注射用奥沙利铂说明书--乐沙定

注射用奥沙利铂说明书

【药品名称】

通用名：注射用奥沙利铂

商品名：乐沙定® ELOXATIN® 英文名：Oxaliplatin for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Aoshalibo 【成份】

主要成份 奥沙利铂

化学名称 （1R，2R）-（1，2-环己烷二胺-N，N’）[乙二酸（2-）-O，O’] 络铂 结构式

ONH2PtNH2OO

O分子式 C8H14N2O4Pt 分子量 397.3

CAS No.：61825-94-3

辅料名称: 水合乳糖, 注射用水 【性状】

白色至类白色的冻干块状物或粉末 【适应症】

与5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合应用:

- 一线应用治疗转移性结直肠癌。

- 辅助治疗原发肿瘤完全切除后的III期（Duke’s C期）结肠癌，用于该适应症是基

于国外临床研究结果。

【规格】50mg 【用法用量】 推荐剂量： 限成人使用

辅助治疗结肠癌时，奥沙利铂的推荐剂量为85 mg/m2 （静脉滴注）每2周重复，共12个周期（6个月）。

治疗转移性结直肠癌，奥沙利铂的推荐剂量为85 mg/m2 （静脉滴注）每2周重复一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

应按照病人的耐受程度进行剂量调整（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。

奥沙利铂应在输注氟尿嘧啶前给药。

将奥沙利铂溶于5%葡萄糖溶液250ml至500ml中（以便达到0.2mg/ml及以上的浓度），持续静脉滴注2-6小时。

奥沙利铂主要用于以5-氟尿嘧啶持续输注为基础的联合方案中。在双周重复治疗方案中，5-氟尿嘧啶采用推注与持续输注联合的给药方式。 危险人群： 肾功能受损者

用奥沙利铂（每2周静脉输注2小时，最多12个周期）联合5FU/FA（FOLFOX4）治疗有不同程度肾功能受损的胃肠道肿瘤患者，通过对平均肌酐清除率的评估显示奥沙利

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铂对肾功能临床影响最小。（见【临床试验】部分）

在患者群之间的安全性数据相似。但肾功能受损的患者的暴露持续时间相对短，轻度、中度及重度肾功能受损患者的中位暴露持续时间分别为4、6和3个周期；肾功能正常的患者的暴露持续时间则为9个周期。在肾功能受损的患者群中更多的患者因不良反应而终止治疗。严重肾功能受损患者的奥沙利铂起始剂量已降低至65mg/m2。

肾功能正常或轻度及中度肾功能受损的患者，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m2；严重肾脏功能受损患者，奥沙利铂推荐的起始剂量应降低至65mg/m2（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。 肝功能受损者

在一项I期临床研究中，包括了不同程度（从无到严重）肝功能受损的成年癌症患者，这些患者接受了奥沙利铂单一用药，持续2小时输注，每三周一个疗程的治疗。奥沙利铂的初始剂量建立在肝脏功能异常程度基础上，然后，不管肝脏功能受损的程度如何（从无到严重），均将给药剂量增加到130 mg/m2。总体而言，所观察到的毒性的严重程度和类型为奥沙利铂应用中所预期的毒性（见【不良反应】）。没有观察到总体毒性增加与肝脏功能恶化之间的相关性。在肝脏功能受损程度不同的各治疗组之间，事件的发生率没有任何差异。

在临床研究中，对肝功能异常者不需要进行特别的剂量调整。 老年患者

对于年龄超过65岁的患者，奥沙利铂作为单药或与5-氟尿嘧啶（5－FU）联合应用，都未见严重毒性反应增加。因此，对于老年患者，没有特殊的剂量调整。 用法：

奥沙利铂用于静脉滴注。

奥沙利铂使用时无需水化。

将奥沙利铂溶于5%葡萄糖溶液250-500ml中（以便达到0.2mg/ml及以上的浓度），通过外周或中央静脉与亚叶酸静脉输注液（溶解在5％葡萄糖溶液中）同时滴注2-6小时。奥沙利铂必须在5-氟尿嘧啶前滴注。 如果漏于血管外，必须立即终止给药。 使用指导

奥沙利铂必须在使用前配制和进一步稀释。必须用规定的溶液来溶解和稀释冻干粉制剂。

使用操作说明

象其他细胞毒药物一样，使用和配置奥沙利铂必须遵照注意事项小心谨慎地进行。 操作指导

医务人员和护士在处置这一细胞毒药物时，在每一个步骤都应谨慎操作，以保证自己和周围环境的安全。

细胞毒药物注射溶液的配制必须由经过专业训练、并有医药知识的专业人士来进行，以确保环境的安全，尤其是配制者自身的安全。为达到这一目的，需要一个专用的区域。在这一区域内禁止吸烟、吃东西和喝水。 配制者必须有良好的装备。要有长袖的工作服、防护面具、帽子、防护眼镜、一次性消毒手套，工作台要有防护罩，废弃物应有专门的置放容器。 病人的排泄物和呕吐物必须妥善处理。 怀孕妇女应避免接触细胞毒药物。 任何打破的容器，必须当作污染物同样小心的处理。污染的废物应在贴有标签的硬质容器中焚烧掉。见下面的“废弃物处理”部分。 如果奥沙利铂浓缩物、配制的溶液或注射液接触到皮肤，应立即用大量的水冲洗。 如果奥沙利铂浓缩物、配制的溶液或注射液接触到粘膜，应立即用大量的水冲洗。 用时的特殊注意事项  不得使用含铝的注射材料

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未经稀释不得使用  不得用盐溶液配制或稀释本品  不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用，（特别是5-氟尿嘧啶，碱性

溶液，氨丁三醇，和含辅料氨丁三醇的亚叶酸类药品）。奥沙利铂输完后需冲洗输液管道。  奥沙利铂与亚叶酸可通过在注射部位前使用Y型输液管连接器同时给予，置Y形管

于紧靠静脉穿刺端, 但是两种药物不能混入同一个输液袋中。  亚叶酸不能含有辅料氨丁三醇并且只能用5％葡萄糖等渗溶液稀释，不能用碱溶液或

氯化钠溶液或含氯离子溶液配制。  输注奥沙利铂后，需冲洗输液管。  只能使用推荐的溶剂（见后）。  如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且应该按照法规要求对危险品的

处理原则进行销毁。 溶液的配制  配制溶液时应使用注射用水或5%葡萄糖溶液。  50mg包装需加入10ml溶剂，使奥沙利铂浓度达到5.0mg/ml。  100 mg包装需加入20ml溶剂，使奥沙利铂浓度达到5.0mg/ml。

从微生物学和化学角度，配制的溶液必须立即用5%葡萄糖溶液稀释。 使用前应检查其透明度，只有澄清的没有沉淀的溶液才能使用。 本品为单次使用，任何剩余的溶液应丢弃掉。 注射前稀释

从瓶中取出配制的溶液，立即用250-500ml 的5%的葡萄糖溶液稀释成0.2mg/ml以上浓度的溶液，然后静脉输注。

正常情况下，溶液的物理化学稳定性在2℃到8℃之间可保持24小时。 从微生物学角度看，此溶液应立即使用。

如果不立即使用，使用者必须保证使用前其贮存的时间和条件，正常情况下在2℃到8℃之间不应超过24小时，除非稀释是在可控、确认无菌的条件下进行。

使用前应检查其透明度，只有澄清而无沉淀的溶液才能使用。 本品为单次使用，任何剩余的溶液应丢弃掉。 不得用盐溶液配制和稀释本品。 输注

奥沙利铂应用时不需要预先水化。

奥沙利铂用250-500ml 的5%的葡萄糖溶液稀释成0.2mg/ml及以上浓度的溶液，必须通过外周或中央静脉滴注2-6小时。

当奥沙利铂与5-氟尿嘧啶合用时，奥沙利铂应先于5-氟尿嘧啶使用。 废弃物处理

任何剩余药品，以及用于配制、稀释和注射用的所有物品，必须按照细胞毒药物的标准医院程序和毒性废弃物处理的现行法律规定进行销毁。 【不良反应】

奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用期间，可观察到的最常见的不良反应为：胃肠道（腹泻，恶心，呕吐以及黏膜炎）、血液系统（中性粒细胞减少，血小板减少）以及神经系统反应（急性，剂量累积性，外周感觉神经病变）。总体上，这些不良反应在奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用时比单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸时更常见、更严重。

下列表格中显示的不良反应发生率数据来自转移癌治疗和辅助治疗所进行的临床研究(奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组分别包括 416 和 1108例患者)，以及来自上市后



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经验。

表格中显示的不良反应CIOMS 发生率是采用下列标准定义的： 很常见 (≥10%), 常见 (≥1%, ＜10%), 不常见 (≥0.1%, ＜1%), 少见 (≥0.01%, ＜0.1%) 以及极少见(＜0.01%), 包括个例。 未知（无法从已知数据中评估）。

表格后给出了更详细的信息。 根据系统器官分类的不良反应 很常见 常见 不常见 少见 给药部位情况 注射部位反应 + +渗漏也可能引起局部疼痛和炎症，后者可能很严重并引起包括坏疽在内的并发症，尤其是当奥沙利铂通过外周静脉途径输注时(见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。 已有报道注射部位反应包括局部疼痛、发红、肿胀和血栓形成。 自主神经系统异常 面色潮红 全身异常* 发热+++, 疲劳, 寒战体重减轻 (转移癌治 （震颤），过敏/过敏疗) 性反应++, 无力, 疼痛, 体重增加 (辅助治疗) ++ 很常见过敏反应例如：皮疹（尤其是寻麻疹），结膜炎，鼻炎。 常见过敏反应包括支气管痉挛，血管性水肿，低血压、胸痛感以及过敏性休克。 +++ 发热很常见，由感染（伴或不伴中性粒细胞减少性发热）或可能的免疫机制导致。 中枢以及外周神经系统异常* 外周感觉神经病变， 头昏, 构音障碍 头痛， 运动神经炎 感觉异常 假性脑膜炎 胃肠道异常 腹泻, 恶心, 呕吐, 消化不良, 肠梗阻, 结肠炎, 包括由艰难口腔炎/黏膜炎, 胃食道返流, 小肠梗阻 梭菌引起的腹泻；胰 腹痛, 胃肠道出血 腺炎 便秘 代谢营养异常 厌食 脱水 代谢性酸中毒 肌肉骨骼和结缔组织异常 背痛（如果出现这样关节痛, 的不良反应，应对罕骨痛 见的溶血进行检查。） 血小板、出血及凝血异常 鼻出血 出血， 血尿, 深静脉血栓， 肺栓塞, 直肠出血， 血栓栓塞事件， 高血压 精神异常 抑郁, 失眠 紧张 文案大全

实用文档 防御机制异常 感染 呼吸、胸部及纵隔异常 呼吸困难, 咳嗽 鼻炎, 上呼吸道感 染，呃逆 皮肤以及皮下组织异常 皮肤异常, 皮肤剥脱 (例如手足 脱发（＜5％的患综合征), 者，单一用药时) 红斑疹, 皮疹, 过度出汗, 皮肤附属组织异常 影响其它感觉器官的异常 味觉异常 耳毒性 肾脏以及泌尿系统异常 排尿困难, 尿频和排尿异常 眼睛异常 结膜炎, 眼睛功能异常 急性间质性肺病,有时致命； 肺纤维化** 耳及迷路异常：聋 视力敏度一过性减低，影响视野的异常，视神经炎。 短暂性视觉丧失，在停止治疗后可逆。 血液和淋巴系统* 血液和淋巴系统* **贫血， 免疫源性溶血性贫血中性粒细胞减少**， 和血小板减少 血小板减少**， 白细胞减少， 淋巴细胞减少 。 生化 轻中度转氨酶和碱性磷酸酶水平升高，胆红素升高， 血糖异常， LDH升高， 低钾血症， 肝脏酶水平升高(SGPT/ALAT, SGOT/ASAT) 血清钠异常 * 详见下面部分.

** 见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”。 肝胆异常

极少见（≤1/10000）：

肝窦阻塞综合征，又称为肝静脉阻塞性疾病，或与此种肝脏异常相关的病理表现，包括紫癜性肝病、肝结节状再生性增生和窦周纤维化在内的组织学异常。临床表现可能包括门静脉高压症和/或转氨酶升高。 肾脏和泌尿系统疾病 极少见

急性肾小管坏死、急性间质性肾炎和急性肾功能衰竭。

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异常实验室参数 血液和淋巴系统* 中性粒细胞减少合并发烧/中性粒细胞减少合并败血症 (例如3/4级中性粒细胞减少以及明确的感染) 生化 血液肌酐水平升高 实用文档

血液学毒性作用

发生各级别毒性的患者百分率 转移癌治疗 所有级3 级 4 级 所有级别 别 82.2 3 < 1 75.6 71.4 28 14 78.9 71.6 4 < 1 77.4 5.0 3.6 1.4 0.7 奥沙利铂与与5-氟尿嘧辅助治疗 啶/亚叶酸联合使用 3级 4 级 每两周剂量：85 mg/m² 0.7 0.1 贫血 28.8 12.3 中性粒细胞减少 1.5 0.2 血小板减少 0.7 0.0 中性粒细胞减少合并发烧 1.1 0.7 0.4 1.1 0.6 0.4 中性粒细胞减少合并败血症

与奥沙利铂（130 mg/m2，每3周1次）单一给药相比，当奥沙利铂（85 mg/m2，每2周1次）与5-FU+/-亚叶酸联合给药时，发生率出现增加，比如，贫血（80％ vs 60％）、中性粒细胞减少症（70％ vs 15％）、血小板减少症（80％ vs 40％）。

当奥沙利铂单一给药或与5-FU联合给药时，严重贫血（血红蛋白<8.0 g/dl）或血小板减少症（血小板<50×109/l）的发生率是相似的（<5％）。

与奥沙利铂单一给药时相比，当奥沙利铂与5-FU联合给药时，严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞<1.0×109/l）的发生率更高（40％ vs <3％）。 胃肠道毒性

发生各级别毒性的患者百分率 奥沙利铂与转移癌治疗 辅助治疗 与5-氟尿嘧啶所有级别 3 级 4级 所有级别 3级 4 级 /亚叶酸联合使用 每两周剂量：85 mg/m² 69.9 8 < 1 73.7 4.8 0.3 恶心 60.8 9 2 56.3 8.3 2.5 腹泻 49.0 6 1 47.2 5.3 0.5 呕吐 39.9 4 < 1 42.1 2.8 0.1 黏膜炎/口腔炎 需要使用有效的止吐药进行预防和/或治疗。

严重的腹泻和/或呕吐可能引起脱水，肠梗阻，小肠阻塞，低钾血症，代谢性酸中毒和肾脏功能的损害，尤其当奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合使用时(见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”)。 神经系统

很常见

•肢体末端感觉障碍/感觉异常和外周神经病变

奥沙利铂的剂量限制性毒性反应是神经系统毒性反应。主要表现在外周感觉神经病变，表现为外周感觉障碍或/和感觉异常，伴或不伴有痛性痉挛，通常遇冷会激发（85％-95％的患者）。

在治疗间歇期，症状通常会减轻，但随着治疗周期的增加，症状也会逐渐加重。疼痛和/或功能障碍的出现及其持续的时间是进行剂量调整的指征，甚至有时需要中止治疗（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。功能障碍包括不能完成精细动作，这种症状可能与感觉障碍有关。当累积剂量接近800 mg/m2（即10个周期）时，出

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现持续症状的危险性接近15%或更少。当累积剂量约为1020 mg/m2（或12个周期）时，可达20％。在大多数情况下，神经系统的症状和体征在治疗停止后可以得到改善。

在结肠癌的辅助治疗中，治疗终止6个月后，87%患者不再有任何症状或者仅有中度症状。在超过3年的随访后，大约3%的患者仍存在持续的、中度的感觉异常（2.3%）或者仍有可能影响日常活动的感觉异常(0.5%)。

•急性神经感觉症状

已有关于应用奥沙利铂后出现急性神经感觉症状的报道（见【药理毒理】中“临床前安全性研究资料”）。这些症状通常在输注后2小时或几小时内出现，其后数小时或数天内自动减轻，在以后的治疗周期中经常再次出现。遇冷空气或物体时，会促进或加重这些症状。症状特征表现为一过性感觉异常、感觉迟钝或感觉减退。1-2％的患者会出现急性咽喉感觉异常综合症，主要特征是伴有吞咽困难或呼吸困难/窒息的主观感觉，但并无任何呼吸困难的客观征象（无发绀和缺氧症发生），也不伴有喉痉挛或支气管痉挛（无哮鸣和喘鸣）。

可能伴随出现其它偶尔观察到的症状（特别是颅神经功能障碍），这些症状可能伴有上述提到的事件，也可能单独出现，包括上睑下垂、复视、失声/发声困难/声音嘶哑、有时被描述为声带麻痹的症状、舌部感觉异常或语言障碍、有时被描述为失语症的症状、三叉神经痛/面部疼痛/眼睛疼痛、视觉敏锐度减退、视野疾病。另外，观察到以下症状：颌痉挛/肌肉痉挛/肌肉不自主收缩/肌肉抽搐/肌阵挛、协调功能异常/步态异常/共济失调/平衡疾病、喉咙或胸闷/压力感/不适/疼痛。

虽然发生以上症状时，可以给予抗组胺药和支气管扩张剂，但即使不做任何处理，这些症状也可以迅速逆转。在以后的治疗中延长输注时间可以减少症状的发生率（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。

•味觉异常 少见

奥沙利铂治疗期间还有其它神经学上的症状——如发音困难、腱反射消失、Lhermitte’s征及可逆性后部白质脑病综合症（RPLS，也称为PRES）（见【注意事项】）等的报道。还有视神经炎的个例报道。 过敏反应：

根据患者（%）和级别的发生率

奥沙利铂与与5-氟转移癌治疗 辅助治疗 尿嘧啶/亚叶酸联合所有级3 级 4 级 所有级别 3级 4 级 使用 别 每两周剂量：85 mg/m² 过敏反应/ 过敏 9.1 1. < 1 10.3 2.3 0.6 上市后经验（发生率未知） 血液和淋巴系统疾病 •溶血尿毒素综合症 神经系统疾病 •惊厥 【禁忌】

奥沙利铂禁用于以下病人：  已知对奥沙利铂过敏者；  哺乳期妇女；  在第1疗程开始前已有骨髓抑制者，如：中性粒细胞计数<2×109/L和/或血小板计数

<100×109/L；  在第1疗程开始前有周围感觉神经病变伴功能障碍者；

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【注意事项】

特殊警告和特殊使用注意事项 奥沙利铂应在专门的肿瘤机构内应用，并在有经验的肿瘤医生的监督下使用。 用于孕妇时，请参见【孕妇及哺乳期妇女用药】  对重度肾功能不全病人应用尚缺乏足够的安全性研究的资料。因此，此类病人用药

前应该权衡利弊。此种情况下，必须密切监测肾功能，并且奥沙利铂推荐起始剂量为65mg/m2（见【用法用量】中危险人群）。  对于有铂类化合物过敏史的病人，应严密监测过敏症状。过敏症状可在任何周期发

生。一旦发生任何过敏反应，应立即停止给药，并给予积极的对症治疗，并禁止在这些患者中再用奥沙利铂。  如有外渗发生，应立即终止滴注并采取局部处理措施以改善症状。  应仔细监测奥沙利铂的感觉性外周神经毒性，特别是与其它有特定神经系统毒性的

药物合用时。每次治疗前都要进行神经系统检查，以后定期复查。  如果以2小时内滴注完奥沙利铂的速度给药时，病人出现急性喉痉挛（见【不良反

应】），下次滴注时，应将滴注时间延长至6小时。为了防止出现这样的痉挛，应该告知患者，在奥沙利铂给药期间或给药后数小时内，避免暴露于冷环境中，避免进食未加工的/冷的食物或/和冷饮。  如果病人出现神经系统症状（感觉障碍、痉挛），那么依据症状持续的时间和严重程

度推荐以下方法调整奥沙利铂的剂量。

 如果症状持续7天以上而且较严重，应将奥沙利铂的剂量从85mg/m2减至65

mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2（辅助化疗）。

 如果无功能损害的感觉异常一直持续到下一周期，奥沙利铂的剂量从85减至65

mg/m2 （晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2（辅助化疗）。

 如果出现功能不全的感觉异常一直持续到下一周期，应停止应用奥沙利铂。  如果在停止使用奥沙利铂后，这些症状有所改善，可考虑继续奥沙利铂治疗。  应告知病人治疗停止后，周围感觉神经病变症状可能持续存在。辅助治疗停止后，

局部，中度感觉异常或影响日常活动的感觉异常可能持续3年以上。  可逆性后部白质脑病综合症（RPLS，也称为大脑后部可逆性脑病综合症，即

PRES）的征兆和症状可能是头痛、智力改变、癫痫、视力异常（模糊至失明）、伴或不伴高血压（见【不良反应】）。RPLS可通过脑部造影确诊。  胃肠道毒性，主要表现为恶心和呕吐，建议给予预防性和/或治疗性止吐用药（见

【不良反应】）。  严重的腹泻和/或呕吐可能会引起脱水、麻痹性肠梗阻、肠闭塞、低血钾、代谢性酸

中毒以及肾功能异常，特别当奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合应用时，发生这些情况的可能性更大。  如果在治疗后出现血液学毒性（由基线血细胞计数数值证实，如中性粒细胞

<1.5×109/L或血小板<75×109/L），或者在开始治疗前（第1周期）出现骨髓抑制，下一周期或第一周期的治疗应推迟，直到血液学指标恢复到可接受的水平。在奥沙利铂初次治疗前和其后每个周期前要进行含有白细胞分类计数的全血细胞计数检查。  应充分告知患者服用奥沙利铂和5-氟尿嘧啶后发生腹泻/呕吐、粘膜炎/口腔炎及中性

粒细胞减少等情况的危险性，并与他们的医师有密切接触以保证一旦发生问题时能采取适当的措施处理之。  如果发生粘膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒细胞减少，下次服药应推迟至粘膜炎/

口腔炎恢复到至少1级，和/或中性粒细胞水平≥1.5×109/l。

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奥沙利铂与5-氟尿嘧啶（联合或不联合亚叶酸（甲酰四氢叶酸））合用时，应根据5-氟尿嘧啶相关的毒性对其剂量作相应的调整。  当出现严重/威胁生命（4级）的腹泻、严重（3-4级）的中性粒细胞减少症（中性粒

细胞1×109/l ），严重（3-4级）的血小板减少症（血小板50×109/l ）时，必须停用奥沙利铂直至症状改善或解决，并且须将奥沙利铂临床应用剂量从85降到65 mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2（辅助化疗），并且相应降低5-氟尿嘧啶应用的剂量。  如果有无法解释的呼吸系统症状发生，如无痰性干咳、呼吸困难、肺泡罗音或可有

放射影像学依据的肺浸润，应立即停止应用该药直到进一步肺部检查确定已排除发生间质性肺炎的可能为止（见不良反应）。  如果不能确定肝功能检查结果的异常或门静脉高压症是由肝转移引起的，应考虑由

奥沙利铂引起的极少见的肝血管异常的可能性。 配伍禁忌  不得与碱性药物或溶液（特别是5-氟尿嘧啶，碱性溶液，氨丁三醇，含辅料氨丁三

醇的亚叶酸类药品）。  不要用盐溶液配制和稀释。  不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用（见【用法用量】中“使用时

的特殊注意事项”）  不要使用含铝的注射材料

对驾驶人员及操纵机械人员的影响

尚未对奥沙利铂对驾驶和操纵机械的能力产生的效应进行研究。但是，奥沙利铂治疗可以导致头晕、恶心和呕吐危险性的增加，可以导致能够影响步态和平衡的神经系统症状，这可能对驾驶和操纵机械的能力产生轻度或中度影响。

视觉异常，特别是短暂性视觉丧失（停止治疗后可逆），可以影响患者驾驶和操纵机械的能力。因此，应该警告患者，这些事件可能对驾驶或操纵机械的能力产生潜在效应。



【孕妇及哺乳期妇女用药】

迄今为止，尚无资料确定奥沙利铂在孕妇中使用的安全性。根据临床前的经验，临床推荐剂量的奥沙利铂可以致死和/或致畸。因此，在孕妇中，不主张用奥沙利铂。只有在对胎儿的危险性进行了充分的评价并征得了病人的同意后，方可考虑使用奥沙利铂。

既往未曾研究过该药物是否会通过乳汁排泄。在使用奥沙利铂期间应当避免哺乳。 与其它细胞毒性药物一样，对于育龄妇女患者而言，在开始奥沙利铂化疗前，应该采取有效的避孕措施。 【儿童用药】

目前尚无资料确定其在儿童中应用的安全性。 【老年用药】

对于年龄超过65岁的患者，奥沙利铂作为单药或与5-氟尿嘧啶联合应用，都未见急性毒性反应的发生增加。因此，对于老年患者，没有特殊的剂量调整。 【药物相互作用】

在接受5-氟尿嘧啶治疗前已接受单剂量奥沙利铂85mg/m2治疗的病人，给予5-氟尿嘧啶的药物暴露剂量水平没有什么变化。

体外研究证明，下列药物不影响奥沙利铂与血浆蛋白的结合：红霉素、水杨酸盐、格拉司琼、紫杉醇和丙戊酸钠等。 【药物过量】

药物过量尚无解毒剂可供使用。出现用药过量时，不良反应会加剧，应开始血液学监测，并进行对症治疗。 【临床试验】

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在转移性结直肠癌患者中，奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用(85 mg/m² ，每两周重复给药)的疗效已经在三个临床试验中进行了报道：

- 作为一线治疗药物，在两个治疗组进行的III期比较研究EFC2962中, 420名患者被随机接受5-氟尿嘧啶/亚叶酸 (LV5FU2, N=210)或者接受奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗(FOLFOX4, N=210)。

- 在已接受过治疗的患者中，在三个治疗组进行的III期比较研究EFC4584中, 821例对伊立替康(CPT-11) + 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗耐药的患者, 随机接受5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗 (LV5FU2, N=275), 奥沙利铂单药治疗 (N=275) 或奥沙利铂/5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗(FOLFOX4, N=271)。

- 在II期非对照研究EFC2964中, 对单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗耐药的患者使用奥沙利铂/5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗(FOLFOX4, N=57)。

在两项随机临床试验即作为一线治疗药物的EFC2962研究以及已接受过治疗的患者中进行的EFC4584研究中，与单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗相比，联合治疗显示出缓解率明显增高以及无进展生存/到进展时间明显增加。

在耐药、已接受过治疗的患者中进行的EFC4584研究显示，奥沙利铂联合治疗组和5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗组之间，其中位总生存时间数没有统计学差异。

FOLFOX4 vs LV5FU2 的治疗缓解率 LV5FU2 FOLFOX4 % 治疗缓解率 (CI 95%) 单独使用奥沙利铂 独立的放射学审查 意向治疗分析 22 49 NA 一线治疗药物 (16-27) (42-46) EFC2962 P = 0.0001 每8周对治疗反应进行评价 0.7 11.1 1.1 已接受过治疗患者 (0.0 – 2.7) (7.6 – 15.5) (0.2 – 3.2) EFC4584 P < 0.0001 (对 CPT-11 联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗耐药) 每6周对治疗反应进行评价 NA 23 NA 已接受过治疗患者 (13-36) EFC2964 (对5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗耐药) 每12周对治疗反应进行评价 NA: 不适用

FOLFOX4 vs LV5FU2 的中位无进展生存(PFS)/中位至肿瘤进展时间(TTP)比较： LV5FU2 FOLFOX4 无进展生存/到进展时单独使用奥沙利铂 间中位数, 月数 (CI 95%) 独立的放射学审查 意向治疗分析 6.0 8.2 NA 一线治疗药物 (5.5 – 6.5) (7.2 – 8.8) EFC2962 (PFS) 对数秩检验 P = 0.0003 2.6 5.3 2.1 已接受过治疗患者 (1.8 – 2.9) (4.7 – 6.1) (1.6 – 2.7) EFC4584 (TTP) 对数秩检验 P < 0.0001 (对 CPT-11 联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗耐药) NA 5.1 NA 已接受过治疗患者 (3.1 – 5.7) EFC2964 (对5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗耐药) (PFS) 文案大全

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NA: 不适用

FOLFOX4 和 LV5FU2 中位总生存数 LV5FU2 FOLFOX4 中位总生存数， 月 单独使用奥沙利铂 (CI 95%) 意向治疗分析 14.7 16.2 NA 一线治疗药物 (13.0 – 18.2) (14.7 – 18.2) EFC2962 对数秩检验P = 0.12 8.8 9.9 8.1 已接受过治疗患者 (7.3 – 9.3) (9.1 – 10.5) (7.2 – 8.7) EFC4584* 对数秩检验 P = 0.09 (对 CPT-11 联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗耐药 NA 10.8 NA 已接受过治疗患者 (9.3 – 12.8) EFC2964 (对5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗耐药) NA: 不适用

在最初有症状、已接受过治疗的患者中 (EFC4584), 与那些接受5-氟尿嘧啶/亚叶酸单独治疗的患者相比，接受奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗的患者中，可观察到有较高比例的患者疾病相关症状的明显改善 (27.7% versus 14.6%, p = 0.0033)。

在未接受过治疗的患者中(EFC2962), 根据生活质量指标分析，两治疗组之间没有统计学差异。

然而，有关健康和疼痛的生活质量评分，对照组通常较好；有关恶心和呕吐方面，奥沙利铂治疗较差。

在辅助治疗中，III期对比研究 即 MOSAIC,或 EFC3313研究,2246 例患者(899例II/ Dukes B2期和1347例III/Dukes C期)在原发结肠癌完全切除以后，随机分配入5-氟尿嘧啶/亚叶酸单独治疗组(LV5FU2, N=1123 (stage B2/C= 448/675))或奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组(FOLFOX4, N=1123 (stage B2/C = 451/672)) 中。

EFC3313: 总人群中3年时无病生存(意向治疗分析)* LV5FU2 FOLFOX4 治疗组 73.3 78.7 3年无病生存率 (70.6 – 75.9) (76.2 – 81.1) (95% CI) 0.76 风险比 (95% CI) (0.64 – 0.89) P = 0.0008 分层对数秩检验 * 随访期中位数44.2月(所有患者随访至少3年). 该研究显示：根据3年无病生存率，奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗(FOLFOX4)比5-氟尿嘧啶/亚叶酸单独治疗(LV5FU2)具有明显的总体优势。

EFC3313: 不同分期患者的3年无病生存（意向治疗人群分析*） 患者分期 分期 II 分期 III (Duke’s B2) (Duke’s C) LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 治疗组 84.3 87.4 65.8 72.8 3年时无疾病生存百分数 (80.9 – 87.7) (84.3 – 90.5) (62.2 – 69.5) (69.4 – 76.2) (95% CI) 0.79 0.75 风险比 (95% CI) (0.57 – 1.09) (0.62 – 0.90) Log rank test P = 0.151 P = 0.002 *随访中位数时间为 44.2 月(所有患者随访至少3年)。

总生存 (意向治疗人群分析):

在对MOSAIC 研究的主要终点即3年无病生存分析时， FOLFOX4治疗组以及LV5FU2治疗组中分别有85.1%和83.8% 的患者仍然存活。FOLFOX4治疗组的死亡率总体减少10%，

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但没有达到统计学意义 (风险比 = 0.90)。

在II期亚组(Duke‘s B2)患者中，FOLFOX4 和 LV5FU2治疗组的上述数值分别为92.2%和92.4% (风险比 = 1.01) ，在III期亚组(Duke’s C) 患者中，FOLFOX4 和 LV5FU2治疗组的上述数值分别为80.4%和78.1% (风险比 = 0.87)。 儿童患者

已经在两项临床I期（69名患者）和两项临床II期（166名患者）研究中，对奥沙利铂单一用药进行了评估。共有235名实体瘤儿童患者（7月龄到22岁）接受了治疗。

在一项临床I/II研究中，每四周为一个周期，在用药第1、8和15天（1个周期中），将奥沙利铂持续2小时输注给43名难治性或复发性恶性实体瘤（主要为神经母细胞瘤和骨肉瘤）患者，最多给予6个周期。28名儿童患者在临床I期研究中接受了治疗，该研究共有6个剂量水平，从40 mg/m2 开始，最高为110 mg/m2。对于3名接受110 mg/m2剂量的患者而言，2名患者出现了剂量限制性毒性（DLT），这种DLT为外周感觉神经性疾病。因此，推荐剂量（RD）被确定为90 mg/m2，在第1、8和15天经静脉给药，每四周为一个周期。15名患者接受了从临床I期研究中获得的推荐剂量90 mg/m2静脉给药，感觉异常（60％，G3/4：6.7％）、发热（40％，G3/4：6.7％）和血小板减少症（40％，G3/4：26.7％）为观察到的主要不良事件。

在第2项临床I期研究中，每三周为一个周期，在第1天（1个周期中），将奥沙利铂通过静脉持续2小时输注给26名儿童患者，该研究共有5个剂量水平，从100 mg/m2开始，最高为160 mg/m2，最多给予6个周期。在最后1个剂量水平时，每2周为一个周期，在第1天，给予奥沙利铂 85 mg/m2，最多9个周期。患者患有转移性或不能切除的实体瘤（主要为神经母细胞瘤和肾上腺神经节神经母细胞瘤），对于这些肿瘤而言，不存在标准的治疗，或者标准治疗不再有效。在2名接受160 mg/m2 奥沙利铂的患者中，观察到的DLT为外周感觉性神经疾病。推荐剂量为130 mg/m2 ，每3周为一个周期。同时也发现85 mg/m2 ，每2周为一个周期的剂量是可以耐受的。基于这些研究，进一步在临床II期研究中，应用了130 mg/m2的奥沙利铂，每3周为一个周期，在第1天（1个周期中）持续2小时经静脉输注给药。

在一项临床II期研究中，43名儿童患者因复发性或难治性胚胎CNS肿瘤而接受治疗，治疗在未出现疾病进展或不可接受的毒性下，最长可达12个月。在体重低于10 kg的患者中，所应用的奥沙利铂剂量为4.3 mg/kg。被报告的最常见的不良事件为白细胞减少症（67.4％，G3/4：11.6％）、贫血（65.1％，G3/4：4.7％）、血小板减少症（65.1％，G3/4：25.6％）、呕吐（65.1％，G3/4：7.0％）、中性粒细胞减少症（58.1％，G3/4：16.3％）和外周感觉神经病（39.5％，G3/4：4.7％）。观察到1例部分缓解病例（客观缓解率：2.3％）。

在第2项临床II期研究中，123名儿童患者由于复发性实体瘤、尤文氏肉瘤或外周

PNET、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤而接受治疗，最长治疗12个月或17个周期。在年龄小于12月龄的患者中，所应用的奥沙利铂剂量为4.3 mg/kg。最常被报告的不良事件为外周感觉神经病（53.2％，G3/4：14.9％）、血小板减少症（40.4％，G3/4：25.5％）、贫血（40.4％，G3/4：14.9％）、呕吐（31.9％、G3/4：0％）、恶心（29.8％，G3/4：2.1％）和AST增高（25.5％，G3/4：4.3％）。没有观察到缓解病例。

在105名儿童患者中，对第1个周期中可超滤铂的药代动力学参数进行了评估。在儿童患者中，应用群体药代动力学分析方法估计的平均清除率为4.70 L/h。在儿童癌症患者中，铂清除率的患者间变异性为40.9％。在超滤液中，当奥沙利铂的剂量为85 mg/m2时，铂的平均药代动力学参数如下所示：Cmax为0.75 + 0.24 mcg/mL，AUC0-48 为7.52 + 5.07 mcg.h/mL，AUCinf 为8.83 + 1.57 mcg.h/mL，当奥沙利铂的剂量为130 mg/m2时，铂的平均药代动力学参数如下所示：Cmax 为1.10 + 0.43 mcg/mL，AUC0-48为9.74 + 2.52 mcg.h/mL，AUCinf为17.30 + 5.34 mcg.h/mL。在临床II期研究中，对药代动力学可评估的43名儿童患者实施了药代动力学/药效学分析。结果显示，在该儿童患者人群中，在AUC和安全性参数（胃肠道疾病、神

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经系统疾病、肾脏和泌尿系统疾病或血液学疾病）之间，不存在任何相关性。

在上述儿童患者人群中，尚未确立奥沙利铂单一药物的有效性。由于缺乏肿瘤反应，两项临床II期研究中的募集工作被停止。 肾功能受损患者

在不同程度肾功能患者中研究了奥沙利铂的分布问题。奥沙利铂的消除与肌酐清除率显著有关。与肾功能正常（肌酐清除率（Clcr）>80mL/min）的患者相比，肾功能受损患者的血浆超滤（PUF）铂的总人体血浆清除率降低，轻度肾功能受损患者（Clcr=50～80 mL/min）降低了34%，中度肾功能受损患者（Clcr=30～49 mL/min）降低了57%，重度肾功能受损患者（Clcr<30mL/min）降低了79%。随着肾功能受损程度的增加尤其是在严重肾功能受损患者群中，β和γ血浆超滤铂的半衰期有增加的趋势。然而，由于个体差异大以及严重肾功能受损患者人数少（4名），此结果还不具结论性。在严重肾功能受损患者中，铂经尿液排泄率及超滤铂的肾脏清除率也减少（见【用法用量】和【注意事项】部分）。 【药理毒理】 药效学特性

细胞毒作用 其它抗癌药物

ATC编号： L01XA03

奥沙利铂属于新的铂类抗癌药，其中铂原子与1，2二氨环己烷（DACH）及一个草酸基结合。奥沙利铂是单一对映结构体。顺式-[草酸（反式-1-1-1，2-DACH）铂]。

奥沙利铂在多种肿瘤模型系统，包括在人结直肠癌模型中，都表现出广谱的体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性作用。体内、体外试验也证实在顺铂耐药的肿瘤模型中，它仍然有效。

在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合应用的协同细胞毒作用。

关于奥沙利铂的作用机制，虽然尚未完全清楚，但已有研究表明，奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。

临床前安全性研究资料

在临床前研究中，以单次给药和多次重复给药的方法对多种动物(包括小鼠、大鼠、狗和/或猴)进行研究时观察的靶器官包括：骨髓、胃肠道系统、肾脏、睾丸、神经系统，以及心脏等。在动物中观察到的靶器官毒性除了心脏以外，其它的毒性反应与其它含铂类药物、和其他通过作用于DNA而用于人癌症治疗的细胞毒药物产生的毒性一致。心脏毒性仅在狗中见到，包括电生理异常导致的致命性室颤。心脏毒性对狗有特异性，不仅因为它仅仅发生在狗身上，而且因为引起狗死亡的心脏毒性的相似剂量（150 mg/m2）在人类可以很好地耐受。大鼠感觉神经细胞的临床前研究表明，奥沙利铂引起的急性感觉神经症与电压依赖的 Na离子通道的交互作用有关。

奥沙利铂在哺乳动物中可以导致基因突变，在大鼠中可以产生胎鼠致死性的毒副作用。也有人认为奥沙利铂有可能是一种致癌物，尽管尚无此方面的研究。 【药代动力学】

复合物中每个独立的活性代谢产物的药代动力学尚未确定。奥沙利铂130 mg/m2静脉输注2小时，每3周重复1次，用1--5个周期时，以及奥沙利铂85 mg/m2静脉输注2小时，每2周重复1次，用1--3个周期时，其超滤铂—各种形式未结合的铂类(有活性和无活性)—药代动力学参数如下：

超滤铂药代动力学参数总结

奥沙利铂以多种剂量方式给药：85 mg/m2每2周1次，130 mg/m2每3周1次的超滤液的

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剂量 85 mg/m2 SD平均值 130 mg/m2 Cmax g/ml 0.814 0.193 评估 T1/2α AUC0-48 AUC g.h /ml g.h /ml （h） 4.19 0.647 4.68 1.40 0.43 0.35 T1/2β (h) 16.8 5.74 T1/2γ (h) 391 406 Vss (1) 440 199 CL (1/h) 17.4 6.35 16.3 273 582 10.1 1.21 8.20 11.9 0.28 2.90 19.0 261 3.07 SD平均值 0.10 2.40 4.60 0.06 平均AUC0-48, Cmax值在第3周期（85 mg/m2）或第5周期（130 mg/m2）计算 平均AUC，Vss，CL和CLRD-48h值在第1周期计算。

Cfinal, Cmax, AUC, AUC0-48，Vss和CL值利用非房室模型分析法计算 T1/2α, T1/2β 和T1/2γ值用房室模型分析法计算（1-3周期）

在2小时输液结束时，15%的铂存在于体循环中。剩余的85%迅速扩散到组织内或随尿排出。由于奥沙利铂可与红细胞和血浆蛋白进行不可逆的结合，导致结合物的半衰期接近红细胞和血浆白蛋白的自然寿命。85 mg/m2每2周1次或130 mg/m2每3周1次，未见到血浆超滤液中有蓄积现象，第1周期中可以保持稳定状态。个体间及个体内差异通常较低。

在体外，代谢物被认为是非酶性降解的结果。尚无证据表明细胞色素P450介导了二氨基环己烷环的生物转化。

奥沙利铂在病人体内要进行充分的生物转化。2小时输注结束后，血浆超滤物中检测不到完整的药物。几种细胞毒性生物转化产物包括一氯化物、二氯化物和二水合二氨基环己烷基铂类成分等，均可在外周循环系统中检测出来，稍后，还可发现许多非活性的结合物。

铂类主要经尿排出，多在用药后48小时内清除。第5天时，大约有54%随尿排出，只有不到3%随粪便排出。

当肾功能不全，清除率明显下降，如从17.6±2.18 l/h降到9.95±1.91 l/h时，其分布体积也显著下降，从330±40.9L降到241±36.1L，统计学上有显著差异。严重肾功能不全时，对铂类清除率的影响尚未进行评估。 【贮藏】

包装好的产品：没有贮存的特殊警告。 配制的溶液：应立即稀释。 制备完成的输注液：

应贮存在2℃到8℃之间，不超过24小时。

使用前检查其透明度，只有澄清而无杂质的溶液才能使用。 该产品仅供单次使用，任何剩余的溶液均应丢弃。 【包装】

玻璃瓶，氯丁基橡胶盖，1瓶/盒 【有效期】

上市包装的产品有效期：36个月 原包装瓶中配制的溶液：

从微生物和化学角度，配制的溶液应立即稀释。 制备完成的输注液：

制备完成的输注液在2℃-8℃之间期理化性质的稳定性可保持24小时。从微生物学角度看，输注液应立即使用。

如果不立刻使用，贮藏时间在2℃到8℃之间不应长于24小时，除非稀释是在可控制的确认为无菌的条件下进行。

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