多发性骨髓瘤

骨髓瘤即多发性骨髓瘤,或称浆细胞肉瘤本病由Rustizky于1873年首先描述其病理并定名为多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma),简称MM。MM属造血系统肿瘤,是浆细胞异常过度增生所至的恶性肿瘤。异常浆细胞即骨髓瘤细胞浸润骨髓及软组织,产生M球蛋白,引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常等。近年来,多发性骨髓瘤发病有增高趋势。发病率为2～3/10万,发病年龄多见于中老年,以50~60岁之间为多,40岁以下者较少见。男性多于女性,男女比约为2:1。 一、病因

本病病因不详,可能与下列因素有关。

1.临床上有些慢性感染及炎症,如慢性骨髓炎、慢性肝炎、肾盂肾炎、结核等可伴有浆细胞恶性增生。这可能是由于抗原长期慢性刺激网状内皮系统的结果,同时也提出任何导致网状内皮系统受慢性刺激后可能引起骨髓瘤的发生的可能。

2.根据动物实验观察,发现本病可能直接因病毒感染而引起,长期病毒感染可表现为网状内皮系统增生。

3.由于多发性骨髓瘤的发病率在从事放射线工作者较一般人群为高,电离辐射被认为是发病原因之一。自1950年至1976年对日本原子弹爆炸后幸存者的研究表明,接受空气量100cGy后本病发病率是正常人的4.7倍。

4.多发性骨髓瘤与某些遗传因素有关。染色体异常在隐匿型多发性骨髓瘤为0;新诊断的活动型为18%;进展型为63%;最常见的染色体异常为[t(11;14) q13;q32)]。 关于多发性骨髓瘤的起源存在不同的假说,其中较为公认的是肿瘤前体细胞学说。认为骨髓中TdT-、CALLA+的前B细胞受到某种抗原的刺激,发生增殖、恶变,中间不经过sIg+B细胞阶段直接分化为CALLA+的前浆细胞,由彰浆细胞发生克隆性扩增,分化为恶性浆细胞,形成骨髓瘤。另外CALLA+细胞可以进入外周血,引起骨髓瘤的播散,形成多发性病灶。外周血中正常分化的前B细胞向静止期B细胞转化的过程中受到抗原刺激,发生恶变,重新返回接种于骨髓内,转变为肿瘤前体细胞,发生多发性骨髓瘤。 二、多发性骨髓瘤细胞学 1.骨髓瘤细胞的细胞动力学

多发性骨髓瘤早期即临床前期,细胞增殖时间少于72h,约经过1~2年的时间,临床上才渐现骨髓瘤的表现。而当其临床表现明显时,瘤细胞增殖时间逐渐延长,约为4~6个月。当肿瘤增殖达一定容积时,骨髓瘤细胞数可保持在水平线上数月甚至数年,多发性骨髓瘤细胞属于终末细胞,需靠具有克隆扩增和分化能力的处于较早分化时期的恶变B细胞增殖分化而补充。此期谓之细胞稳定期。研究表明,如在细胞稳定期杀灭骨髓瘤细胞,同时增殖期瘤细胞也随之增加。因此,治疗过程中应用细胞周期非特异性药物的同时,要加用细胞周期特异性的药物才能取得较好的疗效。 2.骨髓瘤细胞的单克隆免疫球蛋白合成率。

骨髓瘤细胞有巨大免疫球蛋白(M蛋白)的合成能力,在2~4小时内所产生的M蛋白相当于细胞内所含的免疫球蛋白总量。研究推算得出:每个骨髓瘤细胞约含M蛋白500万~10000万分子,每个骨髓瘤细胞每天合成M蛋白为2.5~38Pg。

3.患者体内骨髓瘤细胞的总数

体内骨髓瘤细胞的总数与临床的严重度(如溶骨性病变的程度)成正比。当有多发性溶骨性病变时,体内瘤细胞已超过2×1012个。若瘤细胞的总量约占体重的5%~7%则可以致死。

三、多发性骨髓瘤的细胞免疫学变化 1.T细胞亚群的改变

多发性骨髓瘤患者外周血T细胞亚群改变有如下特点:外用血淋巴细胞绝对数降低,T3+、T4+、细胞的绝对数和百分率在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期均降低,T8+细胞绝对数Ⅰ期升高,Ⅱ及Ⅲ期正常,百分率各期均升高。OkT4/OkT8比值在各期均下降。T8+细胞升高被认为是机体早期的一种代偿,借以拟制肿瘤克隆的增殖。 2.T细胞功能的改变

Perri等研究得出多发性骨髓瘤患者Th细胞功能正常,而Ts拟制B细胞活性较正常为高,而且多发性骨髓瘤患者的B细胞对多发性骨髓瘤的Ts细胞活性更加敏感。由于T细胞功能缺陷,机体正常多克隆免疫球蛋白合成及分泌减少,体内无免疫活性的M蛋白异常增多。此外患者的粒细胞的吞噬杀伤和趋化功能明显低下,抗体依赖的细胞毒作用降低,NK细胞活性下降,导致机体对病原微性物的易感性提高。 3.细胞因子活性的改变

多发性骨髓瘤患者外周血细胞因子产生异常与多发性骨髓瘤发生有关的细胞因子有IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等研究表明IL-4(BSF-1)--B细胞刺激因子-1减少导致外周血B细胞减少,从而使正常免疫球蛋白合成受抑制。骨髓瘤细胞能分泌IL-6(BSF-2),其表面又有BSF-2受体,通过自身正反馈作用促进肿瘤的增殖。Cimino等的研究发现患者血清中IL-1及SLR-2R与正常对照无差别。关于IL-2水平变化的研究尚无定论。 4.B淋巴细胞变化

Tienhaara等研究表明:多发性骨髓瘤患者外周血B淋巴细胞总数、CD20+细胞绝对数和百分比相应年龄的对照组明显减低。因此,与B淋巴细胞相应的免疫功能亦低下或缺陷。 四、临床表现

多发性骨髓瘤起病多徐缓,患者可有数月至10多年的无症状期。在此期,可有血沉增快、M球蛋白或原因不明的蛋白尿,此谓“临床前期”。

多发性骨髓瘤的临床表现复杂多样。国内2547例临床分析,主要为骨痛、贫血、发热、感染、出血、肾功能不全、关节痛、消化道症状、神经系统症状、骨骼变形及病理性骨折等等。临床表现主要由于恶性增生的浆细胞、骨骼及髓外组织的浸润及M球蛋白增多所致。 1.浸润性临床表现

(1)骨痛:骨髓瘤细胞在骨髓腔内相对无限增生、侵犯骨骼和骨膜,引起骨痛。骨痛常常是早期和主要症状,其中以腰骶痛最常见,其次是胸痛、肢体和其他部位疼痛。早期疼痛较轻,可为游走性或间歇性,因而易误为风湿痛。后期疼痛较剧烈,活动、负重加重,休息

及治疗后减轻。骨痛常为诊断的早期和重要线索。

(2)骨骼变形和病理性骨折 骨髓瘤细胞侵润,破坏影响皮质血液供应,引起弥漫性骨质疏松局限性骨质破坏并可形成局部肿块,且常呈多发性。胸、肋、锁骨连接处发生棉球样结节,对本病有诊断意义。骨质破坏处易引起病理性骨折,且往往多处骨折同时存在。 (3)造血器官的损害 由于肿瘤灶主要在红骨髓中,故贫血常见,可为首发症状,贫血多为中度,后期严重;血小板减少多见,可伴有出血症状。

(4)髓外浸涧 受侵器官组织中以脾、肝、淋巴结、肾脏为最常见。呼吸道和口腔中单发软组织骨髓瘤的机会较其他部位为多。

(5)神经系统病变 可首发或后期出现。最多见为胸、腰椎脊髓受压引起截瘫。病理性骨折也是造成骨髓压迫的另一重要原因,且多数病例在截瘫前可出现相应的灼性神经根疼痛。颅骨肿瘤可直接压迫引起相应的临床症状。周围神经病损以进行性,对称性四肢远端感觉运动障碍为主。

2.大量M蛋白及其多肽链引起的临床表现

(1)肾功能损害 半数左右多发性骨髓瘤患者有肾功能损害。肾脏病变可作为首先症状或在病程中发生,尿蛋白常有本一周蛋白存在。M蛋白及其多肽链可致肾小管变性、扩张、阴塞,导致肾单位的破坏和肾功能衰竭。肾功能衰竭可为慢性或急性,是本病仅次于感染的死亡原因。

(2)易感染性 M蛋白的大量产生,正常免疫球蛋白形成减少和r球蛋白分解代谢增加,是易感染的主要原因。本病患者容易感染,较正常人高15倍。近年来以革兰氏阴性杆菌感染为主;病毒(如节状疱疹)感染也有所增多,感染常是本病致死的主要原因。 (3)高粘稠性综合征 多发性骨髓瘤患者血液粘滞度增高与血清中大量M蛋白增多和蛋白本身粘滞度变化有关。血液粘滞度增高后影响血液循环和毛细血管内的灌注,引起组织器官淤血和缺血、缺氧改变。其中以脑、眼、肾、肢端最为明显。

(4)出血倾血 为本病常见,原因不一。血小板生成减少、M蛋白导致血小板功能障碍、M蛋白直接拟制Ⅷ因子活性等都是引致出血的原因。 3.其他

(1)伴有其他肿瘤 尸检可见本病患者约有19%可合并其他肿瘤,这些肿瘤中非淋巴--网状系统肿瘤发生率明显增加,尤其是乳房癌、脑癌、胆道肿瘤。也有报告合并何杰金氏病、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、骨髓纤维化、Kaposi肉瘤等。

(2)与淋巴细胞、自身免疫性疾病关系密切 Golderberg等报告其风湿性关节炎发生率远远高于一般居民发生率。也有报道伴发皮肌炎等疾病者。 五、实验室检查

1.周围血象 贫血一般为中度。贫血属正常细胞正常色素型。红细胞大小不一,血中可见少量幼粒、幼红细胞。晚期由于骨髓浸润和化疗药物的抑制而常有全血细胞减少。红细胞沉降率由于血浆球蛋白显著增多而显著增快。

2.骨髓检查 骨髓穿刺活检对本病具有特异诊断的意义。病变部位显示骨髓有核细胞多呈增生活跃或明显活跃。当浆细胞在10%以上,伴有形态异常,应考虑本病的可能。骨髓瘤细胞大小形态不一,核染色质较疏松细致,核周淡染环多消失。胞浆嗜碱,深兰、不透

明泡沫状,有的瘤细胞胞浆内有Russell小体。有的其胞浆内充满大而浅兰色空泡并具立体感,谓之葡萄状细胞(grape cell)。并可见双核、三核及少数多核的瘤细胞。根据1957年第六届欧洲血液学会议,骨髓瘤细胞分为4级:Ⅰ级:成熟(小)浆细胞型。Ⅱ级:幼浆细胞型。Ⅲ级:原浆细胞型。Ⅳ级:网状细胞型。怀疑本病但穿刺阴性应注意:①骨髓组织粘滞度大,且其中夹杂有瘤细胞极度增生及造血细胞贫乏的区域,如穿刺部位恰在增生不良的区域则不易取得骨髓组织。②本病初期, 骨髓病变呈局灶性③结节性分布,因些宜做多部位、定期穿刺。由于胸骨易受累,必要时胸骨穿刺应是重要诊断步骤。可结合X线于病变部位穿刺以期较高的阳性率。 3.异常球蛋白

(1)本一周(凝溶)蛋白 50~80%的骨髓瘤患者尿本现周氏蛋白阳性。此病初期,本一周氏蛋白常间歇出现,晚期才经常出现,因此,本一周氏蛋白阴性,亦不能排除本病,应反复、定期查尿。此外,本一周氏蛋白亦非此病特有,其他疾病如骨骼转移癌、多发性肉瘤、纤维囊性瘤等多种疾病亦可呈阳性反应。

(2)高球蛋白血症和M蛋白出现 约95%的患者,血清球蛋白增多,白球蛋白比例倒置。做醋酸纤维膜电冰可见一异常电泳图形,即M球蛋白,其主要为一染色浓而密集的单峰突起的免疫球蛋白区带,少数有双峰。应用免疫电泳,按M蛋白成分的不同,可分为:①IgG型占50%~60%。②IgA型占20%~25%。③凝溶蛋白或轻链型占20%。④IgD型占1.5%,常伴有入轻链。⑤IgE型和IgM型,仅占0.5%和0.1%,。⑥“非分泌型”骨髓瘤，其血清中不能分离出Ｍ蛋白，约占1%。

4.其他 由于骨质广泛破坏,大量的钙进入血循环,出现高钙血液;晚期及肾功能不全患者,血磷可显著升高。血清碱性磷酸酶大多正常或轻度升高,此与骨转移癌有区别。血清尿素氮和肌酐增高。 六、X线检查

1.本病早期骨骼X线检查常无阳性改变。根据肿瘤细胞动力学研究,只有当单位瘤细胞增殖至一定数量时才能出现X线可见的破坏灶。放大摄影有助于较早期发现。 2.广泛性骨质疏松改变 表现为广泛性骨质密度减低,骨小梁变稀变细,骨皮质变薄,并有栗粒状骨质破坏,皮质不均,断续不连。出现骨质疏松部位易发病理性骨折,尤以肋骨、脊椎易发。

3.多发性骨质破坏 肿瘤生长迅速者,常表现为伴有软组织肿块和边缘模糊的溶骨性破坏;生长慢者,则为边缘清楚的膨胀改变。骨质破坏有以不几种表现形式:

①穿凿状:瘤细胞为多发性局限性增殖形成球形瘤结时,表现为多发性圆形透亮区,无硬化边缘,亦无骨膜改变,病灶边缘锐利。以颅骨为最多见。 ②蜂窝状:为多数大小近似的囊状骨破环区,相互靠近重迭。 ③鼠咬状:系边缘模糊的齿状破坏区,融合成为大片破坏。 ④皂泡状:囊状骨缺损大小不一,以弯曲的薄壁为间隔。

⑤蛋壳状:见于长骨端,系严重的骨破坏后残留下的薄层骨皮质。

4.硬化性骨质改变:很少见,且出现硬化性骨质改变的部位及方式亦呈多样性表现。 七、其他辅助检查

近年来发现对多发性骨髓瘤者行CT扫描有以下优点:①均能证实所有X线检查结果。②病变的更大范围尤其是髓外浸润病灶的范围能更好确定。③发现X线检查阴性的多发性骨髓瘤病灶尤其是病变早期等。

由于多发性骨髓瘤患者的骨骼侵犯主要为溶骨性。骨骼形成增加的测定方法如碱性磷酸酶与放射性核素扫描均无帮助。 (一)临床分型、分期

1.一般分型 有孤立型、多发型、弥漫型、髓外型、白血病型等5型,各型间可互相转化。 2.根据免疫球蛋白分型 分为:IgG型、IgA型、IgG型、IgD型、轻链型、EgE型、非化泌型等。

3.特殊类型 定名为冒烟性骨髓瘤,孤立性骨髓瘤,两种以上M蛋白的骨髓瘤,半分子IgA多发性骨髓瘤等。

4.分期 按Duriie分期标准如下:

Ⅰ期：须符合下列条件：血红蛋白>100g/l(10g/dl)血钙正常,骨骼X线正常或呈孤立型溶骨病变,M球蛋白IgG<50g/l(5g/dl)、IgA<30g/l (3g/l),尿轻链<4g/d,骨髓瘤细胞总数<0.6×1012个/m2。

Ⅲ期：须符合下列一项或多项,血红蛋白<85g/l(8.5g/dl),血钙>0.26mmol/l(1.3mg/dl),明显多发性溶骨损害；M球蛋白明显增多

IgG>70g/l(7g/dl),IgA>50g/l(5g/dl),尿轻链>12g/d,骨髓瘤细胞>1-2×1012个/m2。 Ⅱ期：处于Ⅰ、Ⅲ期之间。 八、诊断与鉴别诊断

典型的多发性骨髓瘤病例诊断并不困难。主要依据骨髓穿刺活检发现异常浆细胞浸润,X光片发现骨质破坏性改变,血清电泳检出M蛋白或/和尿中存在轻链。诊断的同时还应做好鉴别诊断。

1.骨髓穿刺活检发现大量骨髓瘤细胞 此为最主要的诊断依据。但浆细胞增多也可见于类风湿关节炎,骨髓内肿瘤转移、慢性炎症等诸多疾病,但在上述疾病中,浆细胞一般不超过10%,且无形态异常。

2.骨质破坏性改变 此需和肿瘤骨转移、老年性骨质疏松、甲状旁腺机能亢进等相鉴别。 3.高球蛋白血症 主要为M蛋白和/或蛋白尿(尿中可检出本一周蛋白),但M蛋白及本一周蛋白尚可见于其它疾病如转移癌、巨球蛋白血症、多发性肉瘤等。 九、治疗

本病尚无根治方法,全身化疗和支持治疗等对骨髓瘤细胞的减少,临床症状及体征的改善,健康状况的恢复已较以往有明显进展。

1.化学治疗 细胞周期非特异性药物是化疗最有疗效的药物。以苯丙氨酸氮 芥及环磷酰 为首选。过去以MDC(多药联合化疗)为主,现有人推荐MP方案(马法兰＋强的松)为多发性骨髓瘤诱导缓解治疗的首选标准方案。VAD方案也被认为是一种用药少、疗效高、药效快的诱导方案。

2.支持治疗 对患者出现的伴随症状,对症或紧急处理输红细胞及注射雄激素促进正常造血以纠正贫血。高血钙症应用大剂量强的松或/和加用降钙素等。口服别嘌呤醇治疗

高尿酸血症。血粘滞度增高者用青霉胺或考虑血浆分离,控制感染,改善肾功。脊髓压迫者应用大剂量激素,局部放疗或紧急行椎板切除减压术。骨痛应用止痛药物、放疗等。对有病理性骨折者按一般骨折治疗原则处理。可做内固定术。四肢病变累及软组织者可考虑行姑息性截肢。

3.放射治疗 本病对放疗较敏感。局部骨痛或有病理性骨折者,局部照射可减轻症状,但对病程经过帮助不大。

4.其他 除传统治疗方法外,人们开始探索治疗本病的新方法,如α-干扰素治疗此病,体外研究证实α-干扰素与马法兰联合具有协同作用,与强的松全用具有加强作用。另有学者开始研究骨髓移植(BMT)治疗此病,同种同基因BMT有良好疗效,但不能避免晚期复发,这一问题如何解决,仍有待进一步探讨。