・２３６・生垦鏖基墨鲨量薹壁！！！！生ｉ旦箜！！鲞筮！塑曼！迪』曼！垦！ｂｉ！！塾！！！ｚ呈！！垒：坚！！：；！！！：Ｙ！！：！！！型！：！・综述・热射病发病机制的研究进展吴士文ｈ２，陈阿楠２，卜甜甜２，于生元１［摘要］热射病一种临床急症，如不及时抢救常危及生命。人们对认识热射病已有数个世纪，但对其具体的发病机制仍没有清楚认识，本文将对近年来热射病的发病机制研究给予综述。［关键词］热射病；发病机制；内毒素；综述ＡｄｖａｎｃｅｉｎＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＨｅａｔＳｔｒｏｋｅ（ｒｅｖｉｅｗ）ｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＰＬＡＧｅｎｅｒａｌｗｕＳｈｉ—ｚｏｅｎ，ＣＨＥＮＡ—ｎａｎ，ＢＵＴｉａｎ—ｔｉａｎ，ｅｔａ１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００８５３，ＣｈｉｎａａＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｈｅａｔｓｔｒｏｋｅｉｓｂｅｅｎｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄａｓａｌｉｆｅ－ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇｃｏｎｄｉｔｉｏｎｔｈａｔｃａｎｂｅｆａｔａｌｉｆｎｏｔａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｌｙｍａｎａｇｅｄ．Ａｌｔｈｏｕｇｈｈｅａｔｓｔｒｏｋｅｈａｓｎｏｔｍｅｄｉｃａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｆｏｒｃｅｎｔｕｒｉｅｓ，ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｈｅａｔｓｔｒｏｋｅｉｓｆｕｌｌｙｕｎｄｅｒｓｔｏｏｄ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｎｅｗａｄｖａｎｃｅｉｎｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｈｅａｔｓｔｒｏｋｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｅａｔＳｔｒｏｋｅ；ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ｝ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ；ｒｅｖｉｅｗ［中图分类号］Ｒ５９４．１［文献标识码］Ａ［文章编号］１００６—９７７１（２０１０）０３—０２３６—０３［本文著录格式］吴士文，陈阿楠，卜甜甜，等．热射病发病机制的研究进展Ｉ－Ｊ］．中国康复理论与实践，２０１０，１６（３）：２３６—２３８．热射病（ｈｅａｔｓｔｒｏｋｅ，ＨＳ）是一种高发病率和高死亡率的临床急症，ｌ临床卜分为经典型热射病和劳力型热射病。前者主要是由于环境温度过高而引起的临床综合征，多发生于老年人、免疫力低下和／或并发其他疾病者；后者则是由个体运动产热增加，而散热能力受损所致，多发生在年轻的健康人群。近年来，随着全球变暖等多种冈素，热射病的发病人数不断增加，已引起ｒ全社会的关注。虽然目前热射病的具体发病机制仍未１．１类毒素血症的形成１．１．１脂多糖进入体循环脂多糖存在于革兰氏阴性细菌的细胞壁内，通常情况下，有数百种细菌生活在肠道中。肠道可以阻止这嵝细菌进入血液循环，即使有少量的细菌进入循环也可被肝脏所解毒和清除。而不影响中枢或循环系统；只有当大量脂多糖进入循环，且不能被有效清除时，才对人体构成危害【３］。Ｍｏｓｅｌｅｙ等提出热射病中类毒素血症的假说，认为在运明确，但近年来对其研究已取得了许多新进展，提出了内毒索发病机制与直接热损害机制。本文将对发病机制新近进展给予综述。１内毒素发病机髑２０世纪９０年代初有研究发现，热射病与败血病的临床表动及热应激下，表皮血管扩张，内脏血管收缩，再加之高热、氧化损伤、缺血、再灌注以及炎细胞募集作用。增加ｒ肠道的通透性，使得脂多糖进入了门脉循环，而这一过程又超过了肝脏及免疫系统的清除处理能力，而进入了体循环，产生了内毒素血症，从Ｊｉｊｉ导致ｒ急性炎症性反应，引起厂坏死、弥漫性血管内凝血（ＤＩＣ）、多脏器衰竭（ＭＯＦ）以及其他的常见热射病症状［１］。这一假说在众多的研究中得到了证实。研究发现，在运动过程中，肠道的血流减少约８０％，这种血流的减少町持续到运动以后，高热可进一步加重这种改变川。Ｏｋｔｅｄａｌｅｎ等报道。２０ｋｍ长跑后内脏的血流减少６０％，且持续约９０ｒａｉｎＬ６］。这种缺血缺氧最终造成消化道显著的病理改变和严重的临床症状。有资料表明，在１３４例剧烈运动者中，现极其相似【１］，在热射病患者中的血浆脂多糖（１ｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａ・ｒｉｄｅ，ＬＰＳ）．又称类毒索，浓度显著增高达８．６ｎｇ／ｍｌ，远高于其常规的致死浓度１ｎｇ／ｍｌ［ｚ］。这一结果在更早的热射病实验动物中也已被证实，实验性热射病动物的血浆脂多糖浓度比埘照组平均升高４．８倍（２．９～７倍）。而针对败血症治疗可以改善实验性热射病动物对热的耐受性及显著提高其存活率。给予抗脂多糖抗体预处理后，当猴的核心体温（ｃｏｒｅｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ；Ｔｃ）升高到４３．５℃时，存活率可以显著地提高到１００％，而对照４７％出现了腹泻，１６％血便，严重的下腹痉挛痛占３６％；在普通马拉松比赛中，８％～２２％选手发生消化道出血；而在超级马拉松比赛中，８５％选手出现消化道出血‘”。这种血便多发生于年轻者、跑快者以及突然增加运动量者。这种血便与腹泻正是由于高热所致的肠道缺血所致。在马拉松比赛结束后９５～１８０组中存活率仅为１６％。尽管当Ｔｃ升高到４３．８℃时，所有猴均死亡，但是给予抗脂多糖抗体预处理猴的生存时间比对照组长了５倍。于是人们自然地提出了内毒索热射病模型学说。认为热射病的产生是由于高热所诱发，但是其具体发生、发展则是由败血症及系统性炎症所驱动。已有直接证据表明，高强度的运动及高热应激与肠道的通透性、内毒素进入血液循环、内毒素血症相关，触发了人类或动物热射病发生。ｒａｉｎ进行消化道内窥镜等检查发现，粘膜对外界损伤的抵抗性显著下降，表现为细胞间的连接受损．肠道的通透性增加，胃牯膜糜烂，小肠出血等病理改变Ⅲ。这些病理改变同样存在于大鼠等动物实验中（Ｔｏ＞４１℃）Ｉｓ３。１．１．２运动对免疫系统的抑制作用流行病学研究已表明，长时间的剧烈运动增加上呼吸道感染的风险。洛杉矶马拉松比赛前２个月内，在２３１１名运动员中，作者单位；１．解放军总医院神经内科，北京市１００８５３；２．武警总医院神经内科，北京市１０００３９。作者简介；吴士文（１９７０一）。男，江苏淮安市人，博士研究乍，副主任医师，主要研究方向：神经肌肉疾病及神经免疫疾病。通讯作者：于生元。４３．２％发生上呼吸道感染，１２．９％赛前正常的参赛者在比赛后万方数据１周内出现卜呼吸道感染‘…。在另一项５６ｋｍ的比赛２周后，２８％～３３％的参赛者出现了上呼吸道感染，远高于生活在相同家庭中的非参赛人员的埘照组（ｚ．９％～１５．３％）［１０］。这表明长时间的剧烈运动町能抑制了人体的免疫功能，从而增加ｒ感染机会。运动对免疫系统的抑制作用已在大量的研究中被证实。研究表明，运动主要通过影响Ｔ细胞亚型（Ｔｈ，与Ｔｈｚ细胞）间的平衡以及抑制自然杀伤（ＮＫ）细胞的细胞毒活性（ＮＫＣＡ）、淋巴细胞增殖反应３个方面影响ｒ免疫功能口”。Ｔｈ。细胞的主要功能为细胞免疫。促进对抗细胞内病原体的吞噬细胞活性。Ｔｈ。细胞主要参与体液免疫，与Ｂ细胞密切相关。剧烈运动抑制Ｔｈ、细胞免疫，刺激产生更多的Ｔｈｚ细胞因子，例如：白细胞介素（ＩＬ）一６及肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）－ａ。Ｔｈ，与ＩＬ一２、ＩＬ—１２．干扰素（ＩＮＦ）一７及ＴＮＦ—ａ的增高相关，抑制Ｔｈ。免疫将增加感染的机会，减少免疫系统清除循环中脂多糖的能力；Ｔｈｚ与细胞因子ｌＬ－４、ＩＩ．－５、ＩＬ一６、ＩＬ－１０、ＩＬ＿１３以及ＴＮＦ－ａ相关，在急性炎症性反应中起着重要作用。ＮＫ细胞直接参与脂多糖从血液中的清除过程。剧烈运动后２ｈ内，ＮＫＣＡ可减少４３％～６ｌ％，剧烈运动显著降低植物血凝素及刀豆球蛋白Ａ刺激所致的淋巴细胞增殖反应。这种对ＮＫＣＡ和淋巴细胞的增殖反应急性抑制反映了运动对于机体抗脂多糖的抑制作用。运动后２４ｈ内。抗脂多糖抗体浓度明显低于训练前的水平，即使在训练有素的运动员中，剧烈的训练后。血清／血浆中的ＩｇＧ、ＩｇＭ浓度均右明显的下降【ｌ”“。因此，剧烈运动和高热造成ｒ肠道损伤，肠壁通透性增高，为脂多糖进入了循环奠定了基础；而运动对免疫功能的抑制作用。降低了体内对脂多糖的清除作用，增加了感染的机会，为产生内毒素血症及热射病的发生与发展创造了条件。１．２炎性细胞因子在类毒素热射病模型中的作用剧烈运动及高热启动了脂多糖进入血液循环。而循环中脂多糖浓度增高激活了急性炎症性反应才是驱动热射病临床发展的根本原阂。中性粒细胞和单核细胞是机体局部炎症反应及组织修复细胞因子的关键合成者。脂多糖是中性粒细胞、单核细胞诱导剂，其直接诱导中性粒细胞、单核细胞产生多种细胞因子，如：ＴＮＦ－ａ，１Ｌ－６、ｌＬ－１等。ＴＮＦ－ａ与ｌＬ一１促进了炎症反应，产生发热．被称为促炎细胞因子。ｌＬ－１０、ＩＬ－ｌｒａ、ｓＴＮＦ－ｒ１、ｓＴＮＦ—ｒ２、１Ｌ－６的作用主要为对抗调节ＴＮＦ－ａ、ｌＬ—ｌ。因此被称为抗炎细胞因子。ＴＮＦ＿ａ释放主要促进ｌＬ一１的产生和炎症反应，产生酸中毒，引起广泛的细胞坏死及血管扩张；ＴＮＦ－ａ还通过增加血管通透性及血浆量丢失引起低血容量性休克［１“。在ＴＮＦ—ａ基因敲除鼠中。阻滞ＴＮＦ—ａ可以阻止内毒素诱导的各种急期细胞因子的产生［１“。这表明ＴＮＦ＿ａ在热射病的临床进程中起着关键的作用。ＩＬ一１通过诱导产生低血压，破坏了心血管系统的稳定性，其通过ＩＬ－８或直接刺激骨髓中性粒细胞释放。促进ｒ炎症反应。在大鼠中，通过ＩＬ．１ｒｆｌ抑制了Ｉｏｌ，与对照组相比。明显提高生存５．４倍¨“。因此，ＩＬ一１与ＴＮＦ＿ａ在热导致的内毒素血症的急性相中起着协同的作用。ＩＬ一６属于抗炎细胞因子。直接抑制ｌＬ＿１及ＴＮＦ－ｎ的表达，其同样可以导致发热，可调控其他促炎细胞因子水平，缓解局部及全身炎症反应，促进肝内急性期反应蛋白合成，从而抑制蛋白水解酶对组织的过度损伤，增强机体抗感染与抗出血、抗万方数据・２３７・损伤的能力［１”。ＩＬ一６是由Ｉ卜１、ＴＮＦ－ｄ诱导产生。其浓度与热射病及败血症的严重性正相关。在ＩＬ－６基冈敲除鼠的研究中发现，阻滞ｒＩＬ－６可以阻止脂多糖所致的发热。这进一步表明ＩＬ－６在脂多糖所致发热中致关重要［１””Ｊ。１．３细胞因子致热信号的中枢传递机制前述的炎性细胞因子在体液调节的发热中起着霞要作用，这蝗大小在１５～２５ｋＤａ的亲水肽分子是如何通过不通透的血脑屏障刺激下丘脑热调节中枢的？目前有研究提出了以下３个假设；①细胞因子经过血液转运，作用于脑内缺少紧密联接的部位室周器（ｃｉｒｃｕｍｖｅｎ—ｔｒｉｃｕｌａｒｏｒｇａｎｓ，ＣＶＯｓ）Ｅ”］。室周器是一组脑内具有密集血管结构而缺少血脑屏障的脑内组织结构，包括终板血管区、穹隆下器官、最后区等。由于缺少血脑屏障，室周器内的细胞直接暴露于循环的信号分子，这些细胞可通过特别的受体『『ｉｉ感受到这些信号分子；②循环的细胞因子作用于其在脑内的内皮细胞或血管周嗣细胞ｔ的特别受体。而向中枢传递信号［２１。”３；③细胞因子可以通过各自町激活的有饱和效应的转运系统而通过血脑屏障∽“。然而最近１０年里。许多研究表明上述的体液假说并不是炎症信号从外周传递到脑的惟一的途径，一些研究提出了神经传递假说［２４－２５］。这一假说认为，发热过程从脂多糖进入肝脏开始，首先被Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞摄取，立即产生激活的补体，补体成份Ｃ５。随后刺激Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞快速释放前列腺素（ＰＧ）Ｅｚ，进而ＰＧＥｚ激活局部感觉迷走神经的末稍，迷走神经最终将这一刺激投射到脑干的延髓。这种迷走神经传递的兴奋又通过去甲肾上腺素能腹侧束从延髓传递到视前Ⅸ下丘脑前部。下丘脑内部释放去甲肾上腺素刺激ａ－肾上腺素受体，导致神经元活性的迅速改变，最终激活发热的生成途径。这一假说可以解释，在大量细胞因子进入血循环之前，脂多糖导致的早期相的发热。在一假说表明。大鼍的炎症细胞因子可能是参与了发热的维持，而不是发热的启动。因此，细胞因子致热信号的中枢传递过程是这两种信号传递过程的结合，周围炎症信号通过神经快速地传递到脑产生急性发热反应。而稍有延迟的体液信号传递到脑让这一产热效应维持。２直接热损害机制动物实验研究发现，通过给予激素、非吸收性抗生素及胃灌洗术町阻止内毒素血症的产生，阻止动物在核心温度小于４３．５’Ｃ下产生热射病；但当体温在大于４３．８℃时，虽然此时血浆脂多糖浓度无显著增高，但仍发生热射病［４，ｚ６３，此时热射病的产生是由于高热直接作用于组织细胞所致。这表明．热射病可能通过两条相通的途径产生：内毒素途径和热直接作用于组织细胞。在一项经典的体外试验中，大鼠的器官组织暴露于４０℃～４７℃条件下，可发现组织在４３℃～４５℃问出现组织损伤；而在体内试验中也发现。４３℃～４５℃正是热射病发生的耐受体温的极限温度。这种高于４３．５℃的高温导致的热射病的原因可能是过度的高热使得热休克蛋白（ＨＳＰ）７２失去保护作用，造成细胞骨架鬣白、细胞内蛋白变性，失去折叠，从导致细胞死亡［２ｒ－２９】。３总结与展望上述的热射病模型表明，热射病是由热和运动所触发，但本质上是由内毒索所驱动，这一过程涉及到机体免疫功能抑制・２３８・生旦鏖堡堡迨皇塞壁！！！！生ｉ旦箜！！鲞箜！塑￡ｂ也』星！坠！ｉ！：！！！竺！ｚ里！！！！：丛堑；！！！！Ｙ２１：！！：塑！：！和对热的耐受力下降。模型为进一步研究和更深入地认识热射病复杂的本质提供了一个有价值的平台。然而目前这峰认识仍是局限而不全面的，例如，除了肠道外，脂多糖还是否存在其他通路进入血循环。已有人提出了质疑。各种炎性细胞因子作用于热调节中枢的具体机制仍不明确，其是否影响了中枢保护蛋白ＨＳＰ７２７通过这一模型，是否可以在临床上建立某种积极有效的热射病预防和干预手段？这些问题将是目前需要研究的重点，值得进～步深入探讨。［参考文献］［１＂］ＣａｍｕａＧ，Ｄｅｂｙ－ＤｕｐｏｎｔＧ，ＤｕｃｈａｔｅａｕＪ，ｅｔａ１．Ａｒｅｓｉｍｉｌａｒｉｎｆｌａｍ—ｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓｉｎｖｏｖｌｅｄｉｎｓｔｒｅｎｕｏｕｓｅｘｅｒｃｉｓｅａｎｄｓｅｐｓｉｓ？［刀．Ｉｎｔｅｎ—ｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄ，１９９４，２０：６０２—６１０．［２］ＢｏｕｃｈａｍａＡ，ＰａｒｈａｒＳ，Ｅｌ—ＹａｇｉＡ，ｅｔａ１．Ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａａｎｄｔｈｅｒｅ—ｌｅａｓｅｏｆｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１－ａｌｐｈａｉｎａｃｕｔｅｈｅａｔｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．ｊＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ，１９９１。７０ｔ２６４０－－２６４４．［３］ＲａｍｉｒｅｚＰ，ＭａｒｔｉＶ，ｄｅｌａＰｌａｔａＡＭ，ｅｔａ１．Ｂａｃｔｅｒｉａｌｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｉｎｈｅａｔｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．ＡｍＪＥｍｅｒｇＭｅｄ，２００９，２７（９）：１１６８．ｅｌ一２．［４］ＢｅｌｓｈａｗＣ．ＰｒｅｖｅｎｔｉｎｇｈｅａｔｓｔｒｏｋｅｉｎＡｕｓｔｒａｌｉａｎｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ［Ｊ］．ＡｕｓｔＮｕｒｓＪ，２００９，１６（７）：２８－－３Ｉ．［５］ＳａｋｕｒａｄａＳ，ＨａｌｅｓＪＲ．ＡｒｏｌｅｆｏｒｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａＩｅｎｄｏｔｏｘｉｎｓｉｎｅｎ—ｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｈｅａｔｔｏｌｅｒａｎｃｅｂｙｐｈｙｓｉｃａｌｆｉｔｎｅｓｓ［Ｊ］．ＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ，１９９８．８４（１）：２０７—２１４．［６］ＯｋｔｅｄａｌｅｎＯ．ＬｕｎｄｅＯＣ，ＯｐｓｔａｄＰＬ，ｅｔａ１．Ｃｈａｎｇｅｓｉｎｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓ—ｔｉｎａｌｍｕｃｏｓａａｆｔｅｒｌｏｎｇ－ｄｉｓｔａｎｃｅｒｕｎｎｉｎｇ［Ｊ］．ＳｃａｎｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９９２，２７：２７０—２７４．［７］ＭｏｓｓｅｓＦＭ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂｌｅｅｄｉｎｇａｎｄｔｈｅａｔｈｌｅｔｅ［Ｊ］．ＡｍＪＧａｓ—ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９９３，８８：１１５７一１１５９．［８］ＬａｍｂｅｒｔＧＰ，ＧｉｓｏｌｆｉＣＶ，ＢｅｒｇＤＪ・ｅｔａ１．Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ—ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｔｅｒ—ｓｔｉｎａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄｒｏｌｅｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅａｎｄｎｉｔｒｏｓａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．ＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ。２００２，９２：１７５０一１７６１．［９］ＮｉｅｍａｎＤＣ，ＪｏｈａｎｓｓｅｎＬＭ，ＬｅｅＪＷ，ｅｔａ１．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｅｐｉｓｏｄｅｓｉｎｒｕｎ—ｎｅｔｓｂｅｆｏｒｅａｎｄａｆｔｅｒｔｈｅＬｏｓＡｎｇｅｌｅｓＭａｒａｔｈｏｎ［Ｊ］．ＪＳｐｏｒｔｓＭｅｓＰｈｙｓＦｉｔｎｅｓｓ，１９９０，３０：３１６～３２８．［１０］ＰｅｔｅｒｓＥＭ，ＧｏｅｔｚｓｃｈｅＪＭ・ＢｇｒｏｂｂｅｌａａｒＢ，ｅｔａ１．ＶｉｔａｍｉｎＣｓｕｐｐｌｅ—ｍｅｎｔａｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｓｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｐｏｓｔｒａｃｅｓｙｍｐｔｏｍｓｏｆｕｐｐｅｒ－ｒｅ—ｓｐｉｒａｔｏｒｙ－ｔｒａｃｔｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｕｌｔｒａ－ｍａｒａｔｈｏｎｒｕｎｎｅｒｓ［Ｊ］．ＡｍＪＣｌｉｎＮｕｔｒ，１９９３，５７：１７０—１７４．［１１３ＳｍｉｔｈＬＬ．Ｏｖｅｒｔｒａｉｎｉｎｇ，ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ，ａｎｄａｈｅｒｅｓｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．ＳｐｏｒｔｓＭｅｄ，２００３，３３Ｉ３４７—３６４．［１２１ＳｈｅｐｈａｒｄｌＵ，ＳｈｅｋＰＮ．Ａｃｕｔｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｏｖｅｒ＋ｅｘｅｒｔｉｏｎ：ｄｏｄｅ‘ｐｒｅｓｓｅｄｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｐｒｏｖｉｄｅｕｓｅｆｕｌｍａｒｋｅｒｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＳｐｏｒｔｓＭｅｄ。１９９８。１９１１５９—１７Ｉ．［１３］ＧｌｅｓｓｏｎＭ，ＭｃＤｏｎａｌｄＷＡ．ＣｒｉｐｐｓＡＷ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｎｉｍｍｕｎｉ—ｔｙｏｆｌｏｎｇ～ｔｅｒＨｒｎｉｎｔｅｎｓｉｖｅｔｒａｉｎｉｎｇｉｎｅｌｉｔｅｓｗｉｍｍｅｒｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｘｐＩｍ—ｍｎｎｏｌ。１９９５，１０２：２１０—２１６．万方数据［１４］ＪａｎｅｗａｙＣＡ，ＴｒａｖｅｒｓＰ，ＷａｌｐｏｒｔＭ，ｅｔａ１．ＩｍｍｕｎｅＢｉｏｌｏｇｙ［Ｍ］．ＮｅｗＹｏｒｋ：ＧａｒｌａｎｄＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２００１１７０－－８７．［１５］ＢｏｐｓｔＭ。ＨａａｓＣ，ＣａｒＢ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｃｏｍｂｉｎｅｄｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ｐｒｅｖｅｎｔｓｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍａｊｏｒａ—ｃｕｔｅｐｈａｓｅｐｒｏｔｅｉｎｓｂｙｅｎｄｏｔｏｘｉｎ［Ｊ］．ＥｕｒＪｌｍｍｕｎｏｌ，１９９８，２８（１２）‘４１３０—４１３７．［１６］ＣｈｉｕｗＴ。ＫａｏＴＹ，ＬｉｎＭＴ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｒａｔｈｅａｔｓｔｒｏｋｅｂｙｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｅｒｆｕｓｉｏｎｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ‘－１ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎ・－ｔａｇｏｎｉｓｔ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｓｅｉＲｅｓ・１９９６，２４（２）１１５９—１６３．［１７］ＰｅｄｅｒｓｅｎＢＫ．ＳｔｅｅｎｓｂｅｒｇＡ，ＦｉｓｃｈｅｒＣ・ｅｔａ１．Ｅｘｅｒｃｉｓｅａｎｄｃｙｔｏ’ｋｉｎｅｓｗｉｔｈｐａｒｔｉｃｕｌａｒｆｏｃｕｓｏｎｍｕｓｃｌｅ－ｄｅｒｉｖｅｄＩＬ－６［Ｊ］．ＥｘｅｒｔＩｍｍｕ—ｎｏＩＲｅｖ。２００１。７ｔ１８—３１．［１８］ＫｏｚａｋＷ，ＫｌｕｇｅｒＭ．Ｉ，ＳｏｓｚｙｎｓｋｉＤ，ｅｔａ１．ＩＬ－６ａｎｄＩＬ－ｌｂｉｎｆｅｖｅｒｓｓｔｕｄｉｅｓｕｓｉｎｇｃｙｔｏｋｉｎｅ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ（ｋｎｏｃｋｏｕｔ）ｍｉｃｅ［Ｊ］．ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉ，１９９８，８５６：３３—４７．［１９］ＣｈａｉＺ。ＧａｔｔｉＳ，ＴｏｎｉａｔｔｉＣ。ｅｔａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ（ＩＬ）一６ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓ—ｓｉｏｎｉｎｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｆｏｒｆｅｖｅｒｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｏｒＩＬ－ｌｂ：ａｓｔｕｄｙｏｎＩＬ－６一ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｅｅＺＪ］．ＪＥｘｐＭｅｄ・１９９６，１８３：３１１—３１６．［２０］ＲｏｔｈＪ，ＨａｒｒｅＥＭ，ＲｕｍｍｅｌＣ。ｅｔａ１．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｈｅｂｒａｉｎｉｎｓｙｓ—ｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｒｏｌｅｏｆｓｅｎｓｏｒｙｃｉｒｃｕｍｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｏｒｇａｎｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｅｉ．２００４，９：２９０—３００．［２１３ＭａｔｓｕｍｕｒａＫ。ＫｏｂａｙａｓｈｉＳ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｈｅｂｒａｉｎｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ＝ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉ。２００４，９：２８１９—２８２６．［２２］ＳｃｈｉｈｚＪＣ。ＳａｗｃｈｅｎｋｏＰＥ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｈｅｂｒａｉｎｉｎｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍ—ｍａｒｉｏｎ：ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉ，２００３，８ｌｓ１３２１一ｓ１３２９．［２３］ＢｅｎｋｓＷＡ，ＫａｓｔｉｎＡＪ，ＢｒｏａｄｗｅｌｌＲＤ．Ｐａｓｓａｇｅｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｃｒｏｓｓｔｈｅｂｌｏｏｄ—ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ／Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ，１９９５。２：２４Ｉ一２４８．［２４］ＢｌａｔｔｅｉｓＣＭ．Ｅｎｄｏｔｏｘｉｃｆｅｖｅｒｌｎｅｗｃｏｎｃｅｐｔｓｏｆｉｔｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｕｇ－ｇｅｓｔｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｉｔｓｍａｎａｇｅｍｅｎｔ［Ｊ］．ＰｈａｒｍＴｈｅｒａｐ，２００６，１１Ｉ：１９４—２２３．［２５］ＢｌａｔｔｅｉｓＣＭ，ＳｅｈｉｃＥ．Ｆｅｖｅｒ：Ｈｏｗｍａｙｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｙｔｏｋｉｎｅｓｓｉｇｎａｌｔｈｅｂｒａｉｎ［Ｊ］．ＮｅｗｓＰｈｙｓｉｏｌＳｃｉ，１９９７，１２：１—９．［２６］ＧａｔｈｉｒａｍＰ。ＧａｆｆｉｎＳＬ。Ｂｒｏｃｋ－ＵｔｎｅＪＧ．ｅｔａ１．Ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃｃｏｒｔｉｃｏ—ｓｔｅｒｏｉｄｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａｉｎｈｅａｔ－ｓｔｒｅｓｓｅｄｐｒｉｍａｔｅｓ［Ｊ］．ＡｖｉａｔＳｐａｃｅＥｎｖｉｒｏｎＭｅｄ，１９８８。５９（２）：１４２—１４５．［２７］ＢｏｕｃｈａｍａＡ，ＫｎｏｃｈｅｌＪＰ．ＨｅａｔＳｔｒｏｋｅ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００２，３４６：１９７８～１９８８．［２８］ＭｏｓｅｌｅｙＰＬ．Ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｈｅａｔａｄａｐｔａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｗｈｏｌｅｏｒｇａｎｉｓｍ［Ｊ］．ＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉ０１．１９９７，８３：１４１３—１４１７．［２９］ＬｏｃｋＭ，ＮｏｂｌｅＥＧ．Ｓｔｒｅｓｓｐｒｏｔｅｉｎｓ；ｔｈｅｅｘｅｒｃｉｓｅｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．ＣａｎＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ，１９９５，２０：１５５一１６７．（收稿日期：２０１０—０３—０４）