血清肝细胞生长因子水平与非酒精性脂肪性肝病的相关性研究进展

•综述•血清肝细胞生长因子水平与非酒精性脂肪性肝病的相关性研究进展

郑晓娟　杨斐　刘近春

【摘要】　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率呈逐年上升趋势，其诊断及程度判断仍存在很多问题，肝组织病理诊断仍是诊断NAFLD的金标准，实验室检查难以做出可靠的诊断。研究发现，血清肝细胞生长因子（HGF）水平与NAFLD各疾病谱均存在一定关联，因此，研究HGF与NAFLD的关系及其如何影响后者的进展，对于更进一步了解NAFLD的发病机制及其预防和治疗工作有重要的意义。本文总结了近几年对HGF水平与NAFLD相关性的研究，以期为NAFLD病变程度的临床诊断提供一种新思路。

【关键词】　肝病，非酒精性，脂肪性；　生长因子，肝细胞，血清

Correlation between serum hepatocyte growth factor and nonalcoholic fatty liver disease　Zheng Xiaojuan, Yang Fei, Liu Jinchun. Department of Gastroenterology, the First Clinical Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China

Corresponding author: Liu jinchun, Email: zxr610624@163.com

【Abstract】　The incidence of NAFLD keeps increasing year by year, and there are still many problems in the diagnosis and evaluation of severity of NAFLD. Pathological examination of liver tissue is still the gold standard for the diagnosis of NAFLD, and it is difficult to make a reliable diagnosis based on laboratory examination. Studies have shown that serum hepatocyte growth factor (HGF) levels are associated with NAFLD spectrum. Therefore, clarifying the relationship between HGF and NAFLD and how HGF affects the progression of NAFLD is of great significance for the further understanding of the pathogenesis, prevention and treatment of this condition. This article reviews the recent advances in understanding the correlation between HGF level and NAFLD, with an aim to provide a new approach for the clinical diagnosis of NAFLD.

【Key words】　Liver disease, nonalcoholic, fatty;　Growth factor, hepatocyte非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指在一个范围内的肝损害，属于分阶段具有潜在以及进行性的肝代谢疾病，其发病率逐年增高且发病年龄呈现低龄化，已成为慢性肝疾病的首要病因

［1］

白18（Cytokeratin 18，CK-18）、瘦素、脂联素、抵抗素以及饥饿素等均在NAFLD形成、发展中起到重要作用，可用于NASH判断和诊治，如CK-18判断和诊治NASH敏感度是66%，特异度是82%［3］。循环microRNA最近几年被大范围应用于NAFLD/NASH无创确诊和治疗中，他们的构造相对稳定，能够防止被血液里的RNA酶稀释。 血清miR-122、192以及34a的程度能够区分出NAFL与NASH，同时与NAFLD肝组织学特性存在关联。现为研究血清HGF水平同NAFLD联系的有关文献作一综述。

一、NAFLD的危险因素和发病机制

1. 危险因素：NAFLD公认的危险因素包括肥胖、血脂

。NAFLD

疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝纤维化、肝硬化及肝癌

［2］

。目前，

NAFLD已成为严重的社会健康问题，随着对其探索的发展，研究发现很多重要的细胞因子，比如血清肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、microRNA、细胞角蛋

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2018.02.012

基金项目：山西省科技成果转化引导专项二批项目（201604D132042）

作者单位：030001　太原，山西医科大学第一医院消化内科通信作者：刘近春，Email：zxr610624@163.com

代谢异常、2型糖尿病、代谢综合征、高血压等机体代谢因素，还包含甲状腺功能降低、多囊卵巢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、垂体功能减弱退化以及性腺机能减退等，另外年龄、吸烟、体质量指数及饮食诱导的酸负荷、

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维生素D缺乏、高风险冠状动脉斑块等也是其危险因素［2］。

2. 发病机制：NAFLD是一种与遗传、环境、代谢、应激等多种因素相关，但与酒精、病毒、药物无关的一种临床综合征，发生机制尚未明确，目前认为胰岛素抵抗、氧应激、脂质过氧化、自噬、铁肠道菌群紊乱、超载、细胞因子作用、细胞色素P450、免疫调节等因素均与其发病机制

比较公认的学说有“二次打击”学说［5］有一定的相关性［4］。

肝组织病理学各个阶段明显相关。Kroy等［18］报道去除肝细胞HGF受体c-Met的小鼠可发展为严重NASH。NASH活化过程中，HGF是对抗炎症的重要物质，应用外源性HGF可有效缓解NASH，该效应可能受到JAK2-STAT3信号通路调节。NASH与内质网应激相关，He等［19］报道持续的内质网应激经过下调c-Met mRNA水平及蛋白表达遏制肝细胞再生。Saleem与Conrad［20］的研究表明，在去除Met基因的小鼠体内，代偿性的内质网应激占主导地位，缓解炎症并促进组织修复。Tojima等［21］研究表明，超量HGF可缓解由于缺少蛋氨酸-胆碱饮食导致小鼠肝炎和肝纤维化病理改变。Wang等［22］发现饮用含脂肪比较高的这类小鼠以及ob/ob小鼠肝及白色脂肪组织里存在髓系衍生抑制性细胞（MDSCs）聚集现象，通过部分抑制CD8＋T细胞作用以及调节巨噬细胞向M2极化抑制炎症，增强胰岛素敏感度，并改善其抵抗。Yen等［23］等研究结果显示，在人骨髓中间充质干细胞，MDSCs扩张和增加受HGF/c-Met以及STAT3影响。本课题组前期探究表明，超量HGF缓解NASH是由于HGF/c-Met系统激活了JAK2-STAT3信号通络，并促进了免疫抑制性细胞MDSCs与免疫调节性细其综合功能体现在NASH炎症受到遏制。胞NKT不断增殖，

3. HGF与肝纤维化、肝硬化的相关性：肝硬化是在肝细胞炎症加剧以及纤维化基础上进一步恶化产生的结果。肝硬化的病理学概念为：（1）肝广泛纤维组织增生；（2）肝 细胞炎症坏死和再生；（3）假小叶形成导致结节样病变。研究显示肝纤维化乃至肝硬化都能逆转，肝纤维化主要表现在肝细胞外基质过度沉积和异常增生［24］。肝星状细胞增长以及激活是发生肝纤维化的重要环节，各种细胞因子如白细胞介素（IL-10、IL-12、IL-18等）、TNF-α、血管生成因子、转化生长因子TGF-β以及一些转录因子均可导致肝星状细胞激活，产生大量细胞外基质并积淀造成肝纤维化。有研究表明HGF和肿瘤血管新生以及HGF和TGFß1失衡会导致肝纤维化［25］。Matsudahashii等［26］第一个提出，HGF基因修饰骨髓间充质干细胞治疗能够有效避免单纯基因治疗或单纯骨髓间质干细胞移植治疗的不足，更加有效抗纤维化。另外，有研究发现在肝发生纤维化的情况下，肝细胞和胆管上皮细胞可以发生上皮-间质转化，转化成成纤维细胞，合成胶原纤维［27］。而HGF可以阻断此过程，从而改善肝纤维化。Pinzone等［28］研究表明，HGF可通过其抗凋亡及抗氧化作用改善肝炎症及肝纤维化状态，还可以诱导肝纤维溶解。

4. HGF与肝癌的相关性：NAFLD能够造成肝硬化以及 肝癌产生，这一结论已经获得国内外肝病学者一致确认［2］。据报道多种信号通路已被描述，在其中的HGF/Met（HGF受体，一个与肿瘤发生、侵袭和转移相关原癌基因产物）轴起到了至关重要的作用［29］。Met受体酪氨酸激酶及其配体HGF参与多种恶性肿瘤的转化。慢性或失调的Met/HGF

及胰岛素抵抗。胰岛素抵抗属于一次打击关键环节，第一次“打击”指肝细胞中大批脂质积淀导致肝细胞脂肪性质发生改变，第二次“打击”在第一次打击前提下导致慢性氧化应激使肝细胞线粒体及自身持续受损及炎症产生。但胰岛素抵抗贯穿于“二次打击”的整个环节。各种炎症以及细胞因子在整个疾病发生、发展期间都具有十分重要的影响。同时，炎症在脂肪性肝炎的发展中能进一步妨碍胰岛素信号通路［6］。新近的研究表明，肠道微生物以及生活方式对NAFLD的发生发展也具有重大影响［7］。

二、HGF及其与NAFLD各疾病谱的相关性

20世纪80年代，有多项研究相继从成年大鼠血清和肝衰竭患者体内分离提纯HGF，并证实属于基质细胞产生的一种多肽性滋生因子，其细胞表面受体为c-Met基因表达的产物［8-10］。HGF与受体c-Met结合后，使其酪氨酸残基磷酸化，通过信号通路传递信号，在肝细胞内发挥抑制有

［11］

，丝分裂、抗凋亡和抗炎作用，从而逆转肝功能异常的状态

研究表明，HGF具有抗肝细胞凋亡及抗肝纤维化的作用，血清HGF水平与肝疾病、肥胖、胰岛素抵抗及代谢综

［12］。合征密切相关，NAFLD被认为是代谢综合征的肝内表现

1. HGF与NAFL的相关性：NAFLD是脂肪肝产生最常见的原因，常伴有胰岛素抵抗和肥胖，且常伴多种严重危险因子，如体型发胖、2型糖尿病以及高脂血症等。脂肪肝时，肝内脂质聚集，可引起肝细胞膨胀，引起窦状隙扭曲、内容量减少和微血管血流减少，促使内皮细胞、炎症细胞、血小板等聚集而引起微血管循环障碍，使各器官缺少氧气，加重肝损害。据相关文献研究，HGF可能通过多方面作用改善肝功能：（1）HGF是极强有丝分裂原，对肝细胞生长以及DNA合成具有强大刺激作用，能够促进肝；（2）HGF能细胞不断增加和繁殖，修复受损肝细胞［13］

够遏制TNF-α释放，从而迅速使其灭活以及抗脂质过氧化，；（3）HGF可调提高自由基清除能力等保护肝细胞膜［14］

；（4）HGF能够利用诱导抗凋亡蛋白节机体免疫功能［15］

Bcl-xL表达水来降低肝细胞死亡，Hosoya等［16］报道部分肝切除后，自然杀伤T细胞与炎症因子肿瘤坏死因子-α以及IL-6/STAT3，HGF同步上升。

2. HGF与NASH的相关性：NASH是NAFLD从脂肪肝进一步进展为肝纤维化乃至肝硬化之必经阶段，发生机制尚未阐明。Agrawal等［17］报道NASH患者血清HGF水平比健康者显著增高。空腹NASH模型中血清HGF升高同

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通路激活的减慢或失调可能导致细胞的生长、侵袭、血管生成、转移的增加及细胞凋亡的减少，改变细胞骨架的功能和其他的生物变化。与健康对照小组相比，肝癌患者血清HGF水平明显提高，已发现肝癌组织中HGF以及c-Met水平表达分别上调33%及20%~40%

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。完整HGF/c-Met

信号在肝脏维持正常的氧化还原平衡是必不可少的，在肝癌发生的早期阶段具有抑瘤效应［31］。吕丽等［32］研究发现，肝细胞癌组织里那些活化的星状细胞活化分泌HGF以及细胞外基质这些活性物质，增加肿瘤细胞的繁殖和迁移。此外上皮间质转化是肝癌产生发展过程一个关键机制［28］，莫翠菊等［33］通过HGF诱导成功建立肝癌Huh7细胞上皮间质转化模型。此外，研究表明

［34］

HGF能够通过遏制PI3K

信号通路提高肝细胞癌SMMC-7721抗失巢死亡作用。对于HGF/Met靶向途径，单独或与标准疗法相结合，似乎是Met依赖性恶性肿瘤的一种创新性治疗方案［35］。

三、总结

近10年的研究表明，NAFLD是一种多系统疾病，影响肝及其他器官代谢和免疫通路作用，是代谢综合征在肝的表现。HGF在非酒精性脂肪肝中扮演重要角色，直接或间接参与了NAFLD各疾病谱的发生发展过程，临床上检测血清HGF水平有助于诊断NAFLD，评价其严重程度，或许可成为NAFLD筛查的标记物，也可能成为以后研究NAFLD诊断治疗的一个全新突破口。然而，是否可以通过调节血清HGF水平来改善NAFLD病情进展，从而防治NAFLD，仍需更多大样本、更详实的研究。

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（本文编辑：吴春凤）

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