二甲双胍改善胰岛素抵抗的研究进展

二甲双胍改善胰岛素抵抗的研究进展

河北医科大学第三医院内分泌科　王战建 谈力欣

胰

岛素抵抗(insulin resistance, IR)是由遗传评价IR

IR的机制研究、临床评估及干预疗效均需正确评价胰岛素敏感性。高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术仍是目前不可替代的金标准[2]，该方法的建立及中国人正常人群的界值点的获得，为在中国人群中肥胖症导致的IR的界定、减肥或药物干预的效果评测提供了可靠依据[3]。但因过于繁琐而不适合临床常规开展。近年来提出了新的评价IR的公式，即log[空腹血糖(mg/dl)2×心率(次/min)3×甘油三酯(mg/dl)×糖化血红蛋白(%)]。此公式计算值与钳夹实验葡萄糖输注率(GIR)有良好的相关性(r=0.83，P＜0.01)，有可能成为简便易行的IR评价指标，但其可靠性有待大样本的人群研究验证。

和环境因素导致的体内正常量的胰岛素

无法产生正常的生理效应，或发挥正常生理效应需要超过正常量的一种病理状态。此时胰岛素促进葡萄糖摄取作用受损，导致代偿性胰岛素分泌增多，其重要标志为高胰岛素血症。主要表现为外周组织对胰岛素敏感性下降，对葡萄糖的利用障碍[1]。IR及其继发的代谢紊乱是产生2型糖尿病(T2DM)、血脂紊乱、高尿酸血症、心血管疾病及代谢综合征的共同发病基础。研究表明，IR不仅是T2DM发病的一个主要的病理生理学因素，也是T2DM的特征之一。T2DM是最具典型性的IR相关疾病。许多国家和国际组织制定的T2DM指南均推荐将二甲双胍作为超重和肥胖T2DM患者控制高血糖的一线用药，甚至有些指南还推荐为非肥胖T2DM患者的一线用药。二甲双胍可明显改善糖尿病患者的IR，可能是通过减轻体重、强化胰岛素的作用、抑制肝糖产生和降低血脂等起作用。随着大量基础研究和大规模的循证医学试验的开展，二甲双胍改善IR作用的研究不断取得新进展。

二甲双胍改善IR的作用机制

1．抑制肝脏的糖异生，降低肝糖输出，促进糖原合成

UKPDS、DPP研究和Cochrane协作组荟萃分析[4]均证实二甲双胍可改善IR，降低血浆胰岛素的水平。二甲双胍可提高肝脏胰岛素受体酪氨酸激酶和糖原合成酶的活性，促进糖原合成。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是细胞内糖脂代谢的关键酶，对机体糖脂代谢起重要作用。二甲双胍可使细胞AMPK发生磷酸化，使乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase, ACC)失活，抑制脂肪酸合成酶的活性，抑制肝脏糖异生，改善IR[5]。此外，二甲双胍可通过抑制肝脏对乳酸的摄取，抑制磷酸烯醇丙酮酸转移酶活性，增加丙酮酸向丙氨酸的转化，减少糖异生。新的实验显示二甲双胍减少糖尿病患者肝糖过度产生即增加葡萄糖的利用。二甲双胍能够抑制糖尿病状态下肝脏葡萄糖- 6-磷酸酶(G-6-P)催化亚基及转运亚基mRNA表达，使得6-磷酸葡萄糖向葡萄糖的转化减少，从而减少肝糖输出，达到减轻IR的作用。

T2DM发病机制

通常3/4以上的T2DM患者在血糖升高同时会伴有高血压、肥胖、脂代谢紊乱等，因此，糖尿病是一种代谢紊乱综合征。IR是T2DM发病机制的重要方面。IR的机制主要是由于胰岛素的信号传导发生障碍，导致胰岛素和胰岛素受体不能有效结合。IR从T2DM开始前的l0年就存在，并延续在整个疾病过程中。T2DM早期，胰岛素的分泌能够代偿IR的产生，到葡萄糖耐量受损(IGT)阶段，代偿能力下降，血糖开始升高。随着病程的延长，IR持续存在，胰岛素分泌不断下降，血糖水平不断升高，代谢紊乱进一步加重。可见，早期干预IR可以阻止和延缓血糖进一步升高，使代谢紊乱得到很好的控制。

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2．促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用二甲双胍可促进骨骼肌、脂肪等组织摄取和

3-phosphate acyltransferase, GPAT)而降低甘油三酯(TG)的合成；还可使羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)磷酸化失活，减少胆固醇合成。Wulffele等的[9]研究也证实二甲双胍可显著降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，此作用独立于降糖作用以外。

利用葡萄糖，促进胰岛素与其受体结合，可促进GLUT4及GLUT1由细胞内微粒体向细胞膜转位，促进糖摄取和氧化利用，从而改善IR[6]。Suwa等[7]研究显示，二甲双胍增加体内肌肉组织己糖激酶、柠檬酸合成酶及β-羟基酰基辅酶A脱氢酶活性，这些结果显示二甲双胍部分通过骨骼肌AMPK磷酸化增加线粒体生物合成，因此改善IR。在脂肪组织，二甲双胍可促进游离脂肪酸的再脂化并抑制脂解作用，通过减少脂毒性间接改善IR。此外，二甲双胍能降低浆细胞膜糖蛋白(Plasma cell-1, PC-1)的表达，促进胰岛素信号的传递。PC-1属2型膜结合糖蛋白，能在胰岛素受体水平及受体后水平阻止胰岛素信号的传递[8]。

3．对胰岛B细胞的保护作用

IR和胰岛B细胞分泌缺陷在T2DM的发生发展的病理机制。IR、高胰岛素血症及肥胖者，脂肪细胞变大，脂肪细胞膜上胰岛素受体密度降低，加大了对胰岛素的需求，胰岛B细胞分泌增加，代偿性升高血中胰岛素水平。二甲双胍使外周组织对胰岛素敏感指数增加，空腹胰岛素和餐后2h胰岛素水平相应降低，缓解了高胰岛素血症，减轻了胰岛B细胞的负担，进而缓解IR。脂毒性是导致T2DM B细胞功能衰竭和进行性发展的主要因素。在脂毒性的研究中，游离脂肪酸备受关注，不仅能够抑制葡萄糖进入肌肉组织，使血糖升高，还能够抑制胰岛B细胞的分泌，促使胰岛功能凋亡。二甲双胍可促进游离脂肪酸的再脂化并抑制脂解作用，保护胰岛B细胞，改善IR。

4．对脂代谢的影响

二甲双胍减少10%～30%的游离脂肪酸氧化。AMPK抑制剂可阻断二甲双胍的作用，引起肝细胞脂肪的积聚，提示二甲双胍改善脂代谢与AMPK活化有关。二甲双胍可激活AMPK使之磷酸化，参与多个体内能量调节途径，使脂肪酸合成的关键酶ACC磷酸化失活而促进脂肪酸氧化，减少脂肪合成；通过直接抑制甘油-3-磷酸酰基转移酶(Glycerol-

与改善IR相关的其他作用

1．适度减轻体重

多数研究均已证实，二甲双胍单药或联合治疗可适度减轻体重，用药初6个月可减轻2～3kg。有研究显示，二甲双胍在多囊卵巢综合征(PCOS)的治疗中，即使在不节食或不增加活动量的情况下，也使女性患者收到减肥效果。肥胖，尤其是中心性肥胖与IR相关。二甲双胍通过减轻体重达到改善IR的目的。此外，二甲双胍能改善肥胖大鼠的瘦素抵抗，提高瘦素敏感性[10]。二甲双胍减轻体重还与调节脂代谢等相关。肥胖患者伴有明显的IR，二甲双胍减轻体重，可进一步改善胰岛素的敏感性。二甲双胍能降低TG、LDL-C水平，增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，起到调节血脂、改善脂代谢、减少肥胖患者总体脂肪及内脏脂肪含量、增加胰岛素敏感性，并减少游离脂肪酸从脂肪细胞中的输出[11]。

2．抗动脉粥样硬化

二甲双胍对血管保护作用首先是对平滑肌增殖的抑制作用。动脉粥样硬化有2个过程：①内皮细胞损害；②平滑肌细胞的增殖和迁移。后一种过程与IR有明显的关系。所以，二甲双胍通过预防高胰岛素血症，从而减少平滑肌细胞的增殖和迁移[12]。另外，二甲双胍还能降低血浆纤溶酶原激活物抑制物-l(PAI-1)水平，提高组织纤溶酶原激活物(t-PA)活性，减轻高凝状态，促进纤维蛋白溶解。还可降低t-PA和血管性血友病因子(vWF)的水平，减少凝血酶原。UKPDS已经证实，在超重的T2DM患者中二甲双胍强化治疗可显著降低心肌梗死风险，并使超重的T2DM患者持续获益。另有文献报道，二甲双胍能够降低PCOS妇女的颈总动脉内中膜厚度(CIMT)[13]。这些指标均与心血管事件有关。临床

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试验显示，二甲双胍可使糖化血红蛋白下降1%～2%，UKPDS亚组实验显示可以减少肥胖T2DM患者心血管事件和死亡率。

3．降低血压，改善内皮细胞功能

IR引起的高胰岛素血症可激活肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)系统，增加交感神经兴奋性，引起钠水潴留的同时使外周血管阻力增加，这是T2DM患者高血压的特点。胰岛素通过PI3激酶途径刺激一氧化氮(NO)合成，增强血管平滑肌钠泵活性，增加葡萄糖跨膜运输；还通过减少血管平滑肌的Ca2+降低外周血管阻力。二甲双胍改善IR，促进NO合成，降低Ca2+水平，促进血管舒张，改善血管反应性[14]。二甲双胍通过提高Na+-ATP泵活性和增强ATP敏感的钾通道降低细胞内Ca2+水平，其刺激钠泵活性可能与平滑肌乳酸产生增加有关；还可能有中枢降压作用。较多的实验和临床证据显示，内皮细胞功能紊乱是动脉粥样硬化发展的早期阶段，是将来发生心血管事件的独立预测因子，同时也是T2DM患者大血管并发症的重要发病机制。二甲双胍能有效降低炎症反应和减少内皮细胞功能紊乱的生物学标志物，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、PAI-1、vWF和s-E选择素等。

糖尿病患者使用二甲双胍治疗发生乳酸性酸中毒者多存在其他因素，如心、肾功能不全等。非甾体类抗炎药物和血管紧张素转换酶抑制可增加肾脏病患者使用二甲双胍治疗时发生乳酸性酸中毒的危险性。一般在下述情况时慎用或停用二甲双胍：①肾功能减退：男性血肌酐＞1.5mg/dl(133μmol/L)和女性血肌酐＞1.4mg/dl(124μmol/L)；或肾小球滤过滤(GFR)＜60ml/min/1.73m2；②心脏和呼吸功能不全引起中枢性缺氧或外周组织灌注不足；③乳酸性酸中毒性肝病；④严重感染致组织灌注不足；⑤肝病，包括酒精肝损害，有肝功能异常的依据；⑥酗酒引起的急性中毒性肝病；⑦静脉使用放射性造影剂。

二甲双胍的应用前景

二甲双胍是治疗糖尿病的基础用药，除降糖作用外，还可通过多方面的作用改善IR，控制体重、调节血脂、抗动脉粥样硬化、降低血压、改善内皮细胞功能等，是超重或肥胖T2DM患者主要的治疗选择之一。IDF指出二甲双胍是T2DM一线治疗的最佳选择。其有效降糖外的作用和机制尚不完全清楚，仍有待于进一步深入研究。

参考文献

应用二甲双胍的注意事项

二甲双胍适用于单纯饮食控制欠佳的T2DM患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，与其他口服降糖药联合应用效果更好，还适用于胰岛素治疗者，以减少胰岛素用量。双胍类药物还可以防止或延缓糖耐量受损向糖尿病的进展。

二甲双胍最常见的不良反应是胃肠道反应，如腹部不适、腹泻，发生率为20%～30%，另有恶心、呕吐等，这些症状通常轻且短暂。用药时可从小剂量开始，逐渐增加剂量可改善以上症状。本药无刺激胰岛素分泌的作用，对正常人无明显降糖作用，单药一般不引起低血糖。尽管二甲双胍可减轻体重，但迄今尚无充分证据表明二甲双胍可作为非糖尿病和PCOS的肥胖患者的减肥用药。

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