药学研究・Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３ Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．６ ・３６７・ ・药品不良反应・ ２３例注射用盐酸川芎嗪不良反应分析 刘 慧 ，陈筱南 ，孙 东 ，张璞松 （１．济南市食品药品监督管理局历下区分局，山东济南２５００１３；２．山东省医学科学院附属医院，山东济南２５００３１） 摘要：目的 了解注射用盐酸川芎嗪不良反应发生的一般规律，促进，临床合理用药。方法 对济南市历下区 ２０１２年３月～２０１３年４月有关注射用盐酸川芎嗪的２３例不良反应报告，从患者基本情况、临床表现、用药情况等 方面进行统计分析。结果用药患者以中老年人居多，平均年龄６４．４８岁；累及皮肤及其附件的报告最多，为１２ 例次，占２７．２７％；大剂量用药不良反应（７８．２６％）比说明书规定用量下（１３．０４％）明显增多；多种药物联合用药 （５７．１４％）严重不良反应发生率比单独用药（１１．１１％）明显增高。结论 注射用盐酸川芎嗪ＡＤＲ的发生与药物因 素和临床使用有关。临床医师、生产企业应重视注射用盐酸川芎嗪的不良反应，加强其应用过程中的监测，合理 用药。 关键词：注射用盐酸川芎嗪；药品不良反应；分析 中图分类号：Ｒｇ６９．３文献标识码：Ａ文章编号：２０９５—５３７５（２０１３）０６—０３６７—００３ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ２３ ｃａｓｅｓ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｄｒｕｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｌｉｇｕｓｔｒａｚｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｆｏｒ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ＬＩＵ Ｈｕｉ ，ＣＨＥＮ Ｘｉａｏ。ｎａｎ。ＳＵＮ Ｄｏｎｇ ，ＺＨＡＮＧ Ｐｕ—ｓｏｎｇ ，（＿７．Ｌｉｘｉａ Ｂｕｒｅａｕ ｏｆ Ｊｉｎａｎ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｊｉｎａｎ ２５００１３，Ｃｈｉｎａ ２．Ｔｈｅ Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊｉｎａｎ ２５００３１，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ＡＤＲ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｌｉｇｕｓｔｒａｚｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｅｈｌｏｒｉｄｅ ｆｏｒ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ＳＯ ａｓ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｈｅ ｒａｔｉｏｎａｌ ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｄｒｕｇｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３ ｃａｓｅｓ ｏｆ ＡＤＲ ｒｅｌａｔｅ ｔｏ Ｌｉｇｕｓｔｒａｚｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｆｏｒ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｍａｒｃｈ ２０１２ ｔｏ Ａｐｒｉｌ ２０１３ ｉｎ Ｌｉｘｉａ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｒｍａｌ ｃｉｒｃｕｍｓｔａｎｃｅｓ，ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃ・ ｔｉｏｎ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ，ｄｒｕｇ ｕｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｓｐｅｃｔｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｍｏｓｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔａｋｉｎｇ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｗｅｒｅ ｏｌｄ ｐｅｏｐｌｅ ｗｈｏｓｅ ａｖｅｒａｇｅ ａｇｅ ｗａｓ ６４．４８．Ｍｏｓｔ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｐｏｔｓ（ｎ＝１２）ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｂｏｔｈ ｏｆ ｔｈｅ ｓｋｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｅｎｄａｇｅｓ，ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｏｒ ２７．２７％．Ｌａｒｇｅ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｉｎ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（７８．２６％）ｔｈａｎ ｔｈｅ ｍａｎｕａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｄｏｓａｇｅ （１３．０４％）．Ｔｈｅｓｅ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｓｅｖｅｒａｌ ｄｒｕｇｓ ｗｅｒｅ ｍｏｒｅ ｌｉｋｅｌｙ ｔｏ ｈａｖｅ ｍｕｃｈ ｓｅｒｉｏｕｓ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ（５７．１４％）ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ（１ １．１ １％）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ＡＤＲ ｏｆ Ｌｉｇｕｓｔｒａｚｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｆｏｒ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｗａｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｕｓｉｎｇ．Ｗｈａｔ Ｓ ｍｏｒｅ，ａｇｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｃｃｏｒｄｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｒｏｗｄ ｏｆ ｔｈｅ ｄｒｕｇ．Ｅｎ— ｔｅｒｐｒｉｓｅｓ ａｎｄ ｄｏｃｔｏｒｓ ｓｈｏｕｌｄ ｐａｙ ｍｏｒｅ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｌｉｇｕｓｔｒａｚｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｏｒｆ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；Ａｄｖｅｒｓｅ ｄｒｕｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ；Ａｎａｌｙｓｉｓ 盐酸川芎嗪是从活血化瘀中药川芎中提取的生物碱单 体２，３，５，６一四甲基吡嗪的盐酸盐二水物，现已人工合成， 临床应用非常广泛，研究表明本品既可用于心血管疾病，又 对缺血性脑血管病的急性期、恢复期及其后遗症，还可用于 治疗呼吸系统疾病，如肺心病、肺动脉高压、肺气肿、肺纤维 动性肝炎、颈椎病、突发性耳聋、紫癜性肾炎、糖尿病。肾病、促 进骨折愈合、逆转肝癌多药耐药等的治疗” 。 本文就辖区内２０１２年３月～２０１３年４月期间收集的 ２３例注射用盐酸川芎嗪不良反应报告进行分析，以期对临 床合理使用注射用盐酸川芎嗪提供参考。 １资料与方法 化、慢性呼吸衰竭、急性肺炎等，以及糖尿病周围神经病变、 眩晕症、偏头痛、面瘫、慢生肾功衰竭、流行性出血热、慢性活 １．１ 资料来源对济南市历下区药品不良反应监测机构在 作者简介：刘慧，女，硕士研究生，主管药师，研究方向：药品医疗器械安全性监测，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｕｈｕｉ７６９７＠１２６．ｃｏｍ ・３６８・ ２０１２年３月至２０１３年４月期间收集的２３例注射用盐酸川 芎嗪不良反应报告进行分析。２３例报告均来自二级以上医 疗机构，其中三甲医院报告１５例，其他二级医院报告８例。 １．２方法将国家药品不良反应监测系统中的２３例注射 用盐酸川芎嗪不良反应作为总样本，按照ＷＨＯ药品不良反 应术语集，对药品不良反应累及的系统一器官和临床表现进 行归类。利用Ｅｘｃｅｌ ２００３对患者情况、不良反应情况、用药 情况等方面进行统计分析。 ２结果 ２．１患者基本情况２３例病例中，男性１５例，占６５．２２％； 女性８例，占３４．７８％。最小年龄３５岁，最大年龄８７岁，平 均６４．４８岁，使用注射用盐酸川芎嗪发生不良反应集中在中 老年年龄段，其中在６０～６９年龄段的数量最多，见表１。 表１ ２３例报告患者情况 ２．２药物基本情况２３例患者所使用的药物来自三家药 品生产企业１６个批号，湖南中南科伦药业有限公司２例，合 肥平光制药有限公司７例，哈尔滨三联药业有限公司１４例。 ２．３新的不良反应情况注射用盐酸川芎嗪的药品说明书 中不良反应项下注明偶有口干、嗜睡等反应，禁忌项下注明 对本品过敏者禁用，而２３例患者均无对本品过敏史，不良反 应报告中均为口干、嗜睡外的不良反应。 ２．４严重不良反应情况严重不良反应报告有６例，占病 例数的２６．０９％，１０种次严重反应的临床表现为高热２例， 其他心悸、皮疹、多汗、粒细胞减少、发抖、寒战、头痛、多形性 红斑各１例。其中１例患者同时出现３种严重临床表现，另 １例患者同时出现２种严重临床表现。全部不良反应病例 经采取相应措施后均痊愈或好转。 ２．５累及的系统一器官及临床表现２３例不良反应报告 中，统计累及系统一器官的不良反应报告，见表２。 表２ 累及的系统一器官及临床表现情况 ２．６药品使用２３例报告中单独使用、两种药物合并用 药、３种以上药物并用的情况，见表３。 药学研究・ｌｏｕｍａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３ Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．６ 表３药品使用情况 ２．７用药剂量２３例药品用法均为静脉滴注，一日１次， 但用量不等。不同用量与不良反应发生情况如表４。 表４药品用量情况 ２．８原患疾病在２３例报告中涉及多种疾病，其中用于治 疗冠心病等心脏病４例，脑梗死等脑血管病７例、高血压３ 例、肿瘤３例，脊椎病２例、糖尿病２例、骨折１例、哮喘１ 例、头晕１例、肺部感染１例、腹痛１例、胃息肉１例（含患者 合并疾病），用药目的多为改善血液循环，扩张血管，从而达 到治疗目的。 ３讨论 ３．１ ＡＤＲ与患者个体因素的关系从数据来看，病例集中 于５０岁以上的年龄组，这可能与中、老年人较低年龄人群更 易患各种心脑血管病等疾病有关。在６０—６９年龄组，不良 反应发生率比其他年龄组高，这可能因为此年龄段患者应用 此类药物治疗的较多。川芎嗪药物动力学实验显示肝功能 损伤与心血淤阻动物在静滴该药后在体内代谢动力学改变 明显，主要表现为药物在体内消除明显减慢，消除半衰期显 著延长，血药浓度明显增高，而老年人肝肾功能减退，导致机 体对本品的吸收、分布、代谢和排泄等功能减退，更易产生药 物不良反应 。３家企业只１家说明书老年用药项下标注 明显心、肝、肾功能减退者酌减量。为慎重起见，对老年人的 用药最好从小剂量开始，滴注速度不宜过快，发现不良反应 应立即停药，并给予相应对症治疗。 ３．２药物因素盐酸川芎嗪的药代动力学实验表明用药后 迅速吸收，各器官组织分布广泛，体内消除迅速，经肝脏代 谢，但由于川芎嗪半衰期短，在体内作用时间短，血液中易出 现药物浓度的峰谷现象，易出现毒副作用 。 ３．３ ＡＤＲ与用药剂量的关系 查阅本品说明书用法用量 项下内容：１家企业为１次８Ｏ～１２０ ｍｇ，稀释于２５０—５００ ｍＬ 葡萄糖溶液或生理盐水中缓慢静脉滴注，一日１—２次，一般 １０～１５ ｄ为一疗程。第２家说明书除每日１次，其他相同。 第３家说明书不同之处为每次８０ ｍｇ，一日１次，或遵医嘱。 本品药代动力学数据与临床应用研究证明其血药浓度与主 要药效间有延迟密切关系，大剂量使用可取得良好治疗效 果。实际临床应用较多采用超过说明书规定的剂量，文献报 药学研究・Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３ Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．６ ・３６９・ 道静脉滴注剂量已超过每日１６０、２４０、３６０ ｍｇ不等，最高可 达１—２ ｇ・ｄ Ｊ。因此推断规定剂量下，本品不良反应少 且轻微，但随剂量增大更易产生较多的ＡＤＲ临床表现。 ３．４ ＡＤＲ与合并用药的关系２３例发生不良反应的给药 况多变，病情复杂，病程较长，难以判断ＡＤＲ表现与原患疾 病的因果关系。 ４结语 注射用盐酸川芎嗪的不良反应临床表现较多，与药物因 素、患者年龄、药物配伍、用药剂量等密切相关。临床医师在 使用本品时，要权衡利弊，慎重用药，掌握合适剂量，把握适 方式中，１４例为合并用药，这可能与老年患者临床病症复 杂，需联合用药有关。单独用药９例严重反应１例，占 １１．１１％，两药合用严重反应比例１４．２９％，三种以上共用严 应证，避免超范围、超剂量、大处方联合用药，尽可能减少不 良反应的发生，并在使用过程中密切观察患者的临床表现， 确保临床用药安全。对于各生产企业说明书不一致的情况， 建议主管部门要求各相关企业统一修订。对说明书未规定 重比例５７．１４％，反映药物配伍促进不良反应发生，因临床 药物配伍情况多样，成分复杂，合用的药物种类愈多愈不可 控，易导致不良反应。 ３．５ ＡＤＲ的临床表现分析２３例报告的ＡＤＲ以皮肤及附 而临床报道有效的疾病，生产企业可积极进行相关临床研 究，并搜集不良反应，依法申请增加相应适应证。 参考文献： ［１］ 张廷伟．盐酸川芎嗪的药理作用及其临床应用［Ｊ］．医 药导报，２００６，２５（１１）：１１７９—１１８１． 件损害最多，另有全身性损害、神经系统、心血管系统、消化 系统、呼吸系统反应。注射用盐酸川芎嗪说明书中对不良反 应记载少，只注明偶有口干，嗜睡现象，禁忌项下注明对本品 过敏者及脑出血和有出血倾向者禁用，注意事项项下也未提 及其他可能不良反应。这可能因为本品在上市前临床研究 用药人群有限，不良反应临床资料少。因此建议相关生产企 业注意搜集本品不良反应，及时修改药品说明书，使本品更 好应用于临床。 ［２］ 王振，刘新泳，王静，等．川芎嗪阿魏酸类化合物药理 作用的研究进展［Ｊ］．齐鲁药事，２０１１，３０（１１）：６６５ —６６７． ［３］ 王丽，吕圭源，陈素红．川芎嗪药理作用的研究进展 ［Ｊ］．医学信息，２０１１，２４（２）：１１１６—１１１８． ［４］ 李萍．盐酸川芎嗪药代动力学特征及临床应用［Ｊ］．现 ３．６ ＡＤＲ与原患疾病的关系 本品临床应用广泛且不断 拓展，临床研究资料报道显示可用于多种疾病 ，而本品 说明书中注明适应证为用于治疗缺血性脑血管疾病及其他 缺血性血管疾病，临床实践有超出说明书规定范围的情况。 ２３例报告涉及１２种病症，患者多为老年患者，个体身体状 代中西医结合杂志，２００５，１４（１２）：１６２２—１６２３． ［５］ 杨焕正，王娟．川芎嗪治疗心脑血管疾病的用法用量 ［Ｊ］．西北药学杂志，２００１，１６（５）：２３３—２３４． ・药物信息・ ＦＤＡ批准Ｄｉｃｌｅｇｉｓ缓释片上市 ２０１３年４月８日，ＦＤＡ批准了Ｄｉｃ｜ｅｇｉｓ缓释片 用于治疗对保守处理反应不佳的妊娠期恶心和呕吐 察研究显示，Ｄｉｃｌｅｇｉｓ有效成分的联合对胎儿未增加 产生损害的风险。 Ｄｉｃｌｅｇｉｓ需妊娠女性每日完全空腹时服用。推 妇女，Ｄｉｃｌｅｇｉｓ缓释片含ｌ０ ｍｇ琥珀酸多西拉敏和１０ ｍｇ盐酸吡哆醇。一项纳入２６１名妊娠期间有恶心 荐的起始剂量为临睡前１片。如果症状未充分控 和呕吐的临床试验评估了Ｄｉｃｌｅｇｉｓ的疗效。结果显 制，可增加至最大推荐剂量（４片／日，早晨和中午各 示，与服用安慰剂的受试者相比，服用Ｄｉｃｌｅｇｉｓ的受 １片，临睡前２片）。 试者的恶心和呕吐有明显改善。另外，流行病学观