慢性心功能不全（chronic cardiac insufficiency）是有多病因所致的心脏泵血功能降低，以致在安静在一般轻微活动的情况下，不能有效地将静脉回流的血液充分排出，以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。慢性心功能不全，常伴有显著的静脉系统充血状态，故也称充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF）。
慢性心功能不全（CHF）的主要临床表现是“充血”，其次是周围组织灌注不足。目前主要依靠药物治疗。正性肌力药、利尿药、肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物、β肾上腺素受体阻断药、扩血管药等分别从多个不同环节发挥治疗作用、增强心肌收缩力、减轻心脏前后负荷从而缓解慢性心功能不全造成的动脉系统供血不足、静脉系统淤血等症状。
一、慢性心功能不全的病理生理 1.1 正常心脏的生理
心脏的泵血功能主要取决于心脏的收缩和舒张特性，并受心脏前、后负荷和心率的影响。
1、心率 直接影响心排血量心率增快在一定限度内可是心急收缩力相应增强；但心率过快时，心室由于舒张期显著缩短而充盈减少，心排出量反见下降。
2、心肌的收缩与舒张特性 心肌细胞除极导致心肌机械收缩的过程称为兴奋-收缩耦联。心肌收缩所需能量，由肌纤维肌凝蛋白ATP酶作用于线粒体制造的的ATP提供。心肌收缩的强度与速度取决于肌小节的长度，更取决于Ca2+转运与能量供应情况。β1肾上腺素受体兴奋可激活腺苷酸环化酶，从而使ATP转化为cAMP，促使钙通道磷酸化，从而增加Ca2+的内流，参与心肌兴奋-收缩的耦联，而增强心肌收缩力。抑制磷酸二酯酶可阻抑cAMP的降解，也可增加细胞内Ca2+浓度而增强心肌收缩力。兴奋-收缩耦联后，肌浆网再摄取Ca2+，肌膜钠-钙交换以及肌膜Ca2+泵转运Ca2+至肌膜外，肌质内Ca2+浓度下降，心肌舒张。
3、前负荷与后负荷 前负荷指心室在收缩前所承受的容量负荷，即心室舒张末期容量。前负荷手循环血量、静脉张力、心室顺应性及心房收缩的影响。临床上常用心室舒张末期压来表示心室前负荷。正常左心室的心脉搏随其前负荷的增加而增加，直至储备耗竭。CHF时左心室功能受损，心排出量不能随其前负荷的增加而增加。
后负荷是指心室射血时所承受的压力负荷，包括室壁张力和血管阻力。血管阻力主要取决于周围动脉阻力，也受主动脉压、主动脉壁顺应性、动脉内血容量及血液粘度的影响。心功能不全时后负荷降低心排出量的作用更为明显。
1.2 CHF的病理生理
当各种原因导致心肌负荷过度或心肌功能降低时，循环功能的立即短暂调节有
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赖于神经激素系统的血流动力效应，而长期调节则依靠心肌机械负荷诱发的与神经激素系统介导的心肌重构与心室重塑。
1、心肌重构、心室重塑 由心室壁应力增高的机械信号，肾上腺素能α1或β肾上腺素受体刺激和血管紧张素ⅡAT1受体袭击等化学信号以及各种肽类生长因子所触发。这些信号经过肌膜通道和微管系统cAMP等的传递，抵达细胞核DNA后，引起基因表达的改变。于是心肌细胞的蛋白合成加速，胶原蛋白合成超过分解，心肌细胞肥大，成纤维细胞增殖，心肌兴奋-收缩耦联过程改变，生化反应和功能发生相应变化。
2、神经体液系统的变化
在CHF的发生和发展过程中，始终有神经激素系统激活的因素参与。起初神经激素系统激活可能短期维持循环与重要器官灌注，长期活性增加则促使心肌重构和心室重塑持续进行，最终导致心力衰竭发生。此时，神经激素系统激活使心室前、后负荷增高的作用，进一步加重血流动力紊乱。另外，心力衰竭发生中，由于氧自由基生成过多和或抗氧化功能减弱导致氧化应激发生，引起心肌细胞凋亡。
二、抗慢性心功能不全药物的分类
CHF是由各种心肌疾病引起的心肌收缩力下降、心脏泵血不能满足机体代谢需要所引起的临床综合征。表现为动脉系统供血不足、静脉系统淤血，同时伴有神经-体液调节紊乱。药物是治疗充血性心力衰竭的主要手段。根据作用机制的不同，常用药物分为如下几类：
2.1 正性肌力药 1、强心苷类 如地高辛
2、非苷类正性肌力药 肾上腺素受体激动药，如多巴酚丁胺；磷酸二酯酶抑制药，如氨力农
2.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药物 1、血管紧张素转化为酶抑制药 如卡托普利 2、血管紧张素Ⅱ受体阻断药 如氯沙坦、缬沙坦 3、醛固酮受体阻断药 如螺内酯 2.3 利尿药 如氢氯噻嗪、呋塞米
2.4 β肾上腺素受体阻断药 如美托洛尔、普奈洛尔 2.5 扩血管药 如肼区嗪、硝酸脂类 三、强心苷类
强心苷（cardiac glycosides）是一类具有增强心肌收缩力的苷类物质。强心苷是由糖和甘元两种结构组成，苷元又含有甾核和不饱和内脂环。
强心苷增强心肌收缩力的作用依赖于结构中的苷元，糖能增强苷元的水溶性，
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延长作用时间。常用的强心苷类药物有地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷、去乙酰毛花苷（deslanoside）、毒毛花苷K（strophanthin K）。
3.1构效关系
强心苷是由苷元和糖（葡萄糖、稀有糖）组成，其中苷元又甾核和不饱和内脂环组成，是强心苷作用的关键部位。
3.2 体内过程
强心苷类药物的体内过程取决于不同种类药物的脂溶性，而其化学结构中甾核上的羟基数目决定了脂溶性的大小，羟基数目越多，脂溶性越小，洋地黄制剂中常用口服制剂为地高辛，静脉注射制剂有毛花苷C、毒毛花苷K和地高辛。
其中毒毛花苷K作用越快，静脉注射后7小时内血药浓度可自12mg∕ml迅速降至0.3 mg∕ml以下，7小时后的半衰期约为22小时。作用开始和到达顶峰的时间均较毛花苷C和地高辛快。毛花苷C的半衰期与地高辛相似，约为1.5天。口服地高辛的体内半衰期约为1.5日，口服后80﹪~85﹪在肠道内吸收。与血浆蛋白结合较少，主要经肾排泄，每日清除率与体存量成一定比例，肾功能障碍时排泄减少。
3.3 药理作用
1、正性肌力作用（positive inotropic action）强心苷对心脏具有高度的选择性。使用后能显著增强心肌收缩力，增加心排除量，改善CHF的临床症状。
强心苷的正性肌力作用主要是通过心肌细胞内兴奋-收缩耦联的关键物质Ca2+弄高度达到的。在心脏上存在强心苷的受体，即Na+-K+-ATP酶是一个由α和β两个亚单位构成的二聚体，强心苷与α亚单位结合，抑制酶活性，减少Na+-K+交换，是细胞内Na+增多而K+减少，细胞内Na+量增多可促进Na+-Ca2+交换，是Na+内流减少、Ca2+外流减少，或Na+外流增加、 Ca2+内流增加，最终是细胞内 Ca2+增加。而细胞内 Ca2+增加后又可进一步促进肌浆网中Ca2+的释放，导致胞质内有理Ca2+进一步升高，使心肌收缩加强。强心苷其增强心肌收缩力的作用体现在很多方面。
2、负性频率作用（negetive chronotropic action）强心苷对正常人心率影响较小，对心力衰竭患者具有减慢心率的作用。该作用主要是继发于强心苷正性肌力作用之后的，与窦弓压力感受器敏感性增加有关。CHF患者的压力感受器细胞Na+-K+-ATP酶活性增高，抑制窦弓反射作用。另外，CHF患者交感神经活性增强，肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活。强心苷课增强心肌收缩力，增加心排出量，它是抑制感受器细胞Na+-K+-ATP酶活性，是压力感受器回复敏感，恢复窦弓反射，提高迷走神经活性，降低交感神经活性，从而减慢心率。
3、对心肌电生理特性的影响 强心苷对心肌电生理特性的影响比较复杂，与不同作用部位有很大的关系，并且受细胞内外环境的影响。
4、对心电图的影响 治疗量强心苷引起T波低平或倒置，幅度减小，ST段降低，
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呈现鱼钩状表现；同时因房室传导减慢，可见PR间期延长，因ERP和APD缩短，QT间期缩短，因窦性频率减慢，可见PP间期延长。
除此之外，还有很多其他作用，包括血管、肾和神经系统。
3.4 临床作用
强心苷作为首选药物的适应症是呈室上性快速心律失常的中、重度收缩性CHF，包括扩张型心肌病、二尖瓣病变、主动脉瓣病变、陈旧性心肌梗死以及高血压心脏病所致CHF。在利尿剂与ACEI联合治疗的基础上加用地高辛可进一步降低CHF恶化率。
1、CHF 强心苷对CHF具有良好的治疗作用，缓解各种临床症状，提高运动耐力，对不同原因造成的CHF疗效存在很大的差别。对瓣膜病、高血压、先天性心脏病等所引起的CHF疗效良好；对因心肌能量产生有障碍的严重贫血、甲状腺功能亢进及维生素B1缺乏症导致的CHF疗效较差，因强心苷不能改进能量的产生；对肺源性心脏病、严重心肌损伤等造成的CHF，强心苷疗效较差；对因严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎等机械因素引起的CHF，强心苷几乎无效。
2、心率失常 强心苷对心房颤动、心房扑动及阵发性室上性心动过速有治疗作用。
3、预防性用药 已证明对尚能维持代偿功能、但已增大或肥大的心脏，使用强心苷也能提高心肌工作效率，因而有主张在特殊条件下用强心苷预防心力衰竭的。
四、给药方法
传统给药方法：分两步，先在短时间内给予较大剂量，使强心苷产生最大疗效，及全效量，也称为洋地黄化量；然后每日再给予一定的剂量维持疗效，即维持量。
现代给药党的：对病情较轻且呈慢性过程的心功能不全，可采取逐日给予小剂量的药物，经4~5个半衰期后达到稳态浓度，在发挥疗效的同时可降低中毒发生率。
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五、不良反应
强心苷类安全范围窄，治疗指数低，治疗量接近中毒剂量的60%。另外，强心苷的个体差异大，不同制剂的生物利用度差别亦较大，容易发生各种不良反应。
5.1 较常见的发生较早的不良反应是胃肠道反应。患者变现为厌食、恶心、呕吐、腹泻等。但应注意与强心苷用药不足未能控制慢性心功能不全症状所致的肠胃道淤血症状加以鉴别。
5.2 强心苷课导致神经系统反应。患者出现晕眩、头痛、乏力、失眠、疲倦等症状，并有视觉障碍，如黄视、绿视及视力模糊等。值得注意的是视觉障碍是强心苷中毒的征兆，一旦出现应予停药。
5.3 心脏反应是强心苷最严重也是最常见的不良反应，约有半数的患者会产生各种类型的心律失常。
六、中毒防治
强心苷导致的快速型心律失常的预防重点是防止各种类型的诱发因素的产生，尤其是电解质紊乱，如低钾血症、高钙血症、低镁血症等。一旦发生中毒先兆，如视觉障碍等，应立即停药。
6.1钾盐 可补充适量的钾盐，若中毒症状严重，可缓慢静滴钾盐治疗。细胞外钾可以阻止强心苷与Na+-K+-ATP酶的结合，缓解中毒症状。但因其与心肌的结合比较疏松，故防止低钾血症更为重要。钾盐治疗强心苷中毒引起的各种房性快速心律失常和室性期前收缩有效。
6.2 抗心律失常药物 发生眼红的室性心动过速时，首选苯妥英钠。因苯妥英钠不仅具有抗心律失常作用，还可阻止强心苷与Na+-K+-ATP酶的结合，使其游离出来，减轻心律失常。目前，苯妥英钠可能是治疗洋地黄中毒所致各种过早搏动和快速心律失常的最安全有效地药物。作用快速且副作用较少，因而已取代钾盐作为洋地黄中毒的主要药物。
6.3地高辛Fab抗体片断 对强心苷的选择性高，亲和力大，可解除强心苷与Na+-K+-ATP酶的结合，恢复Na+-K+-ATP酶的活性，可用于危及生命的强心苷中毒的治疗。地高辛Fab抗体片段对强心苷中毒所致各种心律失常有特效，作用迅速可靠，偶有加重心力衰竭的副作用。
七、注意事项与禁忌症 7.1 下列情况慎用强心苷
1、急性心肌梗死早期出现心力衰竭，除非伴室上性快速心律失常，否则大多不用强心苷。
2、肺源性心脏病伴急性呼吸衰竭，除非伴室上性快速心律失常，否则不用强心苷。强心苷易致心律失常，对房性心动过速的疗效不佳。
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3、严重二尖瓣狭窄伴窦性心律并发肺水肿者，强心苷不能缓解症状，还可通过增强右室排血，加重肺淤血。
7.2 禁忌症
1、强心苷过量或中毒。强心苷过量货中毒表现之一是CHF症状加重，常被误诊为剂量不足而盲目增加强心苷量，甚至因而致死。
2、肥厚梗塞型心肌病并发CHF。其病理生理机制为心室舒张不全与收缩过度，属单纯舒张性心力衰竭。强心苷不能改善心室舒张功能，除并发心房颤动或其他房性快速心律失常外，不宜用强心苷。
3、房室传导阻滞。部分或完全性房室传导阻滞都属于强心苷应用的禁忌症。 八、其他治疗慢性心功能不全的药物
除了强心苷类药物外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药、利尿药和β肾上腺素受体阻断药也是很常用的药物，此外，血管扩张药与非苷类正性肌力药也用于治疗慢性心功能不全。
8.1肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药
肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药是重要的作用于心血管系统的药物，主要包括血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药和血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药两大类，对高血压、慢性心功能不全有良好的治疗作用。该类药物能减轻或消除慢性心功能不全患者的临床症状，改善心脏功能，提高运动耐力，逆转左室肥厚和重构，而且最大的优点是降低心功能不全患者的病死率。
8.2 利尿药
里尼奥也是治疗慢性心功能不全的基础药物。目前利尿药属治疗心力衰竭伴水、钠潴留患者的一线药物，大多与其他心力衰竭治疗药物（如地高辛、ACE抑制剂）联合应用。在治疗早期，利尿药促进水、钠排泄，减少血容量和回心血量，减轻心脏负荷，缓解慢性心功能不全导致的静脉淤血症状；长期使用后，通过排钠作用减少血管壁中钙离子的含量，降低血管张力，减轻心脏后负荷。
8.3 β肾上腺素受体阻断药
慢性心功能不全时，由于心排量下降，交感神经兴奋性反射性增强，提高心肌收缩力，增加心排出量，改善心力衰竭症状，起到代偿作用。但长期的交感神经活性增加，反而加重心脏负担，促进心肌肥厚与重构，对慢性心功能不全患者极为不利。β肾上腺素受体阻断药可改善这种状态。临床可选择使用美托洛尔、卡维地洛。
β肾上腺素受体阻断药的负性肌力作用历来被认为能使心力衰竭患者症状恶化。但是临床报导在常规强心、利尿治疗后心率仍偏快时，加用小剂量β肾上腺素受体阻断药，可使部分扩张型心肌病伴慢性心力衰竭患者的临床症状改善。β肾上腺素受体阻断药测作用机制推测可能主要为CHF时全身和局部肾上腺素能活性长期
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增高对心肌的功能损害与毒性作用。
8.4 血管扩张药
血管扩张药用于治疗心力衰竭已20余年，扩血管药作为一类药物虽然都具有降低阻力或容量血管张力，减轻心室前或后负荷，改善血流动力异常和运动耐力的短期效应，但长期治疗CHF患者病死率与心力衰竭恶化率的影响有显著差别。扩血管药可减轻CHF患者的症状。
8.5 非苷类正性肌力药
1、β肾上腺素受体激励药 慢性心功能不全时，β肾上腺素受体数量下调，敏感性下降，可使用β受体激动药进行治疗，但一般不作为常规选择。β肾上腺素受体激动药与心肌细胞上的β肾上腺素受体结合，通过受体-G蛋白-腺苷环化酶，催化ATP产生cAMP，后者促使心肌蛋白和受磷蛋白磷磷酸化，从而使Ca+通道开放，Ca+内流增多，增强心肌收缩性。除正性肌力作用外，β肾上腺素受体激动药还作用于外周血管和冠状循环，并有益于心室舒张。
2、磷酸二酯酶抑制药 磷酸二酯酶抑制药包括氨力农（amrinone）、米力农(milrinone)、伊诺昔酮（enoximone）、匹莫苯（pimobendan）、维司力农（vesnarinone）等。PDEⅠ抑制PDE-Ⅲ活性，故可增加细胞内cAMP的含量，进而激活心肌细胞内蛋白激酶A，是钙通道磷酸化，增加细胞内钙离子浓度，从而发挥正性肌力作用和血管舒张作用。是心排出量增加，心脏负荷减轻，心肌耗氧量降低，缓解慢性心功能不全的症状。
九、治疗慢性心功能不全的药物评价
近年来CHF的药物防治有了较大的进展。评价药物疗效的方法除了可根据症状、血流动力效应、运动耐量和生活质量的改善外，还增加了长期治疗的安全性、病死率、生存期、神经激素系统激活程度等指标。在防治的对策上日益强调预防CHF的形成和发展的重要性。
许多临床治疗试验结果表明，除强心苷外，大多具有最高病死率与室性心律失常发生率的倾向。ACE抑制药则不仅减轻症状、改善运动耐量和心功能分级的效果更显著，且能降低病死率和病残率。因而大多数临床医师选用ACE抑制剂与利尿剂联用，以治疗窦性心律的CHF患者。
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