1. 目的：确认与验证总计划，是公司进行确认与验证的纲领性文件，指导公司在各项验证过程中，有组织，有计划，有步骤的进行，使各项验证必须依据计划起草、审批和实施，确保验证工作能够顺利进行和验证的有效性，为保证产品质量提供可靠的保障和依据。
2. 范围：适用于本公司所有确认与验证工作。具体包括： 2.1 厂房设施及公用系统的确认与验证。分为四类，分别为： 2.1.1 厂房与设施确认；
2.1.2 HVAC（空调净化系统）系统验证； 2.1.3 纯化水系统验证； 2.1.4 压缩空气系统验证。
2.2 检验仪器确认（或校验）及检验方法验证。 2.3 生产设备确认及主要生产设备验证。 2.4 产品生产工艺验证。 2.5 主要生产设备清洁验证。
3. 责任：验证委员会、验证小组、实施验证人员、验证方案的起草人、审核人及批准人对本计划负责。 4. 内容：
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4.1 方针：确认与验证总计划方针是通过确认与验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态进行监控，控制整个工艺过程，确保质量，并不断通过验证、建标、监控、再验证、再建标的循环动态控制为指导方针。 4.2 术语和定义
4.2.1 验证总计划（VMP）：是项目工程整个验证计划的概述。验证总计划一般包括：项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证进度计划等内容。
4.2.2 确认：有文件证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 4.2.3 验证：有文件证明任何操作规程、生产工艺或系统能达到预期效果的一系列活动。 4.2.4 验证计划：验证总计划需要将整个项目分成若干个系统，如空调系统、制药用水系统、压缩空气系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划以及验证方案。验证计 划依据验证总计划制订。
4.2.5 验证方案（VP）：一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划，包括验证项目、起草人、审核人、批准人、目的、范围、职责、验证合格标准、实施过程、取样计划、偏差和处理以及再验证周期和相关附件。
4.2.6 验证报告（VR）：对验证方案及完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。包括起草、审核、批准、目的、范围、职责、实施情况、各项目验证数据结果、数据分析、偏差分析处理、结论、建议与评价以及再验证周期和各相关记录、附表等。
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4.2.7 合格证明：常指某一机器设备、设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明性文件。
4.2.8 在线清洁（CIP）：通常指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。
4.2.9 空调净化系统（HVAC）：在洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。
4.2.10 最差状况：系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。如纯化水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。
4.2.11 校验：证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物、或可追溯的标准相比在规定的限度内。 4.3 简介
4.3.1 公司及其设施简介：厂区占地面积13356m2，总建筑面积7491.5m2。厂区布局合理，设有物流入口和人流入口，分道而行，道路通畅；主体建筑分三部分，有综合制剂车间、辅助生产车间和办公楼（三、四层为质量控制实验室）。综合制剂车间4730.m2，四周是绿化草坪，环绕物流通道，不会互相妨碍，其中：固体制剂车间1250 m2，前处理提取车间1550 m2，仓库1290m2，辅助设施640m2；车间内人、物流通道分开，不同的生产线按工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局，互不妨碍；固体制剂（包括片剂、胶囊剂、颗粒剂）
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车间为D级洁净区，前处理提取车间为一般生产区，其中灭菌间、浸膏干燥间、粉碎间等为D级洁净区。车间入口处均设有挡鼠板、杀虫灯，能有效防止老鼠及昆虫进入。办公楼1661m2，分四层，一、二层为办公室，面积为931m2，三、四层为中心检验室，面积为730m2。动力站包括锅炉房、机修、配电室，面积1008m2，危险品库（地下）等92.5m2。 4.3.2 生产区域简介：公司整个厂区分有人流和物流通道，通道的路面平整已硬化。生产、行政、生活和辅助区已全部分开。对厂区的环境进行了绿化，种植了对环境、空气无污染的树木、花草，基本无露土。生产车间分为一般生产区和洁净区，区域严格分开，有各自独立的人流及物流通道。人流通道分为一更、二更、绶冲间，再进入生产操作间。洁净区的物流通道分为外清间、绶冲间，再进入洁净区，洁净区产品通过传递窗传出。 4.3.3 厂房设施及公用系统说明：公司厂房按照GMP要求设计建造，并按产品剂型要求配备必要的公用设施、设备。公司主要公用设施、设备如下表：
序设施、设备名称 号 01 纯化水反渗透装置 02 空调净化系统 03 空调净化系统 04 螺杆式空气压缩机 05 冷水机组 06 锅炉 BX系列 ZK-35 ZK-20 HFOG-30A 型号 量 1套 江苏成城电器有限公司 1台 南京五洲制冷博德公司 1台 南京五洲制冷博德公司 1台 上海飞和实业有限公司 制水 净化 净化 净化 制冷 供汽 数生产厂家 用途 LSBLG290I 1台 南京建贸制冷设备公司 DZW4-1.25 1台 四平锅炉厂 康盛源药业GMP文件 2014年发布
4.3.4 生产设备简介：按各产品生产工艺要求配备生产设备，设备的设计、选型、安装符合生产要求，易于清洗、消毒、灭菌，便于生产操作、和维护保养，能够防止差错和减少污染。主要生产设备如下表： 序号 设备名称 型号 ZDS-3 XT-720 RY1000-1 ZQY380-1 WQY240-1 数量 生产厂家 用途 净选 洗药 润药 切药 切药 干燥 灭菌 粉碎 干燥 粉碎 提取 浓缩 提取 提取 浓缩 01 振动筛 02 洗药机 03 润药机 04 转盘式切药机 05 往复式切药机 06 隧道烘箱 07 中成药灭菌柜 08 高速万能粉碎机 09 低温真空干燥箱 10 粉碎机组 11 双真空提取浓缩 12 球形浓缩罐 13 提取罐 14 提取罐 15 单效浓缩罐 1台 常熟市中药机械厂 1台 南京飞龙制药机械设备厂 1台 常熟市中药机械厂 1台 常熟市中药机械厂 1台 常熟市中药机械厂 DH-1.2-10A 1台 南京飞龙制药机械设备厂 DZG-1.8 SF320 ZDF-4 FZ-400 DNTH 1台 张家港神农药械有限公司 1台 常熟市中药机械厂 2台 南京飞龙制药机械设备厂 1台 天津市中药机械厂 1台 温州神华轻工机械有限公 QN1000-GF 1台 温州神华轻工机械有限公 T-QA 6T SJN-1 1台 温州神华轻工机械有限公 1台 温州神华轻工机械有限公 1台 温州神华轻工机械有限公 康盛源药业GMP文件 2014年发布
16 喷雾干燥器 17 酒精回收塔 18 拼装式冷库 19 涡轮式粉碎机 20 湿法混合制粒机 21 高效沸腾干燥机 22 多功能混合机 23 旋转式压片机 24 高效包衣机 25 荸荠式糖衣机 26 颗粒自动包装机 27 自动胶囊充填机 28 硬胶囊充填机 29 瓶装线 30 泡罩式包装机 31 平板式包装机 32 喷码机 33 自动捆扎机 PG-26 JH-300L 1台 武汉制药机械厂 1台 温州神华轻工机械有限公 干燥 回收 冷藏 粉碎 混合 干燥 混合 压片 包衣 包衣 包装 充填 充填 铝塑 铝塑 喷码 打包 LK（P）-20 1台 南京飞龙制药机械设备厂 L-350 LSH-250 GFG-120 HD-800 ZP-1036 BG-150D BQF-1000 DXDK80D NJP-800 NJP-1200 DPP250 DPT250 S7系列 SK-3A 1 黑龙江北方特种机器分厂 1台 黑龙江北方特种机器分厂 1台 黑龙江北方特种机器分厂 1台 黑龙江北方特种机器分厂 1台 上海天祥健台制药机械公 1台 黑龙江北方特种机器分厂 1台 锦州制药机械厂 1台 北京泰德科宇新技术公司 1台 上海天祥健台制药机械公 1台 浙江富昌机械有限公司 1套 1台 上海天祥健台制药机械公 1台 锦州市医药包装机厂 1台 沈阳依码仕 1台 辽宁省大石桥捆扎机厂 康盛源药业GMP文件 2014年发布
4.3.5 检验仪器、设备简介：按照各产品及原辅材料、包装材料的检验需要，配备了满足检验要求的检验仪器。主要检验仪器、设备如下表： 序号 设备名称 型号 YD-1 精度 —— 生产厂家 天津国铭医药设备有限公司 02 智能崩解仪 BJ-ⅡA —— —— —— —— 天津市光学仪器厂 上海光谱仪器有限公司 上海安亭电子仪器厂 上海宇隆仪器有限公司 1台 1台 1台 1台 1台 1台 1台 数量 1台 01 硬度测试仪 03 紫外分光光度计 752PC 04 三用紫外分析仪 ZF-2 05 电导率仪 06 微量分析天平 07 分析天平 08 酸度计 DDS-11C TG332A DT-100 PHS-2C 0.01mg 湘仪天平仪器厂 0.1mg —— 北京光学仪器厂 上海虹益仪器仪表有限公司 09 旋光仪 WZZ-11C —— 上海索光光电技术有限公司 1台 10 水份快速测定仪 SH10A —— 上海精密科学仪器有限公司 1台 11 脆碎度测试仪 CS-3 —— 天津国铭医药设备有限公司 1台 康盛源药业GMP文件 2014年发布
12 高效液相色普仪 LC-10UV —— 大连江申分离科学技术公司 13 紫外分光光度计 53WB 14 尘埃粒子计数器 CLJ-01D —— —— 上海光学仪器厂 吴江华宇净化设备有限公司 15 薄层扫描仪 KH-3000 —— 上海科哲生化科技有限公司 4.3.6 生产工艺简介 4.3.6.1 产品清单
序产品名称 号 执行标准 有效期 件 24粒/盒、30粒/盒、4501 前列回春胶囊 部标 36个月 密封 粒/盒、48粒/盒、60粒/盒 36个月密闭防02 维肝福泰片 部标 /24个月 潮 密闭防03 蛇莲胶囊 局颁 24个月 潮 04 人参茎叶皂苷局颁 24个月 密封 48片/盒 片/盒 48粒/盒 25片/瓶、48片/盒、36贮存条包装 1台 1台 1台 1台 康盛源药业GMP文件 2014年发布
片 05 护肝片 06 刺五加片 中国药典 36个月 密封 中国药典 36个月 密封 密封 07 板蓝根颗粒 中国药典 36个月 30袋/大袋 4.3.6.2 生产工艺：
4.3.6.2.1 前列回春胶囊：处方十九味，鹿茸粉碎成细粉；蜈蚣、穿山甲、地龙、茯苓、黄芪粉碎成粗粉；其余虎杖等13味加水煎煮2次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.14-1.16,加入蜈蚣等五味粗粉，混匀，80℃以下干燥，粉碎成细粉，再与鹿茸细粉配研、混匀、过筛，分装成1000粒，即得。 4.3.6.2.2 维肝福泰片：取人参茎叶皂苷18g、五味子浸膏34g、树舌多糖70g、乌鸡浸膏34g，混合均匀，干燥，粉碎，制粒，压制成1000片，包糖衣，即得。其中：
①树舌多糖提取方法：取树舌10kg粉碎成粗粉，加水煎煮2次，每次3小时，滤过，合并滤液，蒸发浓缩至滤液浓缩至约5kg，加95%乙醇使乙醇含量达75%，静置得沉淀，用95%乙醇洗涤，滤干，干燥得棕黑色粗多糖180g±3%。
②五味子醇浸膏提取方法：取五味子5kg粉碎（核仁需粉碎）成粗粉，用95%已醇回流提取2次，每次2小时，滤过，回收乙醇，浓缩成浸膏约2kg±3%。
③乌鸡浸膏制法：取乌鸡10kg（去毛、爪、内脏），加水煎煮3次，每次4小时，滤过，浓缩成浸膏约2kg±3%。
4.3.6.2.3 蛇莲胶囊：处方十六味，青黛过筛制成细粉，人参粉碎成细粉，全蝎和郁金粉碎成细粉；白花蛇舌草、丹参二味加8倍量80%乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提
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100片/盒 72片/盒 10袋/ 盒、20袋/大袋、
取液，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.15（50℃）的稠膏。鳖甲加8倍量水煎煮三次，煎煮时间为3、2、1小时，合并煎煮液，滤过，备用；白花蛇舌草、丹参的药渣同其余半枝莲等9味药合并（其中桃仁于第一次煎煮沸腾时再加入）加10、10、8倍量水煎煮3次，煎煮时间为3、2、1小时，合并煎煮液，滤过，滤液与上述鳖甲煎液合并，浓缩至相对密度为1.10-1.15（50℃）的稠膏,与乙醇提取物稠膏混匀，干燥，粉碎成细粉，与人参、青黛等四味细粉及淀粉适量，混匀,制粒，装入胶囊制成1000粒，即得。 4.3.6.2.4 人参茎叶皂苷片：取处方人参茎叶皂苷粉，加淀粉，制粒，干燥，加硬脂酸镁，压制成1000片，包糖衣，即得。
4.3.6.2.5 护肝片：处方六味，绿豆粉碎成细粉；柴胡、茵陈、板蓝根加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，静置24小时，取上清夜，减压浓缩至适量，喷雾干燥成细粉，与适量的绿豆细粉混合，或取上清夜，减压浓缩至适量，与适量的绿豆细粉混合，减压干燥，粉碎成细粉；五味子粉碎成粗粉，用75%乙醇回流提取三次，第一次3小时，第2次小时，第三次1小时，合并提取液，静置24小时，取上清夜，回收乙醇并浓缩至适量，与剩余的绿豆细粉混匀，减压干燥，粉碎成细粉，加入猪胆粉、上述细粉和适量的辅料，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得
4.3.6.2.6 刺五加片：取刺五加浸膏150g，加辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得。
4.3.6.2.7 板蓝根颗粒：取板蓝根1400g ，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.20（50℃），加乙醇使含醇量达60%，静置使沉淀，取上清液，回收乙醇并浓缩至适量，加入适量的蔗糖粉和糊精，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。 4.4 依据的法律法规
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4.4.1 《药品生产质量管理规范》（2010年修订）—中华人民共和国卫生部令第79号。 4.4.2 《药品GMP指南》—国家食品药品监督管理局认证管理中心编写。 4.4.3 《中国药典》（2010年版）二部—对检验方法验证的指南。 4.5 确认与验证组织机构及职责 4.5.1 确认与验证委员会：
4.5.1.1 公司成立确认与验证委员会，确认与验证委员会的成员主要由公司生产部、质量管理部、设备工程部、物料部、中心检验室、生产车间等部门构成。
4.5.1.2 确认与验证委员会设主任一名，副主任二名，并设质量管理部为专职验证职能机构，负责日常验证组织管理工作，验证委员会下设5个验证小组。 4.5.1.3 验证组织机构图：
质量管理部
确认与验证委员会 厂房设设备、生产设备检验4.5.2 确认与验证组织机构组成部门及职责： 4.5.2.1 验证委员会组成：
序号 01 部门 办公室 职务 生产厂长 姓名 孙克新 验证委员会职务 主任 康盛源药业GMP文件 2014年发布
02 03 04 05 06 07 08 09 办公室 质量管理部 办公室 生产部 设备工程部 质量控制实验室 生产车间 物料部 质量经理 部长 朱琳香 金宏刚 副主任 副主任 成员 成员 成员 成员 成员 成员 设备工程厂长 蔡善富 部长 部长 主任 主任 部长 孙坚锋 于守山 李贞 王春丽 赵永祥 4.5.2.2 验证委员会职责：
4.5.2.2.1 负责公司验证的总体策划与协调管理；
4.5.2.2.2 负责验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。 4.5.2.3 验证委员会主任职责： 4.5.2.3.1 负责验证总计划编制。
4.5.2.3.2 负责验证立项的批准、验证方案的批准、验证报告批准、验证合格证书批准。 4.5.2.4 验证委员会副主任职责：
4.5.2.4.1 负责验证总计划、验证立项的审核、验证方案的审核、验证报告审核。 4.5.2.4.2 负责日常验证组织与管理工作。 4.5.2.5 验证委员职责：
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4.5.2.5.1 执行验证总计划、年度验证计划和阶段性验证计划，组织并参与各项验证工作的实施，协调验证过程；
4.5.2.5.2 参与起草、审核、评估和批准有关部分的验证文件，对有关验证小组成员进行验证知识培训。
4.5.2.6 验证专职管理机构—质量管理部职责： 4.5.2.6.1 有关验证管理及操作规程的制订及修订； 4.5.2.6.2 变更计划的审核；
4.5.2.6.3 参与验证总计划、年度验证计划编制，参与验证方案的制订与审核和监督实施；
4.5.2.6.4 验证报告的审核；
4.5.2.6.5 日常验证活动组织及协调；
4.5.2.6.6 参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证； 4.5.2.6.7 验证文件的管理工作。 4.5.3 确认与验证小组组成及职责： 4.5.3.1 验证小组组成：
4.5.3.1.1 各确认与验证小组设组长一名、由待验证的对象职能主管部门负责人担任为原则，其余来自验证相关部门人员（如设备、质量管理、质量控制、生产、物料、车间等部门）组成一个确认与验证小组。
4.5.3.1.2 每一个确认与验证小组必须有质量管理部门人员参与，并参与验证的全过程。
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4.5.3.1.3 确认与验证小组成员如下表：
序号 确认与验证小组名称 厂房设施公用系统确01 认与验证小组 仪器、设备确认与验02 证小组 生产工艺验证小03 组 04 05 设备清洁 检验方法 孙坚锋 李贞 王春丽 金宏刚 牟宗华 白杨 张永霞 赵晨如 刘淑琴 孙坚锋 王春丽 金宏刚 张永霞 刘淑琴 蔡善富 于守山 牟宗华 李贞 马振海 蔡善富 于守山 金宏刚 钱永民 组长 成员 成员 成员 成员 4.5.3.2 确认与验证小组职责：负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证立项提出、验证方案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作。 4.5.3.3 确认与验证小组组长职责:
4.5.3.3.1 根据公司验证计划安排，对本组验证范围内整个验证负责。
4.5.3.3.2 负责验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案，并按方案要求实施验证。
4.5.3.3.3 各阶段验证结果汇总及评价，起草验证报告。 4.5.3.4 验证小组成员职责:
4.5.3.4.1 在组长的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审。
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4.5.3.4.2 负责职责范围内验证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结果负责。 4.6 支持性文件
序号 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 文件名称 确认与验证管理规程 确认与验证总计划 文件编制管理规程 文件分类编号及编写格式管理规程 员工培训考核管理规程 厂房设计、施工和验收管理规程 洁净生产区厂房标准 设备、仪器安装、调试、校准管理规程 计量器具管理规程 计量器具校验管理规程 洁净区环境卫生管理规程 验证组织和验证方案管理规程 产量和物料平衡检查管理规程 洁净区环境监测管理规程 文件编号 QY-SMP-001-00 QY-SMP-002-00 WJ-SMP-001-00 WJ-SMP-002-00 JR-SMP-003-00 CS-SMP-001-00 CS-TES/002-00 SB-SMP-005-00 SB-SMP-018-00 SB-SMP-021-00 SC-SMP-038-00 QY-SMP-003-00 SC-SMP-022-00 ZL-SMP-QA-034-00 ZL-SMP-QA-017-00 15 偏差处理管理规程 康盛源药业GMP文件 2014年发布
16 含量测定误差限度管理规程 17 取样管理规程 ZL-SMP-QC-014-00 ZL-SMP-QC-009-00 4.7 验证分类及适用条件：按照产品和工艺的要求以及设备变更、工艺修订等均需进行验证的规定，可以把验证类型分为四类，分别是前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。每类验证又有其特定的适用条件，在开展验证工作时，应严格按照验证的分类及其适用条件进行。 4.7.1 前验证:
4.7.1.1 前验证定义：是系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。
4.7.1.2 前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处方，必须要求进行前验证时，要有比较充份和完整的产品和工艺的开发资料。 4.7.1.3 适用条件：
4.7.1.3.1 一般适用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。
4.7.1.3.2 引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应进行前验证。前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件，是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常规生产的起点。 4.7.2 同步验证：
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4.7.2.1 同步验证定义：指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。 4.7.2.2 同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，在此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险，因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选用。 4.7.2.3 适用条件：
4.7.2.3.1 已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控； 4.7.2.3.2 检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好； 4.7.2.3.3 对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。
4.7.2.3.4 由于同步验证对产品质量风险很大，只适用于非无菌产品的验证； 4.7.3 回顾性验证：
4.7.3.1 回顾性验证定义：指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。
4.7.3.2 当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺受控、达到设定标准的文件依据。
4.7.3.3 同步验证，回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使用。以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正
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常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析，以判断生产工艺的可靠性和稳定性。
4.7.3.4 适用条件：
4.7.3.4.1 至少应有20个连续批号的数据，批次越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的可靠性；
4.7.3.4.2 检验方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析； 4.7.3.4.3 批记录应符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件； 4.7.3.4.4 工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。 4.7.3.4.5 已确立了合适的中间控制和认可标准：
4.7.3.4.6 除人的操作失误或设备故障，这些与设备适应性无关的因素外，从来没有造成值得注意的工艺问题和产品的不合格； 4.7.4 再验证：
4.7.4.1 再验证定义：系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺需要进行再验证。
4.7.4.2 根据再验证原因，可以分为三类：药品监管部门或法规要求的强制性再验证； 发生变更时的“改变”性再验证；每隔一段时间进行的“定期”再验证。 4.7.4.3 适用条件：
4.7.4.3.1 药品监管部门或法规要求的强制性再验证，至少包括下述几种情况：
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4.7.4.3.1.1 无菌操作的培养基灌装试验（WHO的GMP指南的要求）；
4.7.4.3.1.2 计量器具强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、安全防护、环境监测等方面。
4.7.4.3.1.3 压力容器的检定，如锅炉。
4.7.4.3.2 发生变更时的“改变”性再验证。实际运行当中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证。这些改变包括：
4.7.4.3.2.1 原料、辅料、包装材料质量标准的改变； 4.7.4.3.2.2 工艺方法参数的改变或工艺路线的改变； 4.7.4.3.2.3 设备的改变；
4.7.4.3.2.4 生产处方的修改或批量数量级的改变；
4.7.4.3.2.5 常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。
4.7.4.3.3 每隔一段时间进行的“定期”再验证。由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。如：
4.7.4.3.3.1洁净区的空调净化系统，纯化水系统； 4.7.4.3.3.2批混系统、与药物直接接触的压缩空气系统。 4.8 确认与验证方法
4.8.1 厂房设施及公用系统的确认或验证
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4.8.1.1 厂房与设施的设计确认—DQ
4.8.1.1.1 厂房与设施的立项审查资料，包括如下： 4.8.1.1.1.1 项目的可行性报告
4.8.1.1.1.2 企业和生产车间的地理位置图，应标明企业和车间的周围的建筑物及环境状况；
4.8.1.1.1.3 企业的平面布局图，应标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区的布局，厂区的人流、物流通道等；
4.8.1.1.1.4 生产车间平面布局图，应标明人流、物流通道方向，洁净区洁净级别，洁净厂房内部天花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等；
4.8.1.1.2 立项审查通过验收后，应具有医药洁净厂房设计资格的设计院设计方案，并有各类设计图纸，包括：建筑设计图、防火设计图、给排水图、管线仪表图、车间平面图、设备设施布局图、空气净化送回风管图、防虫防鼠设施图、电器线路图等及各类技术参数表。
4.8.1.1.3 公司组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门按《医药工业洁净厂房设计规范》、《药品生产质量管理规范》（2010年修订）、《建筑设计防火规范》、《给水排水设计规范》、《照明设计标准》、《采暧通风空调设计规范》、《工业企业设计卫生标准》、药品生产工艺流程图等对设计图纸及方案进行确认。
4.8.1.2 厂房与设施的安装确认—IQ
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4.8.1.2.1 具有医药工业洁净厂房建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。
4.8.1.2.2 具有医药工业洁净厂房的空气净化系统建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。
4.8.1.2.3 具有医药工业洁净厂房的纯化水系统建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。
4.8.1.2.4 企业组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门组成的验收小组对照各类设计图纸及技术规范的要求进行验收。
4.8.1.2.5 在验收过程中所形成的各类记录、材料、图纸等归入档案。 4.8.1.3 厂房与设施的运行确认—OQ
4.8.1.3.1 厂房与设施的运行确认必须结合HVAC系统、纯化水系统等公用系统及设备全部安装完毕后，进行生产运行确认。 4.8.1.4 厂房与设施的日常监控和再验证：
4.8.1.4.1 厂房与设施验证合格，投入正常使用后，应进行监控。洁净厂房的使用、维 护保养都不得影响已验证的状态。
4.8.1.4.2 厂房与设施的变更都应经过评估，决定是否进行再验证。
4.8.1.4.3 车间应监控厂房与设施的使用情况、维护保养情况，质量管理部应组织生产车间、设备工程部每月定期对洁净厂房与设施进行监督检查，以确认厂房长期处于良好的运行状态。
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4.8.2 空调净化系统（HVAC）验证 4.8.2.1 HVAC系统测试仪器的校准：
4.8.2.1.1 用于HVAC系统的验证、监控等的测量仪器在安装前和验证后必须进行校准，以证实测量数据的准确性。
4.8.2.1.2 测量温度仪表有：温度计； 4.8.2.1.3 测量湿度仪表有：湿度计； 4.8.2.1.4 测量照度仪表有：照度计； 4.8.2.1.5 测量压差仪表有：压差计； 4.8.2.1.6 测量风速仪表有：风速仪；
4.8.2.1.7 电工仪表有：转速表（测量电机转速）、万用表、电压表、电流表等。 4.8.2.1.8 测量尘埃粒子仪表有：尘埃粒子计数器；
4.8.2.1.9 测量微生物仪表有：采样器、培养基、培养箱、灭菌柜等。 4.8.2.2 安装确认—IQ: 4.8.2.2.1 安装文件确认：
4.8.2.2.1.1 确认由验证委员会认可、批准的环境控制区平面布置图、设备安装图空气流向图等，包括各房间的洁净度、气流流向、压差、温湿度要求、人流、物流流向等。 4.8.2.2.1.2 确认受控环境空气净化系统划分的描述及设计说明（包括环境控制参数）； 4.8.2.2.1.3 测试记录和操作规程，包括：空调设备及风管的清洁规程和记录、高效过滤器合格证明、仪器仪表检定记录、空气净化系统操作规程及控制标准。
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4.8.2.2.1.4 法规文件收集及确认：企业应根据国家对HVAC系统完整的施工验收规范中选取验收项目，必须有专人负责收集法规文件，如《通风与空调工程施工及验收规范》、《通风与空调工程质量检验评定标准》、《洁净室施工及验收规范》等。 4.8.2.2.2 设施、设备确认：
4.8.2.2.2.1 空气处理设备的确认：对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查空气处理设备的安装是否符合设计要求及安装规范。检查项目有：电、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管。
4.8.2.2.2.2 风管制作和安装确认：对照设计流程图检查风管材料、保温材料、安装紧密程度、管道走向是否符合设计要求及安装规定。
4.8.2.2.2.3 风管及空调设备清洁确认：风管制作好后，应在安装前进行清洁，并对空调器内部进行清洁，再将风管安装与空调器连接，在安装初效、中效后，对洁净室内进行清洁，空调运行一段时间，再对洁净室进行清洁，最后安装高效。
4.8.2.2.2.4 风管气密性检查确认：应对风管的漏风量、漏风部位、修复后漏风复测进行记录并符合验收规范要求。
4.8.2.2.2.5 洁净室建材及施工质量确认：必须符合GMP规范及相关法规技术标准要求。 4.8.2.2.2.6 产尘工序的捕尘设施安装确认：必须符合GMP规范要求。
4.8.2.2.2.7 空调设备仪表、测试仪表确认：必须有检定合格证书、各仪表的精度、用途、型号、检定周期、校准记录等，并应有空调设备的监控仪表安装位置图。
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4.8.2.2.2.8 收集制造商的空调器、除湿机等设备的操作手册、技术数据，起草HVAC系统标准操作规程及控制标准。 4.8.2.3 运行确认—OQ:
4.8.2.3.1 HVAC系统运行确认是为证明系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际实验。
4.8.2.3.2 HVAC系统的运行确认项目有空调设备的测试、过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡、压差测定、温湿度测定、照度测定以及尘埃粒子和微生物预检。 4.8.2.3.3 空调设备的测试项目有： 4.8.2.3.3.1 风机的转速、电流、电压； 4.8.2.3.3.2 初、中效过滤器的初阻力； 4.8.2.3.3.3 盘管进出口压力及温度；
4.8.2.3.3.4 过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡；
4.8.2.3.3.5 过滤器的风速应结合空气平衡调节多次测定、调整，反复进行，直至风速合格及空气调节平衡；
4.8.2.3.3.6 气流流向的原则为气流经过最短流程尽快履盖整个工作区，气流方向应与尘埃粒子的重力沉降方向一致； 4.8.2.3.4 压差测定与调节：
4.8.2.3.4.1 换气次数、空气平衡调节合格后，应在每个送风总管、支管、过滤器的前端控制阀门位置上做出标志，并应有阀门位置图；
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4.8.2.3.4.2 按产品生产工艺和洁净室对压差的要求，进行压差测定，并不断的通过调节每一个洁净区房间的回风管道上的阀门，使压差符合要求；
4.8.2.3.4.3 压差调节合格后，所有的风管上阀门位置应全部固定，并做出位置标识。 4.8.2.3.5 温湿度测定：
4.8.2.3.5.1 应用已校正的温湿度计测量洁净区房间的温湿度，并使测点的位置以正中心为分布的原则选择至少五个测点； 4.8.2.3.5.2 测点的高度应不低于1M；
4.8.2.3.5.3 根据测量数据情况，调节冷水降温降湿、蒸汽加热加湿措施，使房间的温湿度符合工艺和GMP要求。 4.8.2.3.6 照度测定：
4.8.2.3.6.1 应用已校正的照度测量，并使每个房间布点为五个，呈均匀分布； 4.8.2.3.6.2 测点的高度应在80—90cm；
4.8.2.3.6.3 测量照度时，应使灯至少开启30min；
4.8.2.3.6.4 应计算照度的平均值以及测点的最高和最低照度值。 4.8.2.3.7 诱导泄漏测试：
4.8.2.3.7.1 诱导泄漏测试是确定是否有未经过滤的空气通过砖、墙壁、天花板、灯具、风口等的相互接合处和裂缝处，而不是通过正压送风系统，从洁净室外面的四周流入洁净工作室内（即倒灌），确定是否有未经过滤的空气从敞开的大门通道处流入洁净室；
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4.8.2.3.7.2 可通过尘埃粒子计数器扫描，对以上接合处、裂缝处、人流物流通道处进行尘埃粒子扫描；
4.8.2.3.7.3 应根据测量的结果对以上有可能泄漏部位进行密封，并重新测试，直至泄漏率合格。
4.8.2.3.8 尘埃粒子和微生物预检：
4.8.2.3.8.1 尘埃粒子和微生物预检是为最终洁净度确认准备，以便在测定时发现问题及时解决，为空气平衡及房间消毒方法改进提供依据；
4.8.2.3.8.2 尘埃粒子和微生物预检的测定方法与洁净度测试相同。
4.8.2.3.9 运行确认项目中，高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡、压差测定、温湿度测定至少进行三个周期的测量，以确保具有稳定性。 4.8.2.4 洁净度确认：
4.8.2.4.1 HVAC系统运行确认合格后，可进行三个周期的洁净度确认，以确保系统具有稳定性；
4.8.2.4.2 HVAC系统洁净度（D级）确认项目有悬浮粒子和微生物（包括：浮游菌、沉降菌和表面微生物）。
4.8.2.4.3 悬浮粒子的采样点数目、采样位置、采样量、采样次数等应符合《医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》GBT16292-2010中规定要求。
4.8.2.4.4 浮游菌的采样点数目、采样位置、沉降时间、培养皿个数及规格等应符合《医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法》GBT16293-2010中规定要求。
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4.8.2.4.5 沉降菌的采样点数目、采样位置、沉降时间、培养皿个数及规格等应符合《医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法》GBT16294-2010中规定要求。
4.8.2.4.6 微生物的检测必须在洁净室消毒后进行，并定期进行动态和静态测试。 4.8.2.5 HVAC系统的日常监控与再验证：
4.8.2.5.1 HVAC系统验证合格，投入正常使用后，应进行监控。系统的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。
4.8.2.5.2 HVAC系统日常应监控温湿度、压差数据、初中效过滤器压差数据及清洗更换频率、空调机组温湿度调节控制、风机运行频率控制，空气系统消毒频率、并定期监测照度、风速风量、尘埃粒子、微生物（要求动态也应定期监控尘埃粒子、微生物）。 4.8.2.5.3 应根据HVAC系统日常监控的数据，评价HVAC系统的操作规程、过滤器更换频率、风机运行频率、空气消毒方法及频率等是否有效，以及是否再验证。 4.8.2.5.4 HVAC系统在无任何变更的情况下，应每年进行一次再验证。
4.8.2.5.5 HVAC系统如增加了高级别的洁净度房间、或系统更换了50%以上的高效送风口、或影响洁净区的环境质量的运行参数的改变等，应进行再验证。 4.8.3 纯化水系统验证 4.8.3.1安装确认—IQ：
4.8.3.1.1 纯化水系统安装确认所需文件：
4.8.3.1.1.1 由验证委员会认可的流程图、系统描述、设计参数、用水点图； 4.8.3.1.1.2 水处理设备及管道安装的调试记录；
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4.8.3.1.1.3 仪器仪表的检定记录；
4.8.3.1.1.4 操作手册、设备使用、维保、清洁操作规程（SOP）。 4.8.3.1.2 纯化水系统安装确认的主要内容：
4.8.3.1.2.1 纯化水系统的安装确认主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。 4.8.3.1.2.2 纯化水制备装置的安装确认：
4.8.3.1.2.2.1 依据设备的装箱清单、设计图纸、工艺流程图及供应商提供的技术资料检查纯化水系统安装是否符合设计规范；
4.8.3.1.2.2.2 检查项目主要有原水箱、机械过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级二级反渗透、中间水箱、纯水箱、加药装置、清洗消毒装置、泵、电气、连接管道、仪表、阀门等安装连接情况。
4.8.3.1.3 管道分配系统的安装确认：
4.8.3.1.3.1 包括管道及阀门的材质确认、管道的连接与试压、贮罐及管道清洗、钝化与消毒、呼吸过滤器的完整性实验等；
4.8.3.1.3.2 对照用水点图确认使用点安装情况，并确保系统能完全进行排空。 4.8.3.1.4 仪器仪表的校准：
4.8.3.1.4.1 纯化水处理装置上的所有仪表以及验证用的仪器或仪表必须进行校验或认可，使误差控制在允许的范围内，以保证测量的准确性；
4.8.3.1.4.2 验证完毕后必须重新校验一次，以使测量数据有效；
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4.8.3.1.4.3 纯化水系统安装和验证的仪器仪表有：电导率仪、流量计、温度计、压力表、计时器、PH计等以及化学分析和微生物分析的仪器仪表。
4.8.3.1.5 收集纯化水系统所有设备的操作手册以及证明材料并建立档案，编制系统运行、维修、监测的SOP文件。 4.8.3.2 运行确认—OQ：
4.8.3.2.1 纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行实验，所有的水处理设备均应开启。 4.8.3.2.2 系统的操作参数检测：
4.8.3.2.2.1 检查纯化水系统各个设备运行情况，包括原水泵、机械过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级反渗透、二级反渗透、清洗装置、加药装置、一/二级高压泵、纯水泵、紫外灭菌、输送/回路系统；
4.8.3.2.2.2 检查动力设备的电压、电流及供水压力。 4.8.3.2.3 测定各设备的运行参数，包括：
4.8.3.2.3.1 原水压力、电导率、水温、PH以及贮存到原水箱中位水位所需时间； 4.8.3.2.3.2 机械过滤器进水压力、流量、絮凝剂加药装置联动运行、浓度、流量、机械过滤器的正反洗压力、流量、时间；
4.8.3.2.3.3 活性炭过滤器进水压力、出水压力、进水水质、出水水质（如检测污染指数、余氯、余铁等项目）、电导率、产水量、PH、微生物等；
4.8.3.2.3.4 保安过滤器进水压力、出水压力、出水水质、电导率、出水流量；
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4.8.3.2.3.5 一级反渗透进水压力、浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、电导率、一级回收率、产水量、出水水质（按纯化水项目选择检测）、中间水箱充水时间；
4.8.3.2.3.6 二级反渗透进水压力、浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、电导率、二级回收率、产水量、出水水质（按纯化水项目检测）、纯水箱充水时间； 4.8.3.2.3.7 输送/回路系统输送压力、回路压力、流量、PH、电导率等项目； 4.8.3.2.3.8 检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈； 4.8.3.2.3.9 检查水泵，保证水泵按规定方向运转；
4.8.3.2.3.10 检查自控装置、手动控制装置操作正常，动作准确。 4.8.3.2.4 纯化水水质预先测试分析：
4.8.3.2.4.1 在正式开始进行初期监控前，应对纯化水的几个关键取样点取样，检测化学项目和微生物项目，以便发现问题及时解决，以使三个周期的监控正常进行。 4.8.3.2.4.2 取样点包括一级反渗透出水口、二级反渗透出水口、纯水箱、总送水口、 总回水口。
4.8.3.2.4.3 检测结果符合标准后，可以进行三个周期的监控。 4.8.3.3 性能确认—PQ（初期监控）：
4.8.3.3.1 纯化水系统按设计安装、调试、运转正常后，可进行初期监控，初期验证分为3个周期，每个周期为7天，在监控时间内，循环水泵不得停止工作。 4.8.3.3.2 取样点及取样频率要求：
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4.8.3.3.2.1 纯化水贮水罐，在三个验证周期内天天取样，并记录水温； 4.8.3.3.2.2 总送水口，在三个验证周期内天天取样，并记录水温； 4.8.3.3.2.3 总回水口，在三个验证周期内天天取样，并记录水温；
4.8.3.3.2.4 各使用点，每个验证周期取水一次，共三次，记录使用点水温。 4.8.3.3.3 纯化水标准：
4.8.3.3.3.1 全部取样点每次取样必须检测化学项目和微生物项目和温度、电导率； 4.8.3.3.3.2 化学项目和微生物项目必须符合药典标准要求。 4.8.3.3.4 重新取样：
4.8.3.3.4.1 由于取样、分析等的因素，有时会出现个别点不合格情况，这时应重新取样检测。
4.8.3.3.4.1.1在不合格的使用点再取样一次； 4.8.3.3.4.1.2 重新化验不合格指标； 4.8.3.3.4.1.3 重测这个指标必须合格。
4.8.3.3.5 确定系统操作、维护保养、监控程序、取样计划、警戒限、纠偏限度、清洗、 消毒程序、预防维修计划等文件批准。 4.8.3.4 性能确认—PQ（后期监控）：
4.8.3.4.1 纯化水系统安装确认、运行确认、初期监控合格后，应制订日常监控程序，完成监控的取样、测试，此阶段应持续一年时间，而且是紧接着初期验证进行。
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4.8.3.4.2 纯化水系统的后期验证实际上是按SOP运行，系统能在相当长的时间内始终生产出符合质量要求的水。即能经过一年四季运行，找出原水水质变化、水系统处理能力和水质标准的相关性。并通过日常监控，修订清洗、消毒周期。 4.8.3.4.3 应定期监测原水水质变化情况，并按饮用水标准检验；
4.8.3.4.4 应按规定的监控程序和频率监测各取样点水质情况，包括制水工和QC检测并按月汇总评价；
4.8.3.4.5 应对预过滤系统清洗、消毒效果进行定期监测和评价，为修订清洗、消毒周期提供依据；
4.8.3.4.6 应对反渗透装置清洗、消毒效果进行定期监测和评价，为修订清洗、消毒周期提供依据；
4.8.3.4.7 应对纯水输送、回路系统清洗、消毒效果进行定期监测和评价，为修订清洗、消毒周期提供依据；
4.8.3.4.8 应每月对纯化水系统各处理设备的运行参数进行监控和评价，以评价水处理系统运行能力；
4.8.3.4.9 一年内应汇总纯水系统所有偏差进行分析，对系统可靠性评估。 4.8.3.5 纯化水系统的再验证：
4.8.3.5.1 纯化水系统的关键设备或使用点的改动，必须进行再验证。
4.8.3.5.2 纯化水正常运行后，纯水循环水泵不得停止工作，若较长时间停用，在正式生产前的三个周期内开启纯化水系统并做三个周期的再验证。
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4.8.3.5.3 纯化水贮罐及输送管道的清洁消毒方法应定期进行再验证。
4.8.3.5.4 纯化水系统中任何操作程序的变更，经评价有可能影响到已验证的状态，必须进行再验证。
4.8.3.5.5 正常情况下纯化水系统必须每年进行一次再验证。 4.8.4 压缩空气系统验证 4.8.4.1 安装确认—IQ：
4.8.4.1.1 压缩空气系统验证、监控测试仪器的校准：
4.8.4.1.1.1 用于压缩空气系统的验证、监控等的测量仪器在安装前和验证后必须进行校准，以证实测量数据的准确性。
4.8.4.1.1.2 测试及监控仪表有测量温度的温度表，测量压力的压力表、测量尘埃粒子的尘埃粒子计数器、压缩机上的运行参数控制仪表等。 4.8.4.1.2 设备、管道的安装检查：
4.8.4.1.2.1 对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查设备的安装是否符合设计及 GMP规范要求；
4.8.4.1.2.2 检查的项目有：外界空气过滤系统及过滤器的配置、压缩机、除湿装置、除水装置、去杂装置、加热装置、后道过滤器的配置、终端过滤器及管道连接、电气等公用介质的连接。
4.8.4.1.2.3 进行压力实验，确认泄漏率符合标准；
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4.8.4.1.2.4 收集各设备、过滤器、管道等证明材料，包括关键部位的材质报告、过滤器的完好性报告、操作手册和操作规程（SOP）。 4.8.4.2 运行确认—OQ：
4.8.4.2.1 根据草拟的标准操作规程对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验，证明该机是否能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。 4.8.4.2.2 运行测试项目有压缩机的压力、排温、电流、电压等。 4.8.4.3 洁净度确认—PQ：
4.8.4.3.1 压缩空气系统正常运行后，通过检测空气出口的质量评价是否符合工艺及产品的需要。
4.8.4.3.2 主要检测项目有：悬浮粒子、微生物等指标（参照HVAC验证）。 4.8.4.4 压缩空气系统的日常监控与再验证：
4.8.4.4.1 系统验证合格，投入正常使用后，应进行监控。系统的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。
4.8.4.4.2 系统日常应监控高效过滤器压差数据及初中、高效过滤器清洗或更换频率、空压机运行控制，并定期监测终端过滤器的出口处悬浮粒子情况。
4.8.4.4.3 应根据系统日常监控的数据，评价系统的操作规程、过滤器更换频率、空压机运行等是否有效，以及是否再验证。
4.8.4.4.4 压缩空气系统在无任何变更的情况下，应每年进行一次再验证。
4.8.4.4.5 操作程序的改变，经评价有可能影响系统的已验证状态，必须进行再验证。
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4.8.4.4.6 关键设备的改变，必须进行再验证。 4.8.5 设备确认或验证 4.8.5.1 用户需求标准—URS
4.8.5.1.1 用户需求标准是由使用部门或技术部门对一台设备或项目所提出的要求的描 述，其目的是达到符合GMP规范、安全及环保要求，符合国际通用标准及国家相关标准要求，符合生产工艺或产品要求。 4.8.5.1.2 用户需求标准主要内容包括： 4.8.5.1.2.1 介绍总体要求；
4.8.5.1.2.2 预购买设备、系统的技术指标、型号、及设计规范要求； 4.8.5.1.2.3 全面、详细描述设备的技术参数的具体范围及精度要求；
4.8.5.1.2.4 特殊要求，如安全报警装置、防爆及捕尘装置、备品备件清单等； 4.8.5.1.2.5 设备材质及结构要求；
4.8.5.1.2.6 物理要求，包括有效空间、位置、及所处的环境等； 4.8.5.1.3 合同制约。
4.8.5.1.4 文件要求，如要求供户提供IQ、OQ、PQ及计算机控制系统验证文件等。 4.8.5.1.5 用户需求标准提出后，应由验证委员会进行审核和批准，按设备的DQ、IQ、OQ、PQ进行。 4.8.5.2 预确认—DQ
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4.8.5.2.1 预确认就是设备、系统购买前审核设备、系统设计文件（包括图纸）是否符合预定的设计标准、用户需求标准和GMP要求。 4.8.5.2.2 预确认包括以下项目： 4.8.5.2.2.1 供应商的选择：
4.8.5.2.2.1.1 供应商的运营情况是否能保证及时供货；
4.8.5.2.2.1.2 对安装使用及将来维修保养能提供的培训和技术支持能力；
4.8.5.2.2.1.3 此类设备的生产经验，包括用户范围、生产年限、数量、GMP知识熟悉的程度；
4.8.5.2.2.1.4 能否在供应商所在地进行现场测试—FAT。 4.8.5.2.2.2 文件要求：
4.8.5.2.2.2.1 设计图纸、设备制造图、线路图、管线立体图； 4.8.5.2.2.2.2 工厂的测试和检查文件；
4.8.5.2.2.2.3 材料清单、部件清单、仪器仪表清单、材料验收报告； 4.8.5.2.2.2.4 设备的零件、计量仪表的通用性和标准化程度； 4.8.5.2.2.2.5 建议的备品备件清单； 4.8.5.2.2.2.6 推荐的润滑剂清单；
4.8.5.2.2.2.7 推荐的运行、清洗、维护、保养程序并包括特殊要求如安全保护措施要求等；
4.8.5.2.2.2.8 购货合同。
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4.8.5.2.2.3 材料确认审查要求：
4.8.5.2.2.3.1 接到供应商材料后，应要求使用部门、生产技术部门、质量管理部门等对材料进行审查，以确认是否符合预定的设计标准、用户需求标准和GMP要求，必要时，安排在供应商所在地进行现场测试；
4.8.5.2.2.3.2 检查设备、系统能否保证产品质量； 4.8.5.2.2.3.3 功能上是否考虑净化和清洗功能； 4.8.5.2.2.3.4 操作上是否便于操作、维护和保养；
4.8.5.2.2.3.5 是否运用了先进机、电、仪一体化和激光、红外线等技术； 4.8.5.2.2.3.6 是否具有在线监测功能； 4.8.5.2.2.3.7 是否具有足够的安全保护措施；
4.8.5.2.2.3.8 公用接口是否满足现有设施和条件要求；
4.8.5.2.2.3.9 设备的容量、速度等性能参数是否和生产工艺相适应。 4.8.5.3 安装确认—IQ：
4.8.5.3.1 安装确认是对供应商提供的技术资料的核查，对设备、备品备件检查及验收，以及设备的安装检查，以确认是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。
4.8.5.3.2 技术资料的检查归档：是指资料档案化管理工作。由有关人员检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或操作手册的有效性和准确性。在安装确认过程中如发现供应商提供的资料有差错或不完善，应及时向供应商索取。
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4.8.5.3.3 备品备件验收：由备件验收人按照供应商提供的备品备件清单，检查实物，将实物验收入库。入库备件应按设备管理要求，做好台帐。
4.8.5.3.4 安装的检查及验收：由专人根据工艺流程、安装图检查设备实际安装情况，并做好安装检查记录，安装结果应符合安装设计要求。
4.8.5.3.5 安装确认的评价和批准：设备安装确认结束后，应有专人作出评价，并作出是否合格的结论。 4.8.5.4 运行确认—OQ
4.8.5.4.1 运行确认系指通过按草拟的设备操作规程（SOP）进行单机或系统运行试验。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。
4.8.5.4.2 计量器具的校准：设备安装确认合格后，应检查设备上的仪器仪表是否检定、校准，并有相应的标志。
4.8.5.4.3 功能测试：按照确定的标准以及设备技术资料说明书所列标准，检查设备的每项功能及安全性，如内部锁定、紧急制动键、表面防滑、有碍健康的工作条件及噪音，确证其符合标准。
4.8.5.4.4 操作规程培训：设备运行确认中应制订相应的操作规程、清洗规程、维护保养规程，并对设备的操作及维修人员进行培训和考核。
4.8.5.4.5 运行确认的评价和批准：设备运行确认结束后，应有专人作出评价，并作出是否合格的结论。 4.8.5.5 性能确认—PQ
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4.8.5.5.1 性能确认是为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关规范要求而进行的系统性检查和试验。
4.8.5.5.2 模拟生产：应根据产品的特点设计工艺运行条件，可用空白物料或产品进行测试。在负载运行中考察设备运行的可靠性、运行参数的稳定性，并通过产品进行测试的结果确证设备是否符合生产工艺要求。
4.8.5.5.3 为了证实运行结果具有重现性，模拟生产至少三批。
4.8.5.5.4 性能确认的评价和批准：设备性能确认结束后，应有专人作出评价，并作出是否合格的结论。 4.8.5.6 再确认或验证：
4.8.5.6.1 设备经过大修或重要部件更换，则必须进行再验证； 4.8.5.6.2 关键设备在无变更的情况下，视情况也应定期进行再验证； 4.8.5.6.3 相关SOP有重要修改；
4.8.5.6.4 趋势分析中发现有系统性偏差。 4.8.6 生产工艺验证
4.8.6.1 生产工艺验证是证明工艺条件、操作等是否能适合该产品的正常生产，并证明在使用规定的原辅料、设备的条件下，能始终生产出符合预定的质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。 4.8.6.2 验证先决条件：
4.8.6.2.1 车间各项验证工作已完成，并得到批准，人员培训得到确认；
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4.8.6.2.2 中间产品、成品质量标准已建立，并得到批准； 4.8.6.2.3 取样规程得到批准；
4.8.6.2.4 原辅料检测符合质量标准要求； 4.8.6.2.5 有批准的验证检验方法； 4.8.6.2.6 与验证相关的文件已经建立； 4.8.6.3 验证方法：
4.8.6.3.1 采用同步验证的方式生产产品三批，按生产工艺要求，全过程监控关键工艺参数，参数必须在参数限度内，并对中间产品、成品按质量标准进行测试，结果必须符合标准要求，且三批验证的结果相一致。
4.8.6.3.2 三批同步验证合格后，应转入一年一次的回顾性验证，通过回顾性验证和日常监控的结果以及再验证规定，进行再验证。 4.8.6.4 再验证：
4.8.6.4.1 生产工艺发生变更（包括工艺过程、生产路线、主要原辅料或溶剂、重要工艺参数等），应进行再验证；
4.8.6.4.2 生产所使用的主要设备作了调整、更换或大修； 4.8.6.4.3 生产场所发生了改变；
4.8.6.4.4 在产品趋式分析中发现严重的超常现象或可能对产品的安全、性状、纯度、杂质、含量等产生影响； 4.8.6.4.5 稳定性研究数据；
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4.8.6.4.6 生产一定周期后，关键工艺应进行再验证。 4.8.7 设备清洁验证
4.8.7.1 设备清洁验证的目的
4.8.7.1.1 是证明经过清洁程序清洁后，设备上残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。
4.8.7.1.2 为制定、修订设备清洁操作规程提供可靠数据。 4.8.7.2 清洁规程的建立
4.8.7.2.1 应根据产品的性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定设备清洁操作规程，对清洁人员进行培训。
4.8.7.2.2 应对待验证设备的清洗程序的有效性进行评估，以减少验证失败风险及不必要的验证步骤，并可节省资源。
4.8.7.3 设备清洁验证中参照物质的选定
4.8.7.3.1 应根据生产设备所生产的产品性质选定，作为参照物。参照物的选定依据为应是最难清洁的物质或活性最强的物质。
4.8.7.3.2 如使用了清洁剂或消毒剂，应考虑清洁剂和消毒剂的残留。 4.8.7.4 确定最难清洁的部位和取样点：
4.8.7.4.1 凡是死角、清洁剂不易接触的设备部位。 4.8.7.4.2 设备支管、岔管处、管径由小变大处。
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4.8.7.4.3 内表面不光滑处等应为最难清洁部位。 4.8.7.5 取样方法的验证：
4.8.7.5.1 应根据设备的清洁方法和结构特点，合理的选择取样方法，取样方法一般包括擦拭取样和淋洗水取样。
4.8.7.5.2 在设备的清洁验证前，应对取样方法进行验证，以证实方法及所选用的溶剂、取样人员操作、残留物转移到药签或淋水中的程度、样品的溶出过程的适用性。 4.8.7.6 化学残留量确认：应根据设备所生产的品种及接触面积、产品中单个已知成分的含量限度应不大于0.1%、最小批量等来计算设备的总残留量和25C㎡残留量和淋洗水的残留量。
4.8.7.7 微生物残留量确认：非无菌药品设备表面或淋洗水的微生物残留量应确认，并符合相关标准。
4.8.7.8 已清洁合格设备存放有效期确认：通过对已清洁设备进行存放，存放期间不得 污染，存放一定时间后，再按擦拭取样/淋洗取样，检测微生物污染的程度，以确定设备的存放有效期。
4.8.7.9 清洁验证的批次确定：为了保证验证的重现性，设备清洁验证必须有三次成功的批次实验。如验证的结果不能确保设备清洁达到标准，则需查找原因，重新修订程序和验证，直至结果合格。 4.8.7.10 日常监控及再验证：
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4.8.7.10.1 清洁验证完成后，清洁方法应进行日常监控，监控的方法为目测不得有可见的残留物，必要时可定期取淋洗水样或擦拭样进行检测。
4.8.7.10.2 清洁方法、清洁剂的改变、增加了相对难清洁的产品、设备有重大改变等需进行再验证。 4.8.8 检验方法验证 4.8.8.1 检验方法分类：
4.8.8.1.1 药品质量检验包括化学检验、生物测定和仪器分析三种检验方法。
4.8.8.1.2 药品的生产过程中，原料、中间产品、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据，也是评价药品质量的重要依据。为保证检验结果准确可靠，必须对检验方法进行验证。
4.8.8.2 检验方法验证的意义
4.8.8.2.1 药品标准建立需要有经过验证的结果可靠的检验方法。
4.8.8.2.2 工艺过程的监控需要经过验证的检验方法。包括对生产环境、生产作业、介质、物料监控的需要。
4.8.8.2.3 药品商业交换需要有经过验证的检验方法。 4.8.8.2.4 产品生产工艺验证需要有经过验证的检验方法。 4.8.8.3 检验方法验证必备的先决条件：
4.8.8.3.1 仪器：分析仪器应经过校正或确认，并在有效期内； 4.8.8.3.2 人员：人员应经充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器；
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4.8.8.3.3 参照品：应有购自法定机构的法定参照品、可靠供应商的参照品或自备参照 品。自备参照品，其纯度和性能可自行检测或法定检验机构检测。
4.8.8.3.4 材料：所用材料，包括试剂、实验用容器等，均应符合试验要求，不给实验 带来污染、误差。如进行HPLC时，所用试剂应为色谱纯；检查铁盐时使用的盐酸不得含有铁盐。
4.8.8.3.5 稳定性：应在开始进行检验方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期内试验溶液和试剂是稳定的。使用自动进样器前，一般是预先配制好一系列样品溶液置进样器中，依次进样，这时应确保进样周期内样品溶液是稳定的。 4.8.8.4 检验方法验证的分类：
4.8.8.4.1 前验证：检验方法的前验证系指在方法投入使用前按照设定的方案进行的试验，收集证据以证实检验方法达到预期要求的一系列活动。 4.8.8.4.2 回顾性验证：
4.8.8.4.2.1 检验方法的回顾性验证系指利用对现有历史数据进行统计分析，收集证据，以证明检验方法达到预期要求的行为。
4.8.8.4.2.2 某一检验方法已长期使用，结果稳定，由于方法投入使用时，法规尚无验证方面的要求，因而缺乏必要的原始验证资料。
4.8.8.4.2.3 对某一方法的验证数据表示怀疑时。这样验证的先决条件是生产的工艺没有变更，有完整的批生产记录和批检验记录可进行追溯。生产作业中出现的偏差和纠正措施以及检验过程出现的异常情况等均有据可查。
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4.8.8.4.3 再验证：
4.8.8.4.3.1 仪器更新或大修时；
4.8.8.4.3.2 检验方法获得的结果作趋势分析，发现系统性偏差； 4.8.8.4.3.3 对检验方法进行了修订或检测条件发生了变更； 4.8.8.4.3.4 经过一段使用时间后，对检验方法的再验证。 4.8.8.5 检验方法验证的基本内容： 4.8.8.5.1 检验仪器的确认：
4.8.8.5.1.1 检验仪器分为二类，一类是测量仪器，只进行测量，不涉及分析过程。如计时器、温度计、天平、PH计、分光光度计、HPLC中检测器等。另一类是分析仪器，不仅进行测量，还有分析过程。如HPLC系统。应根据不同的分析仪器进行不同的确认。 4.8.8.5.1.1.1 测量仪器的确认：只需进行安装确认和校正，无需进行其它确认步骤； 4.8.8.5.1.1.2 分析仪器的确认：安装确认、运行确认、性能确认、预防性维修、再确 认。
4.8.8.5.1.2 安装确认：是指资料检查归档、备件验收入库、检查安装是否符合设计和安装要求有记录和文件证明的一系列活动。同工艺设备验证相同。
4.8.8.5.1.3 运行确认：检验仪器不使用样品的前提下，确认仪器达到设计要求。运行确认前，应确定校验方法及限度。
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4.8.8.5.1.4 性能确认：主要考察仪器运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和结果的重现性。通常取某一样品按给定方法进行的试验，考察结果是否符合方法设定的要求。性能确认一般与具体的分析方法相联系，如系统适用性试验即属于性能确认。 4.8.8.5.1.5 预防性维修：是为了确保仪器处于良好使用状态，根据仪器类别、确认的经验制定的维修计划。预防性维修可以减少由于仪器故障而引起实验失败的次数。预防性维修是对仪器主要性能参数进行检查，确认其在规定范围内，实际是运行确认。 4.8.8.5.1.6 再确认：一般在分析仪器经过较大的变更后进行，其目的是证实已确认状态没有发生飘移。再确认一般只需进行运行确认和性能确认。 4.8.8.5.2 检验方法验证的类型及基本要求： 4.8.8.5.2.1 检验方法验证的范围:
4.8.8.5.2.1.1 对于直接引用有法定依据的方法，如药典标准和药品标准，仅做系统适用性试验即可。但若将法定的方法用于测定新药，或将某一品种的法定测定方法用于另一品种，就需进行系统的方法验证。
4.8.8.5.2.1.2 对于已在实验室验证过，但需在另一实验室使用的分析方法，可采用对照实验法。即取同一批样品，按此方法在两实验室分别进行检验，将结果进行比较，判断是否有显著性差异。
4.8.8.5.2.1.3 其他分析方法可分为四种类型，如下表：
项目 鉴别 验证内容 定量 限度 溶出量测定 限量检查 含量测定及 康盛源药业GMP文件 2014年发布
准确度 精密度 重复性 中间精密度 专属性 检测限 定量限 线 性 范 围 耐用性 —— —— —— —— 要求 —— —— —— —— 要求 要求 --- 要求 要求 要求 --- 要求 要求 要求 要求 —— —— —— —— 要求 要求 —— —— —— 要求 要求 要求 要求 要求 要求 --- --- 要求 要求 要求 4.8.8.5.2.1.4 已有重复性验证，不需验证中间精密度；
4.8.8.5.2.1.5 如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充； 4.8.8.5.2.1.6 视具体情况予以验证。 4.8.8.5.2.2 验证的内容及基本要求： 4.8.8.5.2.2.1 准确度：
4.8.8.5.2.2.1.1 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般以回收率表示。准确度应在规定的范围内建立。 4.8.8.5.2.2.1.2 含量测定方法的准确度：
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4.8.8.5.2.2.1.2.1 原料药：用已知纯度的对照品或样品进行测定，或用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果进行比较；
4.8.8.5.2.2.1.2.2 制剂：可用含已知量被测物的各组份混合物进行测定，从而确定方法的准确度。如不能得到制剂的全部组份，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或与另一已建立准确度的方法比较结果。 4.8.8.5.2.2.1.3 杂质定量测定的准确度：
4.8.8.5.2.2.1.3.1 可向原料药或制剂中加入已知量的杂质进行测定；
4.8.8.5.2.2.1.3.2 如果不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一经过验证的方法进行比较；
4.8.8.5.2.2.1.3.3 如不能测得杂质或降解产物的相对响应因子，则可用原料药的响应因子。应明确证明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量百分比或是面积百分比。 4.8.8.5.2.2.1.4 数据要求：
4.8.8.5.2.2.1.4.1 在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，如制备3个不同浓 度的样品，各测定三次（如某方法的范围是80%-120%，则应取80%、100%、120%三个浓度，每个浓度测定三次）；
4.8.8.5.2.2.1.4.2 应报告已知加入量的回收率%，或测定结果平均值与真实值之差及其可信限或计算9个测定结果的回收率及相对标准偏差，回收率及相对标准偏差均应在规定限度内。
4.8.8.5.2.2.2 精密度：
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4.8.8.5.2.2.2.1 精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得的结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。精密度包括重复性、中间精密度、重现性三种。
4.8.8.5.2.2.2.2 含量测定和杂质定量测定应考虑方法的精密度。
4.8.8.5.2.2.2.3 数据要求：重复性、中间精密度、重现性均应报告标准偏差、相对标准偏差和可信限。 4.8.8.5.2.2.2.4 重复性:
4.8.8.5.2.2.2.4.1 在相同条件下，由一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性； 4.8.8.5.2.2.2.4.2 在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，如制备3个不同浓度的样品，各测定3次，或把被测物浓度当作100%，用至少测定6次的结果进行评价。 4.8.8.5.2.2.2.5 中间精密度：
4.8.8.5.2.2.2.5.1 在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果的精密度，称为中间精密度；
4.8.8.5.2.2.2.5.2 为考察随机变动因素对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度实验。变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。 4.8.8.5.2.2.2.6 重现性：
4.8.8.5.2.2.2.6.1 在不同实验室由不同分析人员测定结果的精密度，称为重现性。
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4.8.8.5.2.2.2.6.2 当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性实验。如建立药典分析方法时通过协同检验得出重现性结果，协同检验的过程、重现性结果均应记载在起草说明中。
4.8.8.5.2.2.3 专属性：
4.8.8.5.2.2.3.1 专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下， 采用的方法能准确测定出被测物的特性。鉴别反应、杂质检查、含量测定方法，均应考察其专属性。如方法不够专属，应采用多个方法予以补充。 4.8.8.5.2.2.3.2 鉴别反应：
4.8.8.5.2.2.3.2.1 应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。不含被测成分的样品，以及结构相似或组分中的有关化合物，均应呈负反应。 4.8.8.5.2.2.3.3 含量测定和杂质测定：
4.8.8.5.2.2.3.3.1 色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明专属性。图中应标明诸成分的位置，色谱法中的分离度应符合要求。
4.8.8.5.2.2.3.3.2 在杂质可获得的情况下，对于含量测定，试样中可加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并可与未加杂质和辅料的试样比较测定结果。对于杂质测定，也可向试样中加入一定量的杂质，考察杂质是否能得到分离。
4.8.8.5.2.2.3.3.3 在杂质或降解产物不能获得的情况下，可将含有杂质或降解产物的试样进行测定，与另一个经验证了的或药典方法比较结果。用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解，或氧化的方法进行加速破坏，以研究降解产物。含量测定方法应比对二法
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的结果，杂质测定应比对检出的杂质个数，必要时可采用光二极管阵列检测和质谱检测，进行纯度检查。
4.8.8.5.2.2.4 检测限：
4.8.8.5.2.2.4.1 检测限系指试样中被测物能被检测出最低量。常用的方法如下： 4.8.8.5.2.2.4.2 非仪器分析目视法：用已知浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。
4.8.8.5.2.2.4.3 信噪比法：用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠的检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1或2：1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。 4.8.8.5.2.2.3.4 数据要求：应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。 4.8.8.5.2.2.5 定量限：
4.8.8.5.2.2.5.1 定量限系指样品中被测物能被定量测定的最低值，其测定结果应具有一定准确度和精密度。杂质和降解产物定量测定方法研究时，应确定定量限。
4.8.8.5.2.2.5.2 常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10：1时相应的浓度或注 入仪器的量进行确定。 4.8.8.5.2.2.6 线性：
4.8.8.5.2.2.6.1 线性系指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。
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4.8.8.5.2.2.6.2 应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列供试样品进行测定的方法，至少制备5份供试样品。以测得相应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线形回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。
4.8.8.5.2.2.6.3 数据要求：应列出回归方程、相关系数和线形图。 4.8.8.5.2.2.7 范围：
4.8.8.5.2.2.7.1 范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。
4.8.8.5.2.2.7.2 范围应根据分析方法的具体应用和线性、精密度、准确度结果和要求确定。
4.8.8.5.2.2.7.2.1 原料药和制剂含量测定，范围应为测试浓度的80%-120%；
4.8.8.5.2.2.7.2.2 制剂含量均匀度检查，范围应为测试度的70%-130%，根据剂型特点，如气雾剂、喷雾剂，范围可适当放宽，溶出度或释放度中的溶出量测定，范围应为限度的±20%；如规定限度范围，则应为下限的-20%至上限的+20%；
4.8.8.5.2.2.7.2.3 杂质测定，研究时，范围应根据初步实测，拟订出规定限度的±20%。如果含量测定与杂质检查同时测定，用百分归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%。 4.8.8.5.2.2.8 耐用性：
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4.8.8.5.2.2.8.1 耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为常规检验提供依据。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。
4.8.8.5.2.2.8.2 典型的变动因素有：被测溶液的稳定性，样品提取次数、时间等。 4.8.8.5.2.2.8.3 液相色谱法中典型的变动因素有：流动相组成和PH值，不同厂牌或不 同批号的同类型色谱柱，柱温，流速等。
4.8.8.5.2.2.8.4 气相色谱法变动因素有：不同厂牌或不同批号的色谱柱、固定相，不同类型的担体、柱温，进样口和检测器温度等。
4.8.8.5.2.2.8.5 经实验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性实验，以确保方法有效。
4.8.8.5.3 检验方法的验证过程： 4.8.8.5.3.1 验证方案的制订：
4.8.8.5.3.1.1 检验方法的验证方案通常由研究开发实验室提出，由质量控制实验室会签。没有开发实验室的药厂应由质量控制实验室负责方法开发的人员或其他有经验的人员起草。
4.8.8.5.3.1.2 根据产品的工艺条件、原辅料化学结构、中间体、分解产物查阅有关资料，提出需验证的项目、各项目的指标要求及具体的实施步骤。 4.8.8.5.3.1.3 最后由有关人员审批后方可实施。 4.8.8.5.3.2 验证的实施：
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4.8.8.5.3.2.1 应由具有一定理论知识和操作经验的质量控制实验室操作人员进行验证。操作人员在接收到已经批准的验证方案后，应先做好以下准备工作： 4.8.8.5.3.2.1.1 检查所涉及的仪器是否经确认并在有效期内； 4.8.8.5.3.2.1.2 检查所涉及的参照品是否齐全并在有效期内； 4.8.8.5.3.2.1.3 检查所用容器、试剂等都符合实验要求；
4.8.8.5.3.2.1.4 检查样品溶液是否稳定，若不稳定则需首先确认样品溶液的有效期，或采用新鲜配制的方法。
4.8.8.5.3.2.2 准备工作结束后，即可根据验证方案中规定的项目及方法进行验证，得出实验结果。所记录的实验结果应能真实反应实验情况。每个结果后均应有操作人员签名，必须时由第二人复核。 4.8.8.5.3.3 写出验证报告
4.8.8.5.3.3.1 方法验证结束后，应由验证组长写出验证报告，将试验的数据资料进行 汇总分析，对检验方法作出正确的评价。
4.8.8.5.3.3.2 验证报告需包括实验目的、验证要求、所用仪器名称、品牌及设定条件、 所用试剂、具体操作方法、结果及结论。试验中的主要偏差应有适当的解释。原始记录 及图谱应附在报告后。
4.8.8.5.3.3.3 报告需由操作人员、方法开发人员签字确认，最后经批准后方可生效。 4.9 可接受标准 4.9.1.总要求：
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4.9.1.1 验证合格标准的建立，必须具备三个基本条件：现实性、可验证性、安全性。 4.9.1.1.1 现实性：验证不能超越客观条件的限制，或造成沉重的经济负担，以至无法实施；
4.9.1.1.2 可验证性：标准是否达到，可以通过检验或者其它手段加以证实； 4.9.1.1.3 安全性：标准应能保证产品的质量； 4.9.1.2 在设定验证合格标准时，应遵循以下原则：
4.9.1.2.1 凡是《药品生产质量管理规范》及《中华人民共和国药典》有明确规定的，验证合格的标准不得低于法规及标准的要求；
4.9.1.2.2 国内尚无法定标准而世界卫生组织（WHO）已有明确要求或国际医药界已有公认的，可作为本企业设定验证标准的参考依据；
4.9.1.2.3 从全面质量管理体系的观念出发，来设定验证方案及有关标准。 4.9.2 厂房与设施验证可接受标准： 4.9.2.1 《医药工业洁净厂房设计规范》；
4.9.2.2 《药品生产质量管理规范》（2010年修订）； 4.9.2.3 《建筑设计防火规范》； 4.9.2.4 《给水排水设计规范》； 4.9.2.5 《照明设计标准》；
4.9.2.6 《采暧通风空调设计规范》； 4.9.2.7 《工业企业设计卫生标准》；
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4.9.2.8 药品生产工艺； 4.9.3 公用系统
4.9.3.1 纯化水系统验证可接受标准： 4.9.3.1.1 安装确认合格标准：
4.9.3.1.1.1 纯化水系统安装确认文件应齐全，并建立操作、维护SOP和完整的设备档 案；
4.9.3.1.1.2 纯化水系统各单元设备安装及公用系统的安装符合设计要求和GMP要求； 4.9.3.1.1.3 纯化水系统的管道及分配系统安装符合设计和GMP要求；
4.9.3.1.1.4 用于纯化水系统上的日常监测仪表和验证用仪表已全部校验合格，并有校验记录；
4.9.3.1.2 运行确认合格标准：
4.9.3.1.2.1 纯化水系统运行操作参数已全部确定，各单元出水量符合设计要求； 4.9.3.1.2.2 纯化水系统各单元设备运行符合操作手册要求，包括自控系统； 4.9.3.1.2.3 系统水质初测符合设定的标准要求； 4.9.3.1.3 三个周期内验证合格标准：
4.9.3.1.3.1 在规定的取样点出水水质检测化学项目必须符合《中国药典》2010年版二部纯化水质量标准要求，微生物项目检测应不得过100CFU/Ml； 4.9.3.1.3.2 电导率应小于5.0US/Cm。 4.9.3.2 D级洁净区空调净化系统可接受标准：
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4.9.3.2.1 安装确认：
4.9.3.2.1.1 用于HVAC系统日常监控、验证的测量仪器仪表应全部校验合格，并有校验记录；
4.9.3.2.1.2 安装确认所需的文件、记录、证明材料、图纸、设计说明、相关法规文件等应齐全，并符合要求，并收集入设备档案；
4.9.3.2.1.3 空气处理设备、风管安装应符合设计和规范要求，公用部份如蒸汽、电、循环水等安装应符合要求；
4.9.3.2.1.4 风管的气密性检查应符合求；
4.9.3.2.1.5 洁净室建材及施工应符合GMP及相关法规技术标准要求； 4.9.3.2.1.6 产尘工序捕尘设施安装应符合工艺及GMP及相关法规技术要求；
4.9.3.2.1.7 用于HVAC系统监控的温湿度、压差等仪器仪表已全部安装在正确位置，并 符合要求；
4.9.3.2.1.8 HVAC系统操作SOP、维护保养、及监控已全部完成。 4.9.3.2.2 运行确认：
4.9.3.2.2.1 空调器运行测试应符合设计要求；
4.9.3.2.2.2 空气平衡应调整合格，气流流向应为乱流； 4.9.3.2.2.3 洁净区房间换气次数应大于12次/小时；
4.9.3.2.2.4 洁净区温湿度控制应符合温度18～26℃、湿度为45～65％；
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4.9.3.2.2.5 洁净区相对非洁净区压差应大于10Pa，洁净区内产尘量大的房间应保持相对负压，主要操作间相对于洁净走廊应为保持正压。
4.9.3.2.2.6 主要操作间的照度为300LX以上，其余辅助功能间照度应为150 LX以上； 4.9.3.2.2.7 洁净厂房的泄漏率测试应不得超过测得室外的粒子浓度的0.1%；
4.9.3.2.2.8 HVAC系统的悬浮粒子和微生物预检应能找出影响原因，并整改测试合格。 4.9.3.2.3 洁净度确认：
4.9.3.2.3.1 悬浮粒子数必须符合D级标准要求； 4.9.3.2.3.2 微生物数必须符合D级标准要求。 4.9.3.3 压缩空气系统合格标准： 4.9.3.3.1 安装确认：
4.9.3.3.1.1 用于系统日常监控、验证的测量仪器仪表应全部校验合格，并有校验记录； 4.9.3.3.1.2 安装确认所需的文件、记录、证明材料、图纸、设计说明等应齐全，并符合要求，并收集入设备档案；
4.9.3.3.1.3 设备、管道、过滤器、公用工程（如电源、蒸汽等）安装、连接应符合设计要求；
4.9.3.3.1.4 泄漏率测试应符合标准；
4.9.3.3.1.5 系统操作SOP、维护保养、及监控已全部完成。 4.9.3.3.2 运行确认：
4.9.3.3.2.1 必须符合供应商提供的说明书中规定的设计要求；
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4.9.3.3.2.2 必须符合生产工艺要求。 4.9.3.3.3 洁净度确认：
4.9.3.3.3.1 洁净度测试应符合标准要求；
4.9.3.3.3.2 用于提取车间的压缩空气部份应符合D级标准中对悬浮粒子和微生物要求； 4.9.3.3.3.3 用于固体制剂车间的压缩空气全部应符合D级标准对悬浮粒子和微生物要 求。
4.9.4 设备验证可接受标准： 4.9.4.1 安装确认：
4.9.4.1.1 设备技术资料检查必须符合GMP管理规范要求； 4.9.4.1.2 设备安装必须符合安装设计要求；
4.9.4.1.3 公用介质与设备连接必须具备匹配性要求； 4.9.4.2 运行确认：
4.9.4.2.1 设备仪表必须符合校准合格要求；
4.9.4.2.2 设备运行必须符合供应商说明书中对设备的描述要求，必要时作极限测试，符合要求。
4.9.4.3 性能确认：
4.9.4.3.1 设备在负载并在设定参数运行中，产品测试必须符合标准要求； 4.9.4.3.2 产品测试具有重现性、稳定性。 4.9.5 生产工艺验证可接受标准：
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4.9.5.1 所有生产操作必须符合标准操作程序要求，无重大偏差； 4.9.5.2 关键工艺参数验证必须符合参数控制限度要求；
4.9.5.3 中间产品、成品检验必须符合中间产品、成品质量标准要求；
4.9.5.4 中药灭菌工艺验证：灭菌产品取样检测微生物限度必须符合相关质量标准要求； 4.9.5.5 干燥工艺验证：干燥失重偏差不得过1.0％；
4.9.5.6 混合工艺验证：在混合器中取5个点的样品分别检测干燥失重、含量。每一个点的样品必须符合以下标准要求。
4.9.5.6.1 干燥失重：偏差不得过1.0％；
4.9.5.6.2 含量：按干燥品计，含量应在98.0～102.0％，并且5个取样点的含量的RSD不得过2.0％。
4.9.6 设备清洗验证可接受标准：
4.9.6.1目检：已清洁设备中与药物接触的表面上不得有可见的残留物； 4.9.6.2 化学残留量确认：设备、系统中化学残留总量应为最小批量的0.1%； 4.9.6.3 微生物残留量确认：
4.9.6.3.1 淋洗水样微生物限度：不得过2500CFU/100ml； 4.9.6.3.2 擦拭药签微生物限度：不得过30CFU/25CM2。 4.10 确认或验证文件
4.10.1 文件范围：确认或验证文件包括确认或验证方案、确认或验证报告、确认或验证记录、确认与验证总结报告和确认或验证证书。
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4.10.2 确认或验证方案：一个描述某个具体验证项目如何进行验证、并确定验证合格标准的书面方案。通常由三大部份组成：一是验证项目概述，阐述需要检查、校正及试验的具体内容；二是对需要验证的关键点设定可接受标准和验证方法，即检查及试验达到什么要求以及如何检查的方法；三是记录格式，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。验证方案一般包括但不限以下内容：
4.10.2.1 封皮（方案名称，起草人、审核人、批准人及计划实施时间）； 4.10.2.2 目录； 4.10.2.3 验证目的； 4.10.2.4 验证范围；
4.10.2.5 验证小组成员及职责；
4.10.2.6 验证所需的支持性文件或涉及的文件；
4.10.2.7 验证内容（流程、关键控制项目及可接受标准、限度等）； 4.10.2.8 抽样/取样方法和计划； 4.10.2.9 分析/检测方法
4.10.2.10 检测数据表、分析趋势表等 4.10.2.11 偏差处理表； 4.10.2.12 风险评估 4.10.2.13 附录。
4.10.3 确认或验证报告：对确认或验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、记录、审核并做出评估的说明文件。
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4.10.4 确认或验证记录：验证记录是在验证过程中的实验、校验以及检查的记录，格式在方案中为了此验证而专门设计的记录格式，具体的记录格式在附录中。
4.10.5 确认与验证总结报告：在整个年度验证计划全部结束后，由验证管理员统计年度
验证实施情况。企业质量负责人应对年度验证进行总结，对各验证结果作出评价，说明验证完成的情况、主要偏差、所采取的措施及综合评估意见。
4.10.6 确认或验证证书：验证报告经验证委员会批准后，由验证委员会出据的证明性文件，由质量负责人签发。 4.10.7 确认或验证文件编号：
4.10.7.1 本公司的确认或验证方案按技术标准管理，执行《文件分类编号及编写格式管理规程》（WJ-SMP-002-00），其具体编号为：
4.10.7.1.1 厂房设施确认或验证方案：QY-TES-CS-000-00； 4.10.7.1.2 设备确认或验证方案：QY-TES-SB-000-00； 4.10.7.1.3 检验仪器确认方案：QY-TES-JQ-000-00； 4.10.7.1.4 检验方法验证方案：QY-TES-JF-000-00； 4.10.7.1.5 生产工艺验证方案：QY-TES-GY-000-00； 4.10.7.1.6 设备清洁验证方案：QY-TES-QJ-000-00；
其中：QY—确认与验证；
TES—技术标准；
CS（SB、JQ、JF、GY、QJ）—分类；
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000—文件序号； 00—版本号；
4.10.7.2 确认或验证报告编号：公司按报告是由方案产生的记录进行管理，因此，报告编号为对应方案编号后加两位数字“-01、02…”即可。具体为： 4.10.7.2.1 厂房设施确认或验证报告：QY-TES-CS-000-00-01； 4.10.7.2.2 设备确认或验证报告：QY-TES-SB-000-00-01； 4.10.7.2.3 检验仪器确认报告：QY-TES-JQ-000-00-01； 4.10.7.2.4 检验方法验证报告：QY-TES-JF-000-00-01； 4.10.7.2.5 生产工艺验证报告：QY-TES-GY-000-00-01； 4.10.7.2.6 设备清洁验证报告：QY-TES-QJ-000-00-01；
4.10.7.3 确认或验证记录编号：执行已建立的各种规程中所涉及记录的编号，没有建立的在方案中建立，并给出编号。
4.10.7.4 验证总结报告和验证证书编号：执行各管理规程确定的编号。
4.10.7.5 验证文件归档：所有文件都应在验证结束后，由验证小组组长负责整理，将所有验证文件的原件交给QA，由QA连同验证计划等统一交档案室保存。验证过程的记录作为验证报告的附件与验证报告一起保存。 4.11 实施程序 4.11.1 提出验证项目
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4.11.1.1 首次验证前必须由质量管理部根据验证总计划要求，以确定待验证的对象（验证项目）、验证的范围及时间进度编制《年度验证计划表》（附件5.1），并报验证委员会审核批准。
4.11.1.2 首次项目验证结束后，以后进行的再验证项目，质量管理部应每年度12月前根据验证总计划中的定期再验证要求，编制年度验证计划表，提交验证委员会审核批准。 4.11.1.3 因不可预期计划的验证项目，如变更性的再验证项目，质量管理部应根据变更控制程序要求，确定验证范围，编制《验证立项审批表》（附件5.2），报验证委员会审核批准。
4.11.1.4 年度验证计划或验证立项审批表批准后，质量管理部分发到相关验证小组组长，作为验证项目批准。
4.11.2 制订项目验证计划及编写要求：
4.11.2.1 质量管理部应组织验证相关小组成员根据已批准的年度验证度计划或验证立项审批表，编制具体《项目验证计划》（附件5.3）。 4.11.2.2 项目验证计划内容包括：
4.11.2.2.1 简介——概述被验证系统或子系统验证计划的内容；
4.11.2.2.2 背景——对待验证的系统进行描述，最好结合图文说明系统的关键功能及操作步骤；
4.11.2.2.3 目的——阐述系统所要达到的总体验证要求，如符合GMP要求，设备的材质、结构、功能、安装等应达到的各种标准；
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4.11.2.2.4 验证的有关人员及职责；
4.11.2.2.5 验证内容——分别介绍进行IQ、OQ、PQ时所需进行的试验/或检查； 4.11.2.2.6 验证进度计划；
4.11.2.2.7 附录，如相关文件、表式等。
4.11.2.3 验证计划编制后，应提交验证委员会审核批准，以证实验证方法、要求、验证内容的正确性与可行性。
4.11.2.4 验证计划批准后，交相关验证小组组长，作为验证方案编制依据。 4.11.3 制订验证方案及编写要求：
4.11.3.1 验证小组组长接收到已批准项目验证计划后，应召集本小组成员根据验证计划要求，制订验证方案。验证方案起草应由主管本设备、工艺、检验的专业技术人员共同进行，质量管理部必须参与所有的验证方案起草中。
4.11.3.2 验证方案应能清楚的描述出验证程序。质量管理部应根据验证编号要求，对每一个验证项目给定一个验证文件编号，此编号在年度验证计划和验证立项审批表上给定。 4.11.3.3 验证方案起草程序为：通过查阅文献资料确定验证实施时需要的各种标准，确定检查及试验范围，确定验证实施步骤，方案审批。方案内容必须包括概述、验证目的、验证范围、验证参考文件、实施验证的人员及职责、试验的项目、验证实施的步骤、合格标准、检测方法、偏差表及验证记录等。
4.11.3.4 验证方案在实施过程中，有时会出现需要进行补充和修改的情况，此时比较妥善的办法是起草一个补充性验证方案，说明修改或补充验证的具体内容及理由。
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4.11.4 审批验证方案：
4.11.4.1 验证方案起草后，验证小组组长应将验证方案提交验证委员会审核批准。验证委员会组织生产、质量等相关部门负责人进行评审，评审主要是考察实施验证的可行性。 4.11.4.1.1质量管理部门主要评审验证的方法、有关试验标准、验证实施过程及结果是否符合现行版GMP规范和企业内控标准要求；
4.11.4.1.2 生产部门主要通过验证，熟悉并掌握保持稳定生产的方法，并提供验证所必须的资源、人员、材料、时间和服务。
4.11.4.1.3 质量管理部门、生产部门等人员审核验证方案后，应在方案审批表上签字，以证实方案实行的可行性和准确性。
4.11.4.2 验证方案经质量、生产等部门审核并通过后，交由验证委员会主任批准。因验 证文件是重要的质量体系文件，它直接关系到验证活动的科学性、有效性以及将来产品 质量水平，因此，验证方案必须得到最高管理机构的认可和批准。
4.11.4.3 验证方案因随单台设备、工艺以及验证方法的改进而随时修订，修订后的验证方案同样要经过会签，批准等过程，才可成为可执行的验证方案。
4.11.4.4 验证方案经验证委员会批准后，由质量管理部下达到各相关验证小组组长，由组长组织培训。
4.11.5 验证人员的培训：
4.11.5.1 验证文件从起草到完成验证总结的各个程序的参与人员，都要参加验证方案培训，由组长负责组织与培训。
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4.11.5.2 培训内容包括：验证方案、GMP法规及GMP规范对验证的要求，公司各种有关验证管理规程等。培训完成后方可组织实施。 4.11.6 组织实施：
4.11.6.1 验证方案批准后，验证小组应按方案中预定的时间要求组织实施。验证方法及步骤应按验证方案进行。实施验证通常采用分阶段验证的形式进行。如设备验证有安装确认、运行确认、性能确认等阶段。
4.11.6.2 实施各阶段验证过程中形成的记录应及时、清晰、完整，并有各实施人员签名。验证小组成员在实施验证过程中的记录应交验证小组组长汇总。
4.11.6.3 验证小组组长应根据各阶段验证的结果，编写出各阶段报告，提交给验证委员会审核批准，方可进行下一阶段验证。 4.11.7 验证报告及编写要求：
4.11.7.1 某一设备、系统、工艺、方法验证结束后，验证小组应同时完成相应的验证报告。
4.11.7.2 验证报告内容包括：
4.11.7.2.1 简介：概述验证总结的内容及目的；
4.11.7.2.2 系统概述：对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪表等情况；
4.11.7.2.3 相关的验证文件：将验证相关的文件作索引，以便必要时进行追溯调查； 4.11.7.2.4 人员及职责：说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源使用情况；
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4.11.7.2.5 验证可接受标准：应列出标准来源，以便复核；
4.11.7.2.6 验证实施情况：预计要进行的试验，实际实施完成情况；
4.11.7.2.7 验证实施的结果：各种验证实施的结果，包括实施的验证记录，各阶段报告、评价与建议等；
4.11.7.2.8 偏差及措施：阐述验证实施过程中所发现的偏差情况及所采取的措施； 4.11.7.2.9 验证的结论：明确的说明被验证的项目是否通过验证并能否交付使用。 4.11.8 审批验证报告：
4.11.8.1 验证报告必须由验证小组成员加以评论。在最终由验证委员会主任批准以前，须按照GMP要求进行审查。
4.11.8.2 验证小组各成员审核认同验证报告后，应将验证报告提交验证委员会审核批准。
4.11.9 发放验证证书：验证报告批准后，由验证委员会主任批准发放验证证书，批准已 验证工艺及相应的管理软件从此可交付正常使用。 4.11.10 年度验证总结：
4.11.10.1 在整个年度项目验证全部结束后，质量管理部应对年度项目验证进行总结，填写《年度验证总结报告》（附件5.4）说明验证完成的情况，主要偏差、措施及综合评估意见。
4.11.10.2 总结报告内容一般包括：概述，背景，范围，阶段验证报告要点，结论和意见和验证文件清单。
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4.11.10.3 对验证过程发现的重要问题，由质量管理部填写《整改计划表》（附件5.5）通知出现问题单位，问题单位按计划进行整改。
4.11.10.4 年度总结报告应提交验证委员会审核和讨论，找出验证及管理中存在的缺陷和不足，影响验证的因素，为加强验证管理工作和计划下年度验证工作作出规划。 5. 附件：
5.1 《年度验证计划表》（QY-SMP-002-00-01）； 5.2 《验证立项审批表》（QY-SMP-002-00-02）； 5.3 《项目验证计划》（QY-SMP-002-00-03）； 5.4 《年度验证总结报告》（QY-SMP-002-00-04）； 5.5 《整改计划表》（QY-SMP-002-00-05）。 6. 培训：
6.1 培训部门：质量管理部。
6.2 培训对象：所有与确认验证有关的人员。 6.3 培训时间：8小时。 7.变更历史： 7.1 文件编号： 7.2 版本号： 7.3 变更描述： 7.4 生效日期：
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