・２１４・ 中国药物与临床２００９年３月第９卷第３期ＣｈｉｎｅｓｅＲｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ｍａｒｃｈ２００９，ＶｏＬ９，Ｎｏ．３ 不同类型马兜铃酸肾病的发病机制 尹广陈欣 马兜铃酸肾病（ａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉｃ ａｃｉｄ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＡＡＮ）是导 铃属植物中含量较为丰富，特别是ＡＡ Ｉ的含量最为丰富 ５］。 致急性或慢性肾功能不全的原因之一，发病机制尚末完全明 ２不同类型ＡＬＡＮ的发病机制 了，已认识到即使停药后病情仍进行性发展，预后较差，目前 ＡＡＮ根据临床表现、病程进展和病变程度，临床上一般 还缺乏有效的治疗手段［ 。ＡＡＮ自从１９９３年比利时学者 分为急性肾功能不全型、慢性肾功能不全型和肾小管功能障 Ｖａｎｈｅｒｗｅｇｈｅｍ等［２］报道以来，引起了国内外大量学者的关 碍型三种类型。不同类型ＡＡＮ的发病发病机制可能有所不 注．近年国内报道的病例也日见增多［２］。研究ＡＡＮ的发病机 同，但有共同的病理特征，即以肾小管间质病变为主，以肾间 制是临床有效治疗ＡＡＮ的基础。近年国内在陆续报告临床 质中寡炎细胞浸润为特征。 病例的同时，也进行了一系列基础研究。本文结合我们对马 ２．１急性肾功能不全型及肾小管功能障碍型 兜铃酸肾病的基础及Ｉ临床研究工作，介绍马兜铃属中草药的 解放军肾脏病研究所最早提出ＡＡ类化合物具有“胞质 主要化学成分，重点介绍不同类型马兜铃酸肾病发病机制的 毒”杼陛．长期滞留可引起细胞的慢性损害［１］。短期内大剂量 研究进展。 的ＡＡ可直接损害肾小管上皮细胞，使之变性，坏死和凋亡， １马兜铃属中草药及其化学成分 推测这可能是表现为急性肾功能不全型及肾小管功能障碍 马兜铃属（ａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉａ）植物在我国常见的有：关木通（木 型ＡＡＮ的主要发病机制。体外实验发现，８０ ｍｇ／ｍｌ和１６０ 通马兜铃的茎藤）、淮通（穆坪马兜铃的茎藤）、广防己（木防 ｍｇ／ｍｌ浓度的ＡＡ对人肾小管上皮细胞株（ＨＫ一２）有明显细胞 己）、汉中防己（异叶马兜铃）、马兜铃（北马兜铃的果实）、青 毒性作用，细胞上清中乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）明显升高＿６］。也有研 木香（马兜铃的根）、天仙藤（马兜铃的茎）、朱砂莲（朱砂莲的 究发现ＡＡ Ｉ能诱导猪近端肾小管上皮细胞（ＬＬＣ—ＰＫ１）发生 块状根）、寻骨风（锦毛马兜铃的根或全草）、青木香（管花马 凋亡．而钙离子拮抗剂能抑制ＡＡ Ｉ所致肾小管上皮细胞凋 兜铃的根）、管南香（广西马兜铃的根）、三筒管（长叶马兜铃 亡，一定剂量的ＡＡ也可诱导人近端肾小管上皮细胞（ＨＫＣ） 的块根）和通城虎（福德马兜铃的根）等。 发生凋亡［ 。 含有马兜铃属植物的中成药和方剂中，含关木通者主要 ２．２慢性肾功能不全型 有：龙胆泻肝丸（汤）、导赤丸（散）、妇科分清丸、排石冲剂（排 ２．２．１肾小管上皮细胞转分化：目前认为肾间质中的肌成纤 石汤）、八正合剂（八正散）、甘露消毒丹、耳聋丸、桔核丸、金 维细胞有３种来源，即由肾固有的成纤维细胞转变而来，肾 砂五淋丸、跌打丸等。含青木香的主要有：纯阳正气丸、冠心 小管上皮细胞的转分化和管周毛细血管肌成纤维细胞的迁 苏合丸、十香返生丸等。含广防己者主要是舒筋活血丸和玄 移。其中肾小管上皮细胞一肌成纤维细胞的转分化是肾间质 珠狼疮丸等。含马兜铃者主要有止咳化痰丸和二十五味松石 纤维化的重要原因之一。ＡＡ Ｉ能诱导ＨＫＣ向肌成纤维细胞 丸等［ 。 转分化，肝细胞生长因子对ＡＡ诱导的小管上皮细胞转分化 ＡＡＮ临床上以服用关木通、广防己以及龙胆泻肝丸 具有明显的抑制作用。国内学者选择１０例表现为慢性肾功 （汤）、排石冲剂和妇科分清丸等所致者较为多见。在我们诊 能不全型患者的肾组织标本，对肾小管角蛋白、平滑肌肌动 治的３１例ＡＡＮ患者中，服用关木通者１９例，朱砂莲１例。 蛋白、波形蛋白和转化生长因子进行染色。发现肾小管上皮 龙胆泻肝丸５例，妇科分清丸２例，甘露消毒丹２例，分清五淋 细胞可转分化为肌成纤维细胞，参与肾间质纤维化，且这种 丸２例［ 。 转分化可能与转化生长因子（ＴＧＦ）一Ｂ的高表达有关。 马兜铃属植物中已得到并鉴定的化学成分有１４０种。主 ２．２．２间质成纤维细胞活化：ＡＡ可激活肾小管上皮细胞，从 要包括马兜铃酸（ａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉｃ ａｃｉｄ，ＡＡ）及其衍生物、生物碱、 而分泌大量ＴＧＦ—Ｂ等细胞因子，后者作用于肾间质成纤维细 萜类及甾体化合物、黄酮类、苯丙素和其他化合物。其中ＡＡ 胞，促其分泌细胞外基质。ＡＡ也可直接通过肾小管进入肾间 类含量较高，是引起ＡＡＮ的主要成分。ＡＡ类化合物有ＡＡ Ｉ 质，激活间质成纤维细胞。体外研究发现４０ ｍ ｍｌ浓度的ＡＡ （或ＡＡＡ、ＡＡ）、ＡＡⅡ（或ＡＡＢ）、ＡＡｍａ（或ＡＡＣ）、ＡＡ１Ｖａ（或 可显著上调ＨＫ一２和人肾间质纤维细胞（ｈＲＩＦｓ）的ＴＧＦ—Ｂ， ＡＡＤ）、青木香酸（ｄｅｂｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、马兜铃次酸（ａｒｌｓｔｏｌｉｃ ａｃｉｄ，又 纤溶酶原活化抑制剂一１（ＰＡＩ一１）和金属基质蛋白组织抑制因 名去硝基马兜铃酸）、７一羟基ＡＡ（７一ｈｙｄｒｏｘｙａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉｃ ａｃｉｄ）。 子一１（ＴＩＭＰ－１）ｍＲＮＡ表达。并显著上调ｈＰｄＦｓ的Ｃｏｌ—Ｉ ｍＲＮＡ 马兜铃酸甲酯和马兜铃酸甲醚等。其中ＡＡ Ｉ、Ⅱ、ＩＶａ在马兜 表达，推测可能与ＡＡＮ的发病有关［６］。关木通引起的ＡＡＮ其 作者单位：２１０００２南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所 肾小管上皮细胞表型转化。可启动并参与了间质纤维化的形 中国药物与临床２００９年３月第９卷第３期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ， Ｖｏ１．９，Ｎｏ ００９｜・２１５・ 成．肾间质中出现细胞外基质沉积『８］。 使细胞周期阻滞在Ｇ＃Ｍ期。推测这可能与其肾脏病理改变中 肾小管细胞呈“裸膜”，无肾小管上皮细胞再生，临床上的转 归极不一致有关。 参考文献 １ 刘志红．黎磊石．马兜铃酸肾病：一个虽被认识但未解决的问 题．肾脏病与透析肾移植杂志，２００３。ｌ２（６）：５０１． ２ 尹广，胡伟新，黎磊石．木通中毒的肾脏损害．肾脏病与透析肾 移植杂志，１９９９，８（１）：１０． ２．２．３肾缺血：ＡＡ可导致肾小动脉增厚，管腔狭窄，引起缺 血性肾损伤。Ｎａｄａ等［，］报道２例ＡＡＮ患者组织形态学呈肾 小球缺血性改变，小叶间动脉增厚，节段性动脉黏液性纤维 母细胞增生。Ｍｉｃｈｅｌ等【ｔ０３观察了３３例ＡＡＮ患者的肾组织病 理改变，发现许多患者表现为血管尤其小血管病变，类似于 环孢素Ａ中毒所致的肾脏缺血改变，包括肾小球塌陷皱缩， 包曼囊壁增厚，叶间动脉和人球小动脉壁增厚。在关木通所 致ＡＡＮ患者的肾组织中可见肾小球有明显袢皱缩，间质小 ３ 韩凤梅，梁智军，陈勇．马兜铃酸肾病的研究进展冲医药学报， ２００４，３２（５）：５５． 动脉明显增厚狭窄，个别病例呈界限清晰的节段性分布，表 明血管损伤参与了ＡＡＮ的发生。研究发现关木通可引起肾 ４ 尹广，黎磊石．马兜铃酸肾病的临床诊断体会．肾脏病与透析 肾移植杂志，２００５，１４（６）：１４５． 组织和血液中前列腺素分泌异常，对血管内皮细胞产生毒副 作用，从而影响肾间质血液供应导致肾脏损害。但我们在动 物实验中观察到，静脉注射不同剂量的ＡＡ Ｉ后大鼠肾血流 ５ 叶志斌，王一梅．中草药肾病研究现状．中国药理学通报，２００３， １９（２）：１４２． ６ 张勉之，郑法雷．马兜铃酸肾毒作用的研究进展（从“中草药肾 动力学指标，短期内肾血流量上升，在急性期并不引起肾组 织缺血［“］。 病”到“马兜铃酸肾病”）．中国实用内科杂志，２００４，２４（１）：５６． ７ 李恒，刘志红，裘奇，等．ＡＡ—ｌ所致大鼠急性肾损伤的实验研 究．中华肾脏病杂志，２００２，１８（１）：５３． ８ 杨莉，李晓枚，王海燕．关木通与抗生素致急性肾小管坏死细 胞生物学特征的比较研究．中国中西医结合杂志，２００３，２３（５）： ３２９． ２．２．４细胞免疫机制：ＡＡＮ肾脏病理改变的特点是间质寡细 胞浸润纤维化．即病变部位并无明显炎细胞浸润，故虽有少 数研究认为细胞免疫机制参与了ＡＡＮ间质纤维化的发生， 但细胞和体液免疫机制都不是ＡＡＮ的主要致病因素。 ２．２．５其他：体外实验发现ＡＡ能持续抑制仓鼠。肾脏近端小 管上皮细胞表面ｍｅｇａｌｉｎ（ｇｐ３３０）的表达，而ｍｅｇａｌｉｎ是介导 ９ Ｎａｄａ Ｋ，Ｊｅａｎ－ＰＣ，Ｍｉｃｈｅｌ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ａ ｈｉｓｔｏｌｏ— ｇＹ ｂａｓｅｄ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｔｗｏ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｎａｌ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｎｅｐｈｗｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌｎｔ，２００３，１８：ａ４４０． 细胞内吞Ｂ：微球蛋白和白蛋白等小分子蛋白质的重要物质， 因此ＡＡ能抑制肾小管上皮细胞重吸收小分子蛋白，此可能 是ＡＡ中毒患者出现小分子蛋白尿的原因．也可能是其导致 快速进展性肾损害的重要机制。新近，我们在体外实验中观 察到，不同浓度的ＡＡ Ｉ从低浓度（不引起细胞坏死和凋亡） １０ Ｍｉｃｈｅｌ Ｄ，Ｂａｕｄｅｗ￣ｎ ＶＤ，Ｋａａｔ ＶＨ，ｅｔ ａ１．Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｎｅｗｌｙ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｕｓｅ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｅｒｂｓ．Ａｍ Ｊ ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ，１９９４，２４（２）：１７２． １１ 李恒，刘志红，崔敏，等．ＡＡＩ对大鼠肾血流动力学的影响．肾 脏病与透析肾移植杂志，２００２，１１（５）：４４２． 到较高浓度都能导致肾小管上皮细胞ＤＮＡ的损伤。严重者 （收稿日期：２００８—０８—１４） 类风湿关节炎动物模型６－Ｓｒ４Ｆ究进展 石磊李小峰张莉芸王彩虹李芳茹晋丽 罗静赵春阳 类风湿关节炎（ＲＡ）的动物模型有多种，本文将对几种较 典型的关节炎模型的制备方法、造模特点、发病机制等方面 进行比较研究，以选择更为理想的动物模型。 １佐剂性关节炎（ａｄｊｕｖａｎｔ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＡＡ）模型 １．１ ＡＡ模型的发病机制：ＡＡ的发病机制主要是分子模拟理 论：结核杆菌的一个蛋白分子与关节滑膜上的一个糖蛋白分 子结构相似，可以被同一株Ｔ细胞克隆所识别，从而诱发产 生针对关节的免疫反应。此外，结核杆菌激发的６５ ０００的热 ＡＡ由细菌学家Ｆｒｅｕｎｄ于２０世纪５０年代创立，又称弗 氏佐剂关节炎，是研究免疫性关节炎动物模型的基本方法。 弗氏佐剂分为完全佐剂（ＣｒＡ）和不完全佐剂（ＩＦＡ）。ＣＦＡ是用 液体石蜡与无水羊毛脂按２：１或６：４比例混合的混合液１ 休克蛋白（ＨＳＰ６５）与ＡＡ的发病关系密切。用转入ＨＳＰ６５的 病毒疫苗注入用ＣＦＡ免疫后７ ｄ的小鼠体内。可以抑制ＡＡ 的发生，ＨＳＰ６５的一段单肽注入小鼠也可以防治ＡＡ的发生， 这些都说明ＨＳＰ６５对疾病的发生具有始动作用…。此外实验 ｒＩｌｌ，高压灭菌加入８０ Ｃ灭活１ ｈ的减毒卡介苗或干燥结核死 菌１０ ｍｇ制成。不加卡介苗的则为ＩＦＡ。 作者单位：０３０００１太原，山西医科大学第二医院风湿科 结果提示『２］，ＡＡ大鼠与ＲＡ患者在关节肿胀方面具有某些相 似性，但ＡＡ大鼠存在明显的细胞免疫异常，表现出较为明显 的免疫功能紊乱现象，如Ｔｈ１和Ｔｈ２、Ｔｈ和Ｔｓ之间的平衡异 通信作者：李小峰 常等，而ＲＡ患者多同时表现出体液和细胞免疫功能的异常．