浙江中西医结合杂志２０１４年第２４卷第５期Ｚｈ￣ｉａｎｇ ＪＩＴｃｗＭ（Ｖ０１．２４ Ｎｏ．５ ２０１４） ・经验交流・ 沙格列汀治疗２型糖尿病血糖控制不佳疗效及安全性观察 寿成珉关键词周旦阳 陈惠萍刘颖慧杭州市红会医院内分泌科杭州３１０００３ ２型糖尿病；二肽基肽酶抑制剂；沙格列汀；胰岛功能 笔者对长期口服降糖药物联合治疗、血糖仍控 制不佳的２型糖尿病患者，加用高效二肽基肽酶一Ⅳ （ＤＰＰ一Ⅳ）抑制剂内源性肠促胰素沙格列汀治疗２４ 周，观察其降糖疗效及安全ｊ生，报道如下。 １临床资料 选取２０１２年３月一２Ｏ１２年９月本院门诊及住 院患者中血糖控制欠佳的２型糖尿病患者４Ｏ例，其 中男２７例，女１３例；年龄３７ ７９岁，平均（５９．９８＋ １２．４８）岁；糖尿病病程２～ｌ８年，平均（７．５０－＋４．１１）年； 空腹血糖（ＦＢＧ）＞７ｍｍｏｌ／Ｌ，餐后血糖（ＰＰＧ）＞Ｉ１．１ｍｍｏｌ／ Ｌ，ＨｂＡｌｃ＞７％；平均ＨｂＡｌｃ（８．３１±１．０３）％，平均ＢＭＩ （２３．９２±２．６９）ｋｇ／ｍ 。均符合１９９９年ＷＨＯ的糖尿病 诊断标准联合口服磺脲类药物、非磺脲类促泌剂、盐 酸二甲双胍、 一糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂血糖控 制不佳３个月以上。患者人组前均签署书面知情同 意书。排除心功能不全、明显肝肾功能异常（ＡＬＴ＞正 常上限１．５倍；血肌酐＞１４０ｔｘｍｏｌ／Ｌ）、急慢性胰腺炎、 合并感染、酮症、酸碱失衡及电解质紊乱、妊娠、哺乳 期妇女等。 ２治疗方法 采用自身治疗前后对照方法。住院首日晨空腹 抽取静脉血测定ＦＰＧ、空腹胰岛素（ＦＩＮＳ）、进食１００ｇ 馒头后２ｈ血糖和胰岛素及ＨｂＡｌｃ、ＡＬＴ、ＴＣ、ＴＧ、 ＬＤＬ—Ｃ、ＨＤＬ—Ｃ、淀粉酶、脂肪酶，并由专人测量身 高、体质量、血压，计算ＢＭＩ、ｈｏｍａ—ＩＲ以及ｈｏｍａ一１３ 指数。在原有口服降糖药物治疗的基础上，加用沙格 列汀（商品名：安利泽）５ａｒｇ，１天１次，口服，疗程２４ 周。治疗１２、２４周后分别复查上述指标。患者均按期 随访无脱落。治疗期间维持原有口服降糖药物及降 脂药物剂量，原有生活方式。 统计学方法：应用ＳＰＳＳ １ ７．０软件进行数据统计 与分析，计量资料用均数±标准差（姓ｓ）描述，治疗前 后数据比较采用配对ｔ检验；Ｐ＜０．０５认为差异有统 计学意义。对不符合正态分布和方差不齐的计量资 料，均进行相关变量变换后再行统计学处理。 ３治疗结果 ３．１降糖疗效治疗１２、２４周后，患者空腹血糖、馒 头餐后２ｈ血糖、糖化血红蛋白均明显下降（Ｐ＜Ｏ．０５ 或＜０．０１），无严重低血糖事件，见表１。 表１治疗前后血糖指标比较Ｕｃ＋－ｓ） 注：与治．厅前比较， Ｐ＜０．０５， Ｐ＜Ｏ．Ｏ１ ３．２治疗前后胰岛素、ｈｏｍａ—ＩＲ及ｈｏｍａ一１３指数变 化与治疗前比较，治疗ｌ２、２４周空腹胰岛素略有 下降，但差异无统计学意义（Ｐ＞Ｏ．０５）；餐后２ｈ血胰 岛素略有增加，差异有统计学意义（Ｐ＜Ｏ．０５）。ｈｏｍａ— ＩＲ较前下降，但差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），ｈｏｍａ一 １３较前上升，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０１），见表２。 表２治疗前后胰岛素水平以及ＨＯＭＡ指数变化（ ±ｓ） ｎＮｓｈＩＮｓ观察时间 例 ／（ ｍｕ／Ｌ ） ，『 １ ｍｕｌＬ ）） ｈ。ｍａ—ｐ ｈｏｍａ－ＩＲ治疗前４０ １１．８６＋３．８６ ５１．４１＋２８．１２ ５０．４１４－２０．２１ ４．４０４－１．３９ 治疗１２周４０ １１．２７＋２．６５ ５６．４５＋２２．７２＊６０．３１＿＋２２．３２ ４．１２＿＋０．９４ 治疗２４周４０ １０．８９＿＋２．７５ ５７．２１￣２６．１７＂７０．８１＋２３．１２ ３．９６＿＋１．１ １ 注：与治疗前比较， Ｐ＜Ｏ．０５， 尺０．Ｏ１ ３．３ 不良反应 加用沙格列汀治疗后均未出现上呼 吸道感染、鼻咽炎、胰腺炎、胃肠道不适，肝功能、肾 功能、尿蛋白、淀粉酶、脂肪酶均无异常。 ４讨论 ２型糖尿病是由于胰岛素抵抗和胰岛１３细胞功 能缺陷而引起的一种以血糖升高为主要特征的疾 病。目前认为，２型糖尿病患者在现有生活方式和药 物治疗基础上，若ＨｂＡｌｃ仍不能达标，应尽早联合 应用作用机制不同的降糖药物。对超重和肥胖患者 应尽量选择不增加体质量的药物。ＤＰＰ—ＩＶ抑制剂是 一类新型的口服降糖药物，通过抑制ＤＤＰ—ＩＶ酶对 浙江中西医结合杂志２０１４年第２４卷第５期Ｚｈｅｊｉａｎｇ ＪＩＴＣＷＭ（Ｖｏ１．２４ Ｎｏ．５ ２０１４） ４０５ 胰高血糖素样肽（ＧＬＰ一１、ＧＬＰ）的降解，增加基础和 增加。本研究中，加用沙格列汀后，未出现严重低血 餐后ＧＬＰ—ｉ、ＧＬＰ类物质的血浓度，以及降低餐后胰 糖，这与沙格列汀促进胰岛素分泌呈血糖依赖性等 高血糖素的分泌，降低空腹及餐后血糖。已有大量临 独特的作用机制相关。 床试验表明，ＤＰＰ—ＩＶ抑制剂在２型糖尿病的治疗中 本组结果显示，对口服降糖药物疗效不佳的２ 可有效降低空腹血糖以及餐后血糖，改善１３细胞功 型糖尿病患者加用沙格列汀治疗，可明显降低患者 能，改善胰岛素抵抗，并具有不增加患者体质量、较 的血糖水平，部分恢复胰岛１３细胞功能，且具有良好 少引起低血糖等优点ｉｌｌ。沙格列汀是一种新型的 的安全性和耐受性。是否存在改善胰岛素抵抗，改善 ＤＤＰ—ＩＶ抑制剂，是一种强效的、选择性的和可逆的 代谢综合征，减轻体质量，降低血压、血脂，尚需设计 竞争性抑制剂，沙格列汀及其代谢产物均有抑制 ＤＤＰ—ＩＶ酶的作用，通过延长ＤＤＰ—ＩＶ抑制的作用时 间，从而延长内源性ＧＬＰ一１和ＧＩＰ持续作用时间， 降低血糖 。 多项临床研究发现【３Ｊ，沙格列汀单药或者联合其 他降糖药物均可明显降低空腹以及餐后血糖， ＨｂＡｌｃ降低０．６％～０．８％。联合二甲双胍治疗，ＨｂＡｌｃ 平均下降２．５３％ｔ４］。在一项沙格列汀联合格列吡嗪的 长期临床研究中，联合用药１０４周后依然有效［５１。 本研究经过２４周观察显示：①对于既往服药疗 效不佳患者，沙格列汀仍有明显的降糖效果。沙格列 汀可有效改善已使用双胍类、磺脲类药物、ｔｆ．糖苷酶 抑制剂、噻唑烷二酮药物一种或者多种药物血糖仍 控制不佳的２型糖尿病患者的血糖水平，使ＨｂＡｌｃ 水平显著下降（Ｐ＜Ｏ．０１）。这可能与沙格列汀特有的 作用机制有关，除了作用于Ｂ细胞，刺激血糖依赖的 胰岛素分泌外，还能抑制 细胞分泌胰高血糖素的 分泌，抑制胃排空，延缓肠道对葡萄糖的吸收，与传 统降糖药物的作用机制相互补，疗效更佳。②沙格列 汀具有明显的胰岛保护功能。治疗ｌ２、２４周后，用于 评价个体的胰岛１３细胞功能的指标ｈｏｍａ一１３较前明 显上升（Ｐ＜Ｏ．Ｏ１ ｏ已有研究表明阍，沙格列汀可能通 过减少胰岛１３细胞凋亡，促进胰岛１３细胞再生，保护 胰岛功能。③沙格列汀安全性以及耐受性良好，对肝 肾功能无影响。沙格列汀主要通过肾脏代谢，目前尚 无证据证明沙格列汀损伤。肾功能，但在轻中度肾功 能不全的患者，应减少沙格列汀治疗剂量 。在２型 糖尿病患者中，使用ＤＤＰ—ＩＶ以及ＧＬＰ一１类似物、 ＧＬＰ一１受体激动剂后均有出现胰腺炎发病率增高的 报道嘲。本组使用沙格列汀１２、２４周，未见淀粉酶、脂 肪酶上升，这与Ｃｈｕ Ｓａｒｔ Ｔｉｌｍａｎ的实验结果一致，短 期使用不增加急性胰腺炎风险，因为糖尿病患者胰 腺炎风险本身就高于非糖尿病患者。有队列研究『９］证 实，ＤＤＰ—ＩＶ与其他降糖药相比，胰腺炎发生率并未 大规模随机对照研究进行进一步的研究。沙格列汀 耐受性良好，无明显不良反应。 参考文献 ［１］Ｂａｇｇｉｏ ＬＬ，Ｄｒｕｃｋｅｒ ＤＪ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｉｎｃｒｔｉｎｓ：ＧＬＰ一１ ａｎｄ ＧＬＰ ［Ｊ ３．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００７，１３２（６）：２１３１～２１５７． ［２ ｊ Ｎｅｕｍｉｌｌｅｒ ＪＪ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＲＫ．Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ：Ａ ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉ— ｄａｓｅ－４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉ－ ｔｕｓＥＪ Ｊ．Ａｍ Ｊ Ｈｅａｈｈ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｎｌ，２０１０，６７：１５１５—１５２５． ［３］Ｕｍｐｉｅｒｒｅｚ ＧＥ，Ｍｅｎｅｇｈｉｎｉ Ｌ．Ｒｅｓｈａｐｉｎｇ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ：Ｔｈｅ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＤＰＰ－４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ＧＬＰ一１ Ｒｅｃｅｐ－ ｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｌ Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒ Ｐｒａｃｔ，２０ １ ３，ｌ ９ （４）：７１８—７２８． ［４］Ｆａｓｓ ＡＤ，Ｇｅｒｓｈｍａｎ ＪＡ．Ｅｆｉｆｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ一４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＭｅｔｆｏｒｍｉｎｌＪ Ｊ． Ａｄｖ Ｔｈｅｒ，２０１３，３０（４）：３３７—３５３． ［５］Ｇｋｅ Ｂ，Ｇａｌｌｗｉｔｚ Ｂ，Ｅｒｉｋｓｓｏｎ ＪＧ，ｅｔ ａ１．Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ ＶＳ．ｇｌｉｐ－ ｉｚｉｄｅ ａｓ ａｄｄ－ｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｉｎａｄｅｑｕａｔｅｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｏｎ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ａｌｏｎｅ：ｌｏｎｇ－ ｔｅｒｍ（５２一ｗｅｅｋ）ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ ａ ５２一ｗｅｅｋ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎ— ｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ，２０１３，６７（４）：３０７～３１６． ［６］Ｐｏｕｃｈｅｒ ＳＭ，Ｃｈｅｅｔｈａｍ Ｓ，Ｆｒａｎｃｉｓ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓａｘａｇ— ｌｉｐｔｉｎ ａｎｄ ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｏｎ ｇｌｙｃａｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ １３一ｃｅｌｌ ｍａｓｓ ｉｎ ａ ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ，２０１２，（１０）：９１８— ９２６． ［７］Ｌｉ Ｈ，Ｙａｎｇ Ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］＿Ｃ／ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ，２０１２，３２（７）：４６５— ４７３． ［８］Ａｌｉ Ｓ，Ｆｏｎｓｅｃａ Ｖ．Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ：ｓｐｅｃｉａｌ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓｌＪｊ．Ｅｘｐｅ￣Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｓａｆ，２０１３， １２（１）：１０３—１０９． ［９］Ｃｈｕ Ｓａｒｔ Ｔｉｌｍａｎ，Ｌｉｅｇｅ．Ｇｌｉｐｔｉｎｓ（ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ－４ ｉｎ－ ｈｉｂｉｔｏｒｓ）ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ【Ｊ Ｊ．Ｅｘｐｅ￣Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｓａｆ．２０１３。１２（４）：５４５—５５７． 收稿日期：２０１３—１１－０５ 修回日期：２０１３－１２—０３