟（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科上海交通大学医学院神经病学研究所，上海２０００２５）关键词：阿尔茨海默病；预防；治疗中图分类号：Ｒ７４１．０５； Ｒ９７１．４文献识别码：Ｃ文章编号：１６７３－６０８７（２００７）０２－０１２５－０３随着人类寿命不断延长， 痴呆的发病率也不断增长，在所有痴呆中阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， ＡＤ）约占９０％１＇１。细胞外淀粉样蛋白沉积和细胞内ｔａｕ蛋白聚集作为ＡＤ诊断的标志，但这是病因抑或仅是病理的最终产物至今未明。本文从以下方面对ＡＤ的预防和治疗现状进行综述。乙酞胆碱ＡＤ的一线治疗药物目前仍是乙酸胆碱醋酶（ ＡＣｈＥ）抑制剂，此类药物在突触间隙阻断乙酞胆碱降解、增加乙酞胆碱浓度、提高神经传递１２１。与正常老年脑相比，ＡＤ脑的乙酞胆碱合成能力下降５０％，乙酞胆碱的合成需大量能量，故其不足可能是能量缺乏所致，稳定能量代谢可能成为预防和治疗ＡＤ的另一靶点１３１。目前至少有４种不同ＡＣｈＥ抑制剂在美国获准应用，商品名分别是他克林、多奈呱齐、加兰他敏和利伐斯的明。最近一项荟萃分析提示ＡＣｈＥ抑制剂的应用均为短期临床研究，缺乏长期治疗痴呆的有效性分析ｕｍ此外，就目前数据而言，不能确定其是否能增加ＡＤ患者生存期。因此ＡＣｈＥ抑制剂在ＡＤ中的应用欠缺强有力证据［１２１谷氮酸盐谷氨酸能神经传递是ＡＤ的另一干预靶点。谷氨酸盐是 中枢神经系统中主要的兴奋性递质，在神经元及其可塑性方面及长程增强效应（ＵＰ）中有着重要作用，ＵＰ是学习和记忆的一个基础结构。谷氨酸受体特别是Ｎ一甲基一Ｄ一天冬氨酸（（ＮＭＤＡ）受体的过度表达会引起兴奋性神经毒性，使钙离子迅速升高并诱导一系列级联反应，最终导致神经细胞死亡。很多神经变性疾病包括ＡＤ都与兴奋性毒性有关。美金刚（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）是ＮＭＤＡ的一非竞争性拮抗剂，与ＮＭＤＡ受体在特定定位点—苯环利定具中度亲和力，只阻断病理状态谷氨酸介导的兴奋性毒性，而保留ＮＭＤＡ受体生理功能，是理想的ＮＭＤＡ受体拮抗剂［４１。美金刚于２００２年２月批准为中至重度ＡＤ的治疗药物，２个随机、安慰剂对照研究提示其在ＡＤ晚期有效［１５。目前尚未明确美金刚是否在疾病早期有效，可否作为早期单药治疗或联合治疗之一。而对ＡＤ这种慢性、进展性的疾病来说疾病早期是更重要的治疗时间窗。综观作为抗痴呆药物的美金刚，尽管安全性较好，但其作用有限，目前尚无证据显示美金刚可阻断早期ＡＤ的进展，最初使用该药的一些患者仍在观察中。氧化应激神经细胞的胞膜含有较多多不饱和脂肪酸， 对氧化作用高度敏感，一旦损伤则恢复差。有研究者发现抗氧化剂在ＡＤ模型和ＡＤ患者中具有保护作用，提示氧化应激参与了ＡＤ的发病。抗氧化剂的分子机制至少可分为３种：防止自由基的生成（间接抗氧化剂），包括离子赘合剂、氧化酶抑制剂、环氧化酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、钙拮抗剂等；通过化学方法阻碍自由基形成（直接抗氧化剂），如维生素Ｅ、黄酮类、芳香胺和叫噪类、胡萝卜素等；通过增加自由基的代谢或提高细胞的生化修复来减少损害（代谢作用的抗氧化剂），包括肉毒碱、肌酸、谷胧甘肤、辅酶Ｑｌ。等。很多研究关注于维生素Ｅ和维生素Ｃ。维生素Ｅ又称生育酚，是亲脂性抗氧化剂，可直接保护脂类结构（如细胞膜），抑制氧化应激；维生素Ｃ在亲水环境中起到相似的作用。最近一临床试验发现，联合补充维生素Ｅ和维生素Ｃ可减少ＡＤ的患病率和发病率，服用维生素Ｅ和多种维生素（包括维生素Ｃ）亦可降低ＡＤ的风险，但是维生素Ｅ和维生素Ｃ单用无保护作用，需进一步评估抗氧化剂在ＡＤ一级预防中的价值１６１激素 在研究迟发性ＡＤ时，有研究者关注年龄老化伴随的生理改变，其中之一即体内雌激素（雌二醇）平衡的改变。雌激素的完全丧失对于绝经后女性来说是有害的，雌二醇对于神经系统可以起到保护作用。新近研究提示，雌二醇通过细胞内的街体激素受体影响着细胞内的信号系统，如促分裂原活化蛋白（ＭＡＰ）激酶信号系统、ＣＡＭＰ应答元件结合蛋白（ＣＲＥＢ）信号系统、磷脂酞肌醇３（Ｐ１３）激酶信号系统等，由此影响细胞转录。近１０年大多数回顾性研究结果显示雌二醇替代治疗是一种预防ＡＤ的措施，但更多新的临床研究对其保护作用提出质疑。一个大型前瞻性临床研究观察在绝经后妇女中补充雌二醇与ＡＤ患病率之间的关系，但由于雌二醇引起心血管系统的不良反应而停止。此外该试验的设计中存在一定问题，如人组妇女年龄较大（多在７０岁左右），进行治疗前已有十几年的激素明显不足；以及研究未剔除如高血压和肥胖这类危险因素阴。总之雌二醇作为一个强有］２６・力的神经保护因子，需进一步揭示其在ＡＤ的预防甚至治疗中潜在的新机制ａ一分泌酶激动剂卜淀粉样肤（ ｐ－ａｍｙｌｏｉｄ，Ａ团是Ｉ型跨膜淀粉样前体蛋白（ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ， ＡＰＰ）水解后得到的４０－４２残余肤ｏ ＡＰＰ代谢可分为淀粉形成途径和非淀粉形成途径。在淀粉形成途径中，ＡＰＰ分子可被含天冬氨酸蛋白酶活性的ｐ－分泌酶分开，产生Ｎ端的Ａｐ和可溶性的Ｎ端衍生物ｓＡＰＰＲ。残余的９９氨基酸Ｃ端部分（Ｃ９９）在跨膜区域降解，并从ＡＰＰ中释放出Ａｐ。，一分泌酶在膜内二次降解ＡＰＰ，并释放Ｃ端可溶性的细胞内ＡＰＰ区（ＡＩＣＤ）。在非淀粉途径中，ＡＰＰ经过ａ一分泌酶降解释放大量可溶性Ｎ末端衍生物、ｓＡＰＰｏｔ和Ｃ末端８３氨基酸（Ｃ８３）碎片，ｓＡＰＰｏｔ的产生清除了完整长度的Ａ日肤。Ｃ８３通过＇Ｙ－分泌酶降解，释放一个约３ ｋｕ碎片（Ｐ３）及细胞内的碎片ＡＩＣＤＩ８１。最近，研究者发现了解整合素一金属蛋白酶（ＡＤＡＭ）１０在ＡＰＰ转基因鼠中过度表达，结果使ａ一分泌酶的活性缺失，在这些鼠脑中淀粉样蛋白斑增加了，反之野生型ＡＤＡＭ １０轻度表达导致斑块显著减少１８１。这可能开辟了一条ＡＤ治疗药物的新途径，即增加ａ一分泌酶的活性。除。一分泌酶通路外，潜在的ＡＤ治疗目标还包括抑制Ｒ－分泌酶和Ｙ－分泌酶的活性。ｐ一分泌酶抑制剂ａ一 分泌酶作为Ｒ位点的ＡＰＰ剪切酶１（ＢＡＣＥ－１），属于胃蛋白酶家族，该酶包括５０１个氨基酸。ＢＡＣＥ－１的过度表达导致Ａｐ的产生增加、Ｃ９９片段增加及Ｃ８３片段减少。在散发型ＡＤ中曾报道ＢＡＣＥ－１活性增加ｉｎ。目前认为ＢＡＣＥ抑制剂可能有益于ＡＤ，且ＢＡＣＥ抑制剂的不良反应少。然而在溶解ＢＡＣＥ－１酶的晶体结构后，由于活性构象改变，其活性侧更开放、更亲水，形成较大的肤片段，尽管足以阻断ＡＰＰ降解，但因结构太大以致无法通过血脑屏障１９１， ＢＡＣＥ－１抑制剂是稳定的小分子，具有良好的生物利用度。很多制药行业正在研究，希望获得这样的药，即使将来有所发现，仍然需要长期观察以验证ＢＡＣＥ－１抑制剂是否足以攻克ＡＤｏＹ一分泌酶抑制剂 在整个ＡＰＰ的处理过程中，ｙ一分泌酶裂解在最后阶段。近２年活性＇Ｙ＿分泌酶的蛋白质复合物已合成，至少需在酵母中集合早老素（ＰＳ）、呆蛋白（ｎｉｃａｓｔｒｉｎ），ＡＰＨ １和ＰＥＮ－２这４种蛋白才能恢复＇Ｙ－分泌酶的活性，其中ＰＳ蛋白尤为重要。研究发现ＰＳ－１基因敲除可导致Ａ（３大大减少，但ＰＳ－１敲除鼠在胚胎早期就死亡，与Ｎｏｔｃｈ敲除相似，提示ＰＳ－１可能有着重要的生理功能ｎａｉ。除ＡＰＰ和Ｎｏｔｃｈ外，其他ＰＳ酶解底物还包括Ｎ一钙茹蛋白、Ｅ一钙赫蛋白和多配体蛋白聚糖等ｍ，但ＰＳ的生理作用似乎与ＡＤ无关。即使能研制出＇Ｙ－分泌酶抑Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ Ｐｒａｃｔ ２００７， Ｖｏｔ．２， Ｎｏ．２制剂，但如何仅抑制ＡＲ的产生而不影响Ｎｏｔｃｈ等蛋白的合成仍显得困难重重。并且有研究者观察到，前脑完全丧失ＰＳ功能后可能出现记忆丧失或突触障碍，故还需观察＇Ｙ－分泌酶抑制剂长期应用的不良反应ＩＩＩ帐免疫治疗１ ９９９年Ｓｃｈｅｎｋ等首次将人Ａｐ４２注入ＰＤＡＰＰ鼠（过度表达人类ＡＰＰ Ｖ７１７Ｆ突变的鼠）中，开创了一种治疗ＡＤ的新途径。这些鼠出现了ＡＤ样神经损害，但连续接种１１个月后却出现Ａ（３的聚集减少，神经损害及神经胶质增生也减少１ｉ后在不同的ＡＤ鼠模型中证实，免疫治疗在行为及神经病理性的改变方面均有益，且未发现不良反应［ＲＺｌ。虽然所知甚少，仍进行了一项Ｉ期临床试验，在患者中未发现严重不良反应。得到这个充满希望的结果后，Ｅｌａｎ药物公司（爱尔兰）和Ｗｙｅｔｈ公司（美国）开始了一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的ＩＩ期临床试验，使用名称为ＡＮ １７９２的人工合成的Ａ田－４２疫苗，肌注到三角肌。共人组３７２例ＡＤ患者，其中２９８例接受ＡＮ １７９２疫苗，７４例接受安慰剂。该研究在发现４例应用ＡＮ １７９２患者摧患脑膜脑炎后很快就终止了。２年后，ＩＩ期临床试验中至少有１９例发现脑膜脑炎，Ｉ期临床试验也有１例患者催患脑膜脑炎。该患者死后进行大脑组织学检查，发现Ｔ淋巴细胞和巨噬细胞浸润，导致严重的神经炎症［ｎ３１。这种神经损害与注射人类蛋白到人体后产生的常见的自身免疫改变相似，而在动物模型中未发现，可能是由于人类的ＡＰＰ序列与鼠的ＡＰＰ序列完全不同。但通过该研究发现在新皮质淀粉斑块沉积相对较少，ＡＲ免疫反应性主要与小胶质细胞有关，与先前在小鼠模型中的报道［［１２１相同。有研究分析了３０例免疫治疗的ＡＤ患者，其中一些患者的简易精神状态量表（ｍｉｎｉ－ｍｅｎｔａｌ ｓｔａｔｅ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ，ＭＭＳＥ）得分显著增加ｉｎ。由于该试验结束过早，尚无法判断疫苗是否对ＡＤ有益，安全的方法可能是被动免疫，但必须在进行更多的动物实验后才可能应用于人类。金属鳌合剂有研究者发现金属离子可通过促进自由基产生和活化， 在神经元死亡中发挥重要作用。ＡＲ本身可以充当金属蛋白质，与铜离子（（Ｃｎ２＇）和锌离子（（Ｚｎ＂）有高亲和力。ＡＲ与金属离子相互作用可减少Ａｐ的聚集及其神经毒性。事实上在ＡＤ患者脑的新皮质中Ｃｕｅ‘和Ｚｎ２，的浓度较高Ｐｌ。基于以上发现，金属鳌合剂成为一个新的药物干预靶点。有研究者发现Ｃｕｅ＇和Ｚｎ＂合剂能溶解ＡＤ患者脑中的淀粉样斑块。在动物实验中发现ＡＤ转基因鼠口服氯碘轻哇９周，脑中的Ａｐ沉积减少，而可溶性Ａｐ增加了。氯碘经哇是一个疏水的Ｃｕｅ＇和Ｚｎ２，鳌合剂，容易通过血脑屏障，故此类鳌合剂有较好的发展前景。氯碘经喳作为口服的抗阿米巴药已使用了１０年，曾因神经方面的不良反应而退出市场。近期的ＩＩ期临床试验在中、重度ＡＤ患者中使用氯碘轻咚，显示该药有较好的内科理论与实践２００７年第２卷第２期・１２７・耐受性，进一步的研究正在进行中１１４１抗炎药ｓ ｐｅｃｔ，２００６，１９（１）：５－１２．［３］ Ｈｏｙｅｒ Ｓ， Ｒｉｅｄｅｒｅｒ Ｐ． Ｐａｔｈｏｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ－ｇｕ ｉｄｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｌａｔｅ－ｏｎｓｅｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉ ｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ｆｏｒｔｓｃｈｒ Ｎｅｕｒｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ，２００３，７１ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ１６－Ｓ２６． 不少回顾性研究发现长期服用非ｍ体抗炎药（ （ＮＳＡＩＤｓ）的人群催患ＡＤ的风险较低。此外，前瞻性的观察提示使用ＮＳＡＩＤｓ至少２年及以上者患ＡＤ的风险显著降低，但短期服用是否有利于预防ＡＤ尚不明确［１５１。有研究者认为使用抗炎药物治疗ＡＤ证据仍欠充分。有研究显示ＮＳＡＩＤｓ中的布砰】Ｍｏｌｉｎｕｅｖｏ ＪＬ， Ｇａｒｃｉａ－Ｇｉｌ Ｖ， Ｖｉｌｌａｒ Ａ． Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ： ａｎａ ｎｔｉｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｏｐｔｉｏｎ ｆｏｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ口］．Ａｍ ＪＡｌ ｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ Ｏｔｈｅｒ Ｄｅｍｅｎ，２００４ ，１９（１）：１０－１８．［５］ Ｒｅｉｓｂｅｒｇ Ｂ， Ｄｏｏｄｙ Ｒ， Ｓｔｏｆｌｆｅｒ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ ｉｎ洛芬、叫噪美辛和舒林酸可减少ＡＰＰ过表达的培养细胞释放Ａ日１４－２，这种干预仅针对ＡＰＰ，而对其他信号通路无影响，干预作用可能通过干扰ｔｉ－分泌酶裂解而影响Ａ（３生成四。在ＡＤ模型中ＮＳＡＩＤｓ的确切作用机制仍有待研究，前瞻性的研究将揭示ＮＳＡＩＤｓ是否有利于ＡＤ的预防和治疗。降胆固醉药物 他汀类药物即特异性抑制轻甲基一戊二酞辅酶Ａ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）还原酶抑制剂是最常用的降脂药。体外、体内实验结果支持胆固醇与ＡＰＰ代谢之间存在关系，焦点在载脂蛋白Ｅ４等位基因。回顾性研究支持降胆固醇药物对ＡＤ具有预防作用［ｍ。细胞模型提示胆固醇的消耗直接影响ＡＰＰ代谢并能抑制Ａ（３分泌。目前研究显示通过降低胆固醇水平可增加非淀粉产生途径，但胆固醇如何影响Ａ（３仍有待于研究。此外还需注意他汀类药物的一些少见、但严重的不良反应，如多发性神经病和致死性肌溶解症。总结在ＡＤ的细胞和动物模型中， ＡＰＰ和Ａ（３的产生过程是一基本病变，目前公认的是抑制Ａ日产生和增加Ａ日清除，或抑制ＡＲ聚集可预防ＡＤ，然而有关Ａｐ产生、聚集和沉积的机制仍未明了。目前已开始进行的探索包括ＡＲ疫苗和干预ＡＰＰ代谢，可供选择的方法还包括抗氧化剂、抗炎药、降胆固醇药和激素替代治疗。回顾性研究支持这些药物可降低ＡＤ风险，多种前瞻性研究目前仍在进行中。此外，上述药物和ＡＤ神经变性的机制仍有待研究，特别是与ＡＰＰ的相互作用。最近，应用ＡＣｈＥ抑制剂治疗ＡＤ的有效性受到质疑，新的临床研究尚在起步阶段，寻找有效的治疗仍路途漫长。希望最终能有一有效的病因治疗手段，在ＡＤ临床出现症状前就给予干预，遏制这一世纪顽症。【参考文献］［１］Ｐｉｅｔｒｚｉｋ Ｃ， Ｂｅｈｌ Ｃ． Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ， ２００５ ，８６（３）：１７３－１８５．［２］Ｂｅｈｌ Ｃ． Ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｎｏｖｅｌ ａｖｅｎｕｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒ－［６］ Ｚａ［７］ Ａｎｄｅｒ［８］ Ｐｏ［９］ Ｃｉ［１０］ ［川［１２］ ［１３］ ［１４］ ［１５］ ｍｏｄｅｒ ａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ｎ Ｅｎｇｌ ＪＭｅｄ， ２００３，３４８（１４）：１３３３－１３４１．ｎｄｉ ＰＰ， Ａｎｔｈｏｎｙ ＪＣ， Ｋｈａｃｈａｔｕｒｉａｎ ＡＳ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｄｕｃｅｄｒ ｉｓｋ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｕｓｅｒｓ ｏｆ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｖｉｔａｍｉｎｓ ｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ： ｔｈｅ Ｃａｃｈｅ Ｃｏｕｎｔｙ Ｓｔｕｄｙ田．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ， ２００４，６１（１）：８２－８８．ｓｏｎ ＧＬ， Ｌｉｍａｃｈｅｒ Ｍ， Ａｓｓａｆ ＡＲ， ｅｔ ａｌ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｅｑｕｉｎｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈｈｙｓ ｔｅｒｅｃｔｏｍｙ： ｔｈｅ Ｗｏｍｅｎ＇ｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃ ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ［Ｊ］． ＪＡＭＡ，２００４，２９１（１４）：１７０１一１７１２．ｓｔｉｎａ Ｒ， Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ Ａ， Ｄｅｗａｃｈｔｅｒ １， ｅｔ ａｌ． Ａ ｄｉｓｉｎｔｅ－ｇｒ ｉｎ－ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎａ ｎｄ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ａｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌ ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００４，１１３（１０）：１４５６－１４６４．ｔｒｏｎ Ｍ． Ｂｅｔａ－ｓｅｃｅｒｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ｐｒｏｍｉｓｅ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ［Ｊ］． ＴｒｅｎｄｓＰｈａ ｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ，２００４ ，２５（２）：９２－９７．Ｓｅｌｋｏｅ Ｄ， Ｋｏｐａｎ Ｒ． Ｎｏｔｃｈ ａｎｄ Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ： ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ－ｔ ｒａｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｌｉｎｋｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｅｇｅｎｅｒ－ａ ｔｉｏｎ［Ｊ］． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，２６：５６５－５９７Ｓａｕｒａ ＣＡ， Ｃｈｏｉ ＳＹ， Ｂｅｇｌｏｐｏｕｌｏｓ Ｖ， ｅｔ ａｌ． Ｌｏｓｓ ｏｆ ｐｒｅｓｅ－ｎｉ ｌｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｓ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ ｏｆ ｍｅｍｏｙｒ ａｎｄ ｓｙｎａｐ－ ｔｉｃ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ａｇｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａ－ｔ ｉｏｎ［Ｊ］． Ｎｅｕｒｏｎ，２００４ ，４２（１）：２３－３６．Ｍｏｎｓｏｎｅｇｏ Ａ， Ｗｅｉｎｅｒ ＨＬ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ－ｅｓ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３０２（５６４６）：８３４－８３８ Ｎｉｃｏｌｌ ＪＡ， Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ Ｄ， Ｈｏｌｍｅｓ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆ ｈｕｍａｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｆｔｅｒ ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈａ ｍｙｌｏｉｄ一［３ ｐｅｐｔｉｄｅ： ａ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ［Ｊ］． Ｎａｔ Ｍｅｄ，２００３， ９（）４：４４８－４５２．Ｒｉｔｃｈｉｅ ＣＷ， Ｂｕｓｈ Ａｌ， Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｔａｌ－ｐｒｏｔｅｉｎ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｏｄｏｃｈｌｏｒｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎ （ｃｌｉｏｑｕｉｎｏｌ） ｔａｒ－ｇ ｅｔｉｎｇ Ａｐａｍｙｌｏｉｄ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉ ｓｅａｓｅ： ａ ｐｉｌｏｔ ｐｈａｓｅ ２ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ［Ｊ］． Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ，２００３ ，６０（１２）：１６８５－１６９１．Ｓｚｅｋｅｌｙ ＣＡ， Ｔｈｏｒｎｅ ＪＥ， Ｚａｎｄｉ ＰＰ， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎ－ｔ ｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉ ｓｅａｓｅ： ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］． Ｎｅｕｒｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，２００４，２３（ ４）：１５９－１６９．（ 收稿日期：２００６－１２－２０）（本文编辑： 张永）