阿尔茨海默病的治疗进展

浙江临床医学2020年5月第22卷第5期

•综达•

阿尔茨海默病的治疗进展

毛延平于恩彦*

阿尔茨海默病（Alzheimer’ s disease, AD )是最常见的 痴呆，是一种以智能损害为主要表现的获得性、持续性进展 智能减退综合征根据中国AD经济负担调査发现，中国 AD患者的平均每年花费为19133美元左右，估算2015年

AD的总经济负担约为1677亿美元〜。世界卫生组织已将 A1)的经济和社会压力视为公共卫生优先事项。研究认为AD 发病机制多元化，其中包括淀粉样蛋白假说、Tau蛋A假说、

神经炎症假说和肠道菌群假说4目前尚缺乏能有效治愈 AD的手段，因此预防和早期干预就显得更加重要。本文对 AD的预防与治疗进行综述，以期为临床工作提供参考。

1

AD病理机制

淀粉样蛋白假说是目前AD发病机制的主流学说，该假 说认为淀粉样蛋白（Amyloid-heta, Ap )为AD发病过程中 关键性的因素。淀粉样蛋白前体由a-切割酶和7-切割酶 切割后清除,AP是由淀粉样蛋白前体通过P-切割酶和7- 切割酶作用形成的片段>，由于异常切割后脑内对Ap的 产生和清除的动态平衡被破坏，导致Ap逐渐沉积在神经细 胞外部聚集形成老年斑（Senile plaque, SP ),这和A[)患者 尸检结果一致51其神经毒性可能与破坏神经元突触部位细 胞膜渗透性相关AP破坏海马区神经元可能是直接导致 认知功能衰退的原因[7]。

Tau蛋白是一种在神经元中高度表达的微管相关蛋白的 组成成分之一，微管相关蛋白和微管蛋A组成的微管是细胞 骨架和细胞内调节物质运输的重要组成成分。在正常状态下， Tau蛋白通过调节微管蛋内运输和聚集来维持神经元突触可 塑性的作用18]。中枢神经系统受衰老、外伤、炎症等因素影 响下，Tau蛋白过度磷酸化.形成神经纤维缠结（neiironhrilliiry tangles, NFTS)，其本身具有神经毒性，阻滞突触之间的联系， 最终导致神经退行性病变。

炎症是机体对刺激和损伤的反应，是消除刺激源和修复 损伤的过程。在大量临床观察中发现，应用非甾体抗炎药可 以保护部分AD患者的认知功能，延缓AD发展提示在 临床上，AD的发生和发展可能和神经性炎症有关，但是具 体机制尚未明确：：，在AD脑内存在大量激活活化的小胶质细 胞和星形胶质细胞，并且产生大量炎症因子，例如内细胞介 素_1|3、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-al〜，特别值得 注意的是胶质细胞活化和炎症因子升高的区域与老年斑的分

作者单位：310053浙江中医药大学（毛延平）

310022中国科学院大学附厲肿瘤医院（于恩彦）

*通信作者

布密切相关[nL其中脑内创伤、氧自由基、感染、AP沉 积和Tau蛋白磷酸化聚集均可导致中枢神经系统内的 胶质细胞活化，从而释放炎症因子，使Ap沉积增强，并且 扩散到相邻神经元113 \\将会损伤神经元功能，最终导致神 经元的死亡。

衰老是AD的重要发病因素t〜，衰老会导致肠道微生 物种类和数量产生明显减少[15]。在缺乏肠道菌群的无菌小 鼠中发现多种认知缺陷，其中包括空间和工作记忆受损116 ]。 肠道菌群主要通过免疫、神经递质、神经、内分泌四大系统 对大脑功能产生影响[171。AD患者中发现肠道微生物群多样 性减少，其中最有特征性的变化是双歧杆菌的数目减少[IS :, 并且肠道菌群多样性的减少可以加速AD病理学标志物A p 和NFTs生成[|〜，补充益生菌可改善AD动物模型中受损的 认知能力并恢复部分突触可塑性增加肌肉能力和改善 学习和记忆能力[21),因此恢复肠道微生物生物多样性可能 会对AD治疗产生有益的影响。将AD小鼠的粪便移植到健 康小鼠中后，移植后的小鼠出现淀粉样斑块，NFTs和神经 性炎症以及记忆缺陷122通过移植健康小鼠的粪便可以改 善小鼠的认知功能|231,因此从肠道菌群水平上验证了 AD 的发病机制。

2

AD的治疗

目前有两类药物被美国食品和药物管理局批准用于治 疗AD,其中包括=种胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、卡巴 拉汀和加兰他敏）和一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic arid.NMDA )受体拮抗剂（盐酸美金刚 > 1241。三种ChEI对轻中度AD均有疗效，治疗6个月后简易 智力状态检查量表评分平均提高1.37分I〜，美金刚对轻度

AD的治疗效果不明显，但对中重度AD有保持认识功能的 积极作用目前仍有20种药物在不同阶段的AD患者中 完成了大规模III期临床随机双盲对照试验，大部分药物均

未能显示出减缓认知衰退或改善认知功能的作用，或是出现 较重的不良反应而终止临床试验。甘露特钠胶囊于2019年 在中国批准上市，主要针对轻中度AD患者，改善其认知功能。 甘露特钠胶囊是一种从海洋褐藻中提取的酸性线性低聚糖的 口服混合物i271，在第三阶段临床试验中改善了 AD患者的 认知功能，其可能通过减轻肠道菌群的失调和神经性炎症而 发挥作用，但是具体机制仍需要进一步研究。

目前除药物治疗之外，越来越多的非药物干预用于改善 或延缓AD的认知功能衰退，包括重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)、认知干预、饮食 等，主要适用于早期AD患者。非药物干预无明显的副作用 和更高的成本，因此是轻度AD干预的一个可行选择。rTMS

浙江临床医学2020年5月第22卷第5期是一种调节和平衡神经细胞活性的非侵人性手段，可以通过

刺激大脑局部皮质代偿功能下降区域us]，使用rTMS刺激双 侧背外侧前额叶皮层可以提高正常人命名能力、句子理解能 力等rTMS治疗后3个月内可以持续改善认知功能[301。 认知训练是通过特定记忆、执行功能、加T速度等方面的标 准化任务来改善和维持特定人群的认知水平的指导性练习。 多重认知干预增加了社会活动，帮助AD患者改善了认知功 能，减少精神行为症状。生酮饮食是一种高脂肪低碳水化合 物的饮食方式，最初生酮饮食用于治疗癫痫，随后发现生酮 饮食具有神经保护功能i1n，且可改善认知功能的作用[32]。 进一步研究发现生酮饮食可以降低脑内总淀粉样蛋白水平和 淀粉样蛋白的沉积[33],减少海马区高磷酸化Tau蛋白的水

平

[34]。

3危险因素预防

目前针对AD的治疗均为减轻症状为主，延缓疾病进展。

大量对AD危险因素研究发现，多数AD病例可能由一些可 改变的危险因素导致，其中包括睡眠、肥胖、运动等可控因 素，控制这部分危险因素是降低AD患病率最有效的方法 睡眠障碍可以导致注意力和记忆力受损，可能影响AD的进 展。在一项对呼吸睡眠障碍的老年人研究中发现，患认知功 能障碍和全因痴呆的风险更髙[35],睡眠障碍患者脑脊液的 A p-42升高，增加AD的发病风险。肥胖会增加痴呆症的 风险，最大矢状腹直径的人比最小直径的患痴呆风险几率增 加接近3倍并且肥胖者的海马体积较正常体型的人减 少[37]。其原因可能是肥胖导致全身慢性炎症增加AD的风 险t38]。运动是一个AD的保护因素，可以减轻AD患者精神 行为症状和躯体不适症状[wl,并且对非AD患者的认知功 能产生保护作用|401

4小结

AD作为一种神经退行性病变，随着时间的发展病情逐 渐加重，目前的治疗手段可能仅是减缓AD的进展，无法阻 止AD的潜在发展和逆转已损失的神经功能。随着AD发病

机制的进一步研究，可能有效治疗方法会更多。有效干预危 险因素可能是目前预防AD的一个重要手段。

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