胃肠病学２００９年第１４卷第４期 ・２３７ 脂类对非酒精性脂肪性肝病发生的影响 高艳敏范竹萍 上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所（２００００１） 摘要作为代谢综合征重要组分之一的非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）在肥胖、２型糖尿病和高脂血症人群中有 着相当高的发病率，如不予及时干预，将给人类健康带来巨大威胁。脂质在肝脏异常异位蓄积是ＮＡＦＬＤ发生的主要 原因，其中起重要作用的脂类主要包括三酰甘油、胆固醇和脂肪酸。这些脂质来源各异，分别在ＮＡＦＬＤ肝细胞脂肪 变性的不同阶段发挥作用。本文就不同脂类在ＮＡＦＬＤ发生中的作用作一综述。 关键词非酒精性脂肪性肝病； 代谢综合征Ｘ； 三酰甘油； 胆固醇；脂肪酸类；胰岛素抗药性 Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｌｉｉｐｉｄｓ ０１１ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ＧＡ ０ Ｙａｎｍｉｎ，ＦＡＮ Ｚｈｕｐｉｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， Ｒｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ【，ｎ而ｅ Ｓｃｈｏｏｌ ｆｏ Ｍｅｄｗｉｎｅ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ（２００００１） Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ ｔｏ：ＦＡＮ Ｚｈｕｐｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｕｐｉｎｇｆａｎ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ａｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）ｈａｓ ａ ｈｉｇｈ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅ ｉｎ ｐｅｏｐｌｅ ｗｉｔｈ ｏｂｅｓｉｙｔ，ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ．Ｉｔ ｃａｕｓｅｓ ｂｉｇ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｔｏ ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ ｈｅａｌｔｈ ｉｆ ｗｉｔｈｏｕｔ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ＮＡＦＬＤ ｉｓ ｔｈｅ ｅｃｔｏｐｉｃ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｐｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ． Ｌｉｐｉｄｓ ｆｒｏｍ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｏｕｒｃｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｍａｉｎｌｙ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ，ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ，ｐｌａｙ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｈａｓｅｓ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ，ｗｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＮＡＦＬＤ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ；Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｘ：Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ；Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ；Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ； Ｉｎ ｓ１ ｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ 非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）是一种肝组织学改变与 油、胆固醇和脂肪酸三大类，这些脂质来源各异，分别在 酒精性脂肪肝类似，但与饮酒无明确相关性的临床病理综 ＮＡＦＬＤ肝细胞脂肪变性的不同阶段发挥作用。 合征。作为代谢综合征的重要组分之一，ＮＡＦＬＤ在肥胖、２ １．三酰甘油：三酰甘油是由相同或不同脂肪酸与甘油 型糖尿病和高脂血症人群中有着相当高的发病率ｆｌ１。在西方 结合而成。由中链脂肪酸和短链脂肪酸构成的三酰甘油经 国家，ＮＡＦＬＤ被认为是导致肝酶水平升高最常见的原因［２１。 胆汁酸盐乳化后被吸收，在肠黏膜细胞脂肪酶的作用下水 ＮＡＦＬＤ的疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎 解为脂肪酸和甘油，再通过门静脉进入血循环。由长链脂肪 （ＮＡＳＨ）以及ＮＡＳＨ相关肝纤维化和肝硬化，可能导致严重 酸构成的三酰甘油在胰脂酶和辅酯酶的共同作用下分解为 的肝功能异常甚至肝衰竭。如不予及时干预。将给人类健康 ２一甘油一酯和长链脂肪酸，被肠黏膜细胞吸收后在肝、脂肪 带来巨大威胁 和小肠细胞光面内质网脂酰辅酶Ａ转移酶的催化下．加上 目前广为接受的ＮＡＦＬＤ发病机制是“二次打击”学说［３．４１。 二分子脂酰辅酶Ａ再次合成三酰甘油，后者与粗面内质网 胰岛素抵抗作为第一次打击的关键，在游离脂肪酸（ＦＦＡ）的 合成的载脂蛋白以及磷脂、胆固醇结合成乳糜微粒，经淋巴 合成、代谢和转运过程中发挥重要作用，使三酰甘油在肝细 进入血循环。肝细胞合成的三酰甘油因营养不良、中毒以及 胞内蓄积，导致肝细胞脂肪变性。脂肪变性的肝细胞对氧化 必需脂肪酸、胆碱或蛋白质缺乏而不能形成极低密度脂蛋 应激、脂质过氧化和炎症反应损伤．即第二次打击的敏感性 白分泌人血时，就会蓄积于肝细胞中，导致脂肪肝。 增加，引起线粒体功能障碍和促炎因子释放，使ＮＡＦＬＤ最 ２．胆固醇：膳食中仅含有少量胆固醇，但人体全身各组 终进展至ＮＡＳＨ和肝硬化。胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱是 织几乎均可合成胆固醇，肝脏为主要合成场所，所合成的胆 促发ＮＡＦＬＤ的重要诱因，同时两者又相互促进形成恶性循 固醇占总量的７０％一８０％。目前对血胆固醇水平升高较一致 环。本文就不同脂类在ＮＡＦＬＤ发生中的作用作一综述。 的认识是可增加发生心血管疾病的风险。降低低密度脂蛋 一、脂质的分类和来源 白胆固醇（ＬＤＬ—Ｃ）水平作为心血管疾病的防治措施之一网， 脂类是脂肪和类脂的总称。脂肪即三酰甘油，由脂肪酸 其代偿机制是增加肝脏对胆固醇的逆向转运，而此过程将 和甘油结合而成；类脂包括胆固醇和胆固醇酯、磷脂、糖脂 导致肝细胞内胆固醇含量增加。近年关于胆固醇逆向转运 等。在ＮＡＦＬＤ发生中起重要作用的脂类主要包括三酰甘 与肝脏脂肪变性、炎症和纤维化关系的研究渐多。成为防治 ＤＯｈ １０．３９６９０．ｉｓｓｎ．１００８—７１２５．２００９．０４．０１４ 心血管疾病与肝脏疾病研究的交叉点。 本文通讯作者．Ｅｍａｉｈ ｚｈｕｐｉｎｇ＿ｆａｎ＠ｇｍａｉｌ．ＣＯｒｎ ３．脂肪酸：血循环中的外源性脂肪酸主要来自膳食中 ・２３８・ Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００９，Ｖｏ１．１４，Ｎｏ．４ 三酰甘油的消化分解．进入血中的ＦＦＡ是机体主要的能源 物质，在氧供充足的条件下可被氧化利用供能。脂肪酸包括 化生长因子．Ｂｌ（ＴＧＦ一１３１）表达，促进肝纤维化发生。 饱和脂肪酸：正常情况下．内质网可使许多分泌性和膜 饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸两大类，单不饱和脂肪酸可由 人体自身合成．而多不饱和脂肪酸只能从食物中摄取。在肥 胖、血脂紊乱、高血糖等代谢综合征组分存在的情况下，脂 肪组织释放ＦＦＡ增多，肝细胞摄取ＦＦＡ亦随之增加。 性蛋白发生折叠．各种原因导致的未折叠或错误折叠蛋白 在内质网腔内积聚，称为内质网应激。有证据显示，肝细胞 内的脂毒性与内质网应激有关。Ｗｅｉ等１２Ｏｌ的研究发现，生理 浓度的饱和脂肪酸即可快速诱导肝细胞发生内质网应激和 二、脂质在ＮＡＦＬＤ发生中的作用 １．三酰甘油：ＮＡＦＬＤ最主要的病理特征为肝脏脂肪浸 细胞凋亡，该作用可能与饱和脂肪酸破坏内质网功能和结 构的完整性有关１２”。以低比例饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸混 合液培养肝细胞，只能引发较小的毒性反应和凋亡效应．表 润．三酰甘油是肝脂质的主要成分，血胆固醇、脂肪酸等脂 质水平升高最终均会导致肝脏三酰甘油蓄积。这些脂质在 肝脏的异位异常蓄积可引起肝细胞功能障碍如胰岛素抵抗 和肝细胞凋亡，即脂毒性１６，７１。 ２．胆固醇：动物实验１８１表明高胆同醇饮食可致肝脏脂肪 变性、炎症和纤维化，病变严重程度与饮食中的胆固醇含量 呈正相关．并证实高胆固醇饮食可使动物发生类似人类脂 肪性肝炎的组织学改变——肝细胞气球样变性。胆固醇的 致病机制可能与其增加固醇调节元件结合蛋白．１ｃ（ＳＲＥＢＰ一 １ｃ）介导的脂质合成有关［９１。ＳＲＥＢＰ．１ｃ在三酰甘油和磷脂合 成中起重要作用，其酶解过程受细胞内胆固醇水平的负性 调控，胆固醇水平升高时，ＳＲＥＢＰ．１ｃ酶解减少，肝细胞内脂 质合成相应增加。胰岛素受体底物一２（ＩＲＳ．２）是肝内胰岛素 信号转导的主要介导物，可调控胰岛素敏感性。Ｆｏｒｋｈｅａｄ蛋 白可通过胰岛素反应元件（ＩＲＥ）激活ＩＲＳ一２的启动子区，而 核ＳＲＥＢ￣能有效取代和干扰这些反式作用因子的结合，从 而抑制下游ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ通路，进而减少糖原合成。因此ＳＲＥＢＰｓ 能直接抑制ＩＲＳ一２的转录，抑制肝内胰岛素信号转导，这可 能是肝脏脂肪变性时糖原合成向脂质合成转移以及肝脏胰 岛素抵抗形成的分子机制【】０１。上述改变最终导致肝脏胰岛素 抵抗，使肝内三酰甘油蓄积，肝细胞脂肪变性，造成第一次 打击。肝脏胰岛素抵抗还可通过上调还原型辅酶Ⅱ（ＮＡＤＰＨ） 氧化酶复合体等参与活性氧簇（ＲＯＳ）产生的酶蛋白表达，下 调抗氧化物酶基因表达．从而促进肝脏氧化应激及其下游 事件的发生．如４．羟基壬烯酸（ＨＮＥ）和酰基载体蛋白蓄积、 炎性细胞浸润和肝星状细胞激活…】。 ３．脂肪酸：血ＦＦＡ水平升高可促进肥胖、代谢综合征的 发生ｌｌ２１，增加了ＮＡＦＬＤ发生的危险性。脂肪细胞能以三酰甘 油的形式储存ＦＦＡ，肝细胞则不具备此功能，肝脏脂肪酸增 多和脂质过氧化是ＮＡＦＬＤ形成的关键因素 国外ＮＡＦＬＤ 动物模型的建立大多采用添加不饱和脂肪酸的高脂饮食． 如在基础饲料中添加玉米油等 ；而国内成熟的ＮＡＦＬＤ动 物模型大多采用含高浓度饱和脂肪酸的饮食配方，如在基 础饲料中添加猪油＿Ｊ５１。正常大鼠摄人猪油后可发生糖耐量异 常。从而引发肝脏胰岛素抵抗ｌｌ６１。胰岛素抵抗发生后，外周脂 肪组织脂解增加，运输至肝脏的ＦＦＡ相应增加，脂肪酸尤其 是饱和脂肪酸增加可产生更大的脂毒性，通过增加ｃａｓｐａｓｅ． ３活性１ｒ刀、激活线粒体细胞凋亡通路ｌｌ８１、加强细胞色素Ｐ４５０ ２Ｅｌ（ＣＹＰ２Ｅ１）介导的氧化应激【 、造成内质网应激［ ９１以及增 加肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）等细胞因子的表达ｌｌ３】，导致肝细胞变 性、坏死和肝脏炎性细胞浸润。脂质过氧化产物还可增加转 现为慢性脂肪变性，提高饱和脂肪酸比例则可使细胞发生急 性脂肪变性，提示饱和脂肪酸具有更大的毒性 。 不饱和脂肪酸：尽管研究［２３１显示在模型动物饮食中添加 高浓度不饱和脂肪酸可诱导胰岛素抵抗，然而综合近年关 于不饱和脂肪酸的研究．发现其在ＮＡＦＬＤ的发生中并不是 单纯的保护或危险因素，而是具有更复杂的作用机制。 ①不饱和脂肪酸与三酰甘油代谢：多不饱和脂肪酸饮 食可有效促进具有蛋白激酶Ｃ激活作用的二酰甘油表达， 从而加速三酰甘油的合成及其在肝脏内的蓄积。但最近多 项研究发现不饱和脂肪酸具有抑制肝细胞三酰甘油蓄积的 作用。一项利用政府保健组织数据库进行的研究１２４１发现，单 用深海鱼油降低血三酰甘油水平的效果与降脂药加深海鱼 油相同，而血三酰甘油水平降低则意味着肝脏中三酰甘油 蓄积的风险降低 ②不饱和脂肪酸与氧化应激和炎症因子：多项研究显 示ｎ３多不饱和脂肪酸具有抗炎、抗增殖和免疫调节作用。 一项前瞻性随机双盲多中心临床试验［２５１发现．以肠外营养方 式予腹部大手术后患者富含ｎ３多不饱和脂肪酸的鱼油脂 肪乳剂，可显著升高血浆二十碳五烯酸、白三烯Ｂ５和抗氧 化物质水平，同时缩短住院期。但亦有研究得到不同的结 果。以肠外营养方式给予豆油和ｎ３多不饱和脂肪酸的家 兔．肝纤维化改变较对照组更为明显［２６１。 三、结语 血三酰甘油、胆固醇水平升高可诱发机体胰岛素抵抗，在 基础因素遗传易感性存在的情况下，使参与脂质代谢的酶功 能发生障碍，导致脂质代谢紊乱．过多的脂质在肝细胞内异常 异位蓄积，造成肝细胞脂肪变性：进而或同时．线粒体、微粒体 等的脂质氧化功能发生障碍，过氧化产物增加．ＲＯＳ释放增 多，造成氧化应激和炎症因子释放。在这一系列连锁反应的作 用下，肝细胞发生变性、坏死。肝脏炎性细胞浸润。然而．不饱 和脂肪酸在ＮＡＦＬＤ中所起的作用较为复杂．在特定的过程 中可能表现出相反的效应．这一现象可能与不饱和脂肪酸的 相对含量有关鲫。低浓度不饱和脂肪酸可抑制ＳＲＥＢ￣表达。 使脂质合成减少．不饱和脂肪酸浓度过高则会诱发糖耐量恶 化，消耗体内抗氧化物质，加剧脂质过氧化反应。关于不饱 和脂肪酸的具体作用，尚需进一步开展更具针对性的研究。 参考文献 １ Ｓａｎｙａｌ ＡＪ； Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ． 胃肠病学２０ｏ９年第ｌ４卷第４期 ＡＧＡ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，１２３（５）：１７０５・１７２５． ２ Ｅｋｓｔｅｄｔ Ｍ，Ｆｒａｎｚｒｎ ＬＥ，Ｍａｔｈｉｅｓｅｎ ＵＬ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＮＡＦＬＤ ａｎｄ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｅｎｚｙｍｅｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００６，４４（４）：８６５—８７３． ３ Ｄａｙ ＣＰ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ．Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００２，１６（５）：６６３－６７８． ４ Ａｎｓｔｅｅ ＱＭ，Ｇｏｌｄｉｎ ＲＤ．Ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ｎｏｎ—ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｉｎｔ Ｊ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ，２００６，８７（１）：１－１６． ５ Ａ１一Ｂｅｎｎａ Ｓ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＣＡ，ＭｃＣｌｕｒｅ ＪＤ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｗ— ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓａｐｈｅｎｏｕｓ ｖｅｉｎｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２００６，２６（１）：２１８—２２３． ６ Ｕｎｇｅｒ ＲＨ． Ｍｉｎｉｒｅｖｉｅｗ： ｗｅａｐｏｎｓ ｏｆ ｌｅａｎ ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ：ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｃｔｏｐｉｃ ｌｉｐｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００３，１４４（１２）：５１５９—５１６５． ７ Ｕｎｇｅｒ ＲＨ，Ｏｒｃｉ Ｌ．Ｌｉｐｏａｐｏｐｔｏｓｉｓ：ｉｔｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２００２，１５８５（２－３）：２０２— ２１２． ８ Ｋａｉｎｕｍａ Ｍ，Ｆｕｊｉｍｏｔｏ Ｍ，Ｓｅｋｉｙａ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ—ｆｅｄ ｒａｂｂｉｔ ａｓ ａ ｕｎｉｑｕｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ，ｎｏｎｏｂｅｓｅ，ｎｏｎ— ｉｎｓｕｌｉｎ・ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｉｆｂｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００６，４１（１０）：９７ １－９８０． ９ Ｆｏｒｅｔｚ Ｍ，Ｐａｃｏｔ Ｃ，Ｄｕｇａｉｌ Ｉ，ｅｔ ａ１．ＡＤＤ１／ＳＲＥＢＰ—ｌｃ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｌｉｐｏｇｅｎｉｃ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｇｌｕｃｏｓｅ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１９９９，１９（５）：３７６０— ３７６８． Ｉｄｅ Ｔ，Ｓｈｉｍａｎｏ Ｈ，Ｙａｈａｇｉ Ｎ，ｅｔ ａ１．ＳＲＥＢＰｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ＩＲＳ一２一ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ．Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００４，６（４）：３５ １－３５７． Ｍａｔｓｕｚａｗａ Ｎ，Ｔａｋａｍｕｒａ Ｔ，Ｋｕｒｉｔａ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｌｉｐｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｃａｕｓｅｓ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｆｅｄ ａｎ ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ ｄｉｅｔ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４６（５）：１３９２—１４０３． ｌ２ Ｌａｍ ＴＫ，Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ Ａ，Ｌｅｗｉｓ ＧＦ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｒｅｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００３，２８４ ｆ５）：Ｅ８６３一Ｅ８７３． Ｌｉｅｂｅｒ ＣＳ，ｅＬｏ ＭＡ， Ｍａｋ ＫＭ， ｅｔ ａ１． Ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，２００４，７９ （３）：５０２—５０９． Ｙａｌｎｉｚ Ｍ，Ｂａｈ ｅｃｉｏ兽ｌｕ ＩＨ，Ｋｕｚｕ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｗｉｔｈ ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ ｉｎ ａ ｎｏｖｅｌ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｍｏｄｅｌ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｉｇｈ—ｆａｔ ｄｉｅｔ．Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ，２００７，５２（９）：２３８０－２３８６． 曹名波，董蕾，鲁晓岚，等．环氧合酶一２在非酒精性脂 ・２３９・ 肪肝病中的表达及意义．第四军医大学学报．２００８。２９ ｆ１４）：１２８２—１２８５． Ｄｏｂｂｉｎｓ ＲＬ，Ｓｚｃｚｅｐａｎｉａｋ ＬＳ，Ｍｙｈｉｌｌ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｅｔａｒｙ ｆａｔ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｇｌｕｃｏｓｅ— ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００２，５ ｌ （６）：１８２５—１８３３． １７ Ｌｉｓｔｅｎｂｅｒｇｅｒ ＬＬ，Ｏｒｙ ＤＳ，Ｓｃｈａｆｆｅｒ ＪＥ．Ｐａｌｍｉｔａｔｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｃａｎ ｏｃｃｕｒ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｃｅｒａｍｉｄｅ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００１，２７６（１８）：１４８９０—１４８９５． Ｍａｅｄｌｅｒ Ｋ，Ｓｐｉｎａｓ ＧＡ，Ｄｙｎｔａｒ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓａｔｕｒａｔｅｄ ａｎｄ ｍｏｎｏｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｏｎ ｂｅｔａ－ｃｅｌｌ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００１，５０（１）：６９—７６． Ｗａｎｇ Ｄ，Ｗｅｉ Ｙ，Ｐａｇｌｉａｓｓｏｔｔｉ ＭＪ．Ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００６，１４７（２）： ９４３—９５１． ２０ Ｗｅｉ Ｙ．Ｗａｎｇ Ｄ．Ｐａｇｌｉａｓｓｏｔｔｉ ＭＪ．Ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ— ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｒｅ ａｕｇｍｅｎｔｅｄ ｂｙ ｔｒａｎｓ一１０，ｃｉｓ一１２一ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００７，３０３（１－２）：１０５一ｌ１３． Ｂｏｒｒａｄａｉｌｅ ＮＭ，Ｈａｎ Ｘ，Ｈａｒｐ ＪＤ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ ｉｎ ｌｉｐｏｔｏｘｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ．Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ，２００６，４７（１２）：２７２６—２７３７． ２２ Ｇｒｍｅｚ—Ｌｅｃｈ６ｎ ＭＪ，Ｄｏｎａｔｏ ＭＴ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｒｏｍｅｒｏ Ａ，ｅｔ ａ１．Ａ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍｏｄｅｌ ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ．Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔ，２００７，１６５（２）：１０６—１ １６． ２３ 周宇，宋光耀，高字，等．高糖、高饱和脂肪酸及高不饱 和脂肪酸饮食对老年大鼠胰岛素抵抗的影响．中国老 年学杂志，２００６，２６（２）：２２２—２２４． Ａｌｉｇｅｔｉ ＶＲ， Ｇａｎｄｈｉ Ｍ， Ｂｒａｄｅｎ Ｒ， ｅｔ ａ１． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｌｉｐｉｄ—ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｔｈｅ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆｆｉｓｈ ｏｉｌ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ，２００７，３３３（３）： １６８．１７２． Ｗｉｃｈｍａｎｎ ＭＷ，Ｔｈｕｌ Ｐ，Ｃｚａｒｎｅｔｚｋｉ ＨＤ，ｅｔ ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｆｉｓｈ ｏｉｌ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｌｉｐｉｄ ｅｍｕｌｓｉｏｎ（Ｌｉｐｏｐｌｕｓ，ＭＬＦ５４１）：ｄａｔａ ｆｒｏｍ ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｔｉｒａ１．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００７，３５（３）：７００—７０６． Ｋｏｈｌ Ｍ，Ｗｅｄｅｌ Ｔ，Ｅｎｔｅｎｍａｎｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｌｉｐｉｄ ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ｏｎ ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｒａｂｂｉｔ ｍｏｄｅ１． Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｎｕｔｒ，２００７，４４（２）：２３７—２４４． ２７ Ｓｉｍｏｐｏｕｌｏｓ ＡＰ．Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｄｉｅｔ，ｔｈｅ ｏｍｅｇａ一 ６／ｏｍｅｇａ一３ ｒａｔｉｏ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎ： ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｂｉｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ， ２００６，６０（９）：５０２—５０７． （２００８—０６—２３收稿：２００８．１１－０４修回）