水通道蛋白在肝硬化肾脏中的研究进展

５１０　医药２ＯＯ２年６月第２４卷第６期Ｈｅｂｅｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｍａｌ，Ｊｕｎ　２ＯＯ２，ｖ０ｌ　２４，Ｎｏ．６　水通道蛋白在肝硬化肾脏中的研究进展　吕洪敏　水对生物是必需的．细胞内外水乎衡的稳定是维持生命的　２　３　ＡＱＦ３位于肾脏集台管主细胞的基底侧．是基底膜保持　高水通透性的结构基础。ＡＱＦ３不仅对水通透，也能转运甘油和　尿素　禁水和注射小剂量ＡＶＰ可使ＡＱＰ２和ＡＱＦ３在皮质和髓　质中的表达上调，提示ＡＱＦ３可能在肾脏浓缩功能中起重要作　用　。　关键因素之一，但水通过生物膜的分子基础并不完全清楚　近　年来研究发现水通道蛋白（ａｑｕａｐｏｒｉｎ，ＡＯＰ）在介导自由水被动跨　生物膜转运，维持细胞内外环境的稳定平衡中具有特殊作用，　ＡＱＰ广泛存在于动物、植物及微生物中，每种水通道蛋白有其特　异性的组织分布，尤其是肾脏ＡＱＰ对肾水的调控起着极为重要　的作用。本文就水通道蛋白在肝硬化肾脏中的表达、分布练述　如下　２．４　ＡＱＰ４大多数水通道的活性可被汞抑制，ＡＱＰ４为汞不敏　感性水通道。主要位于肾集台管主细胞基底膜侧．可能提供重　吸收水的流出通道．基底膜侧同时有ＡＱＦ３分布．禁水和循环　ＡＶＰ可上调ＡＱＦ３表达，对ＡＱＰ４无作用，提示两者作用环节和　机制不同　。　３肝硬化时肾脏水通道蛋白表达、分布的改变　１水通道蛋白的生理、生化特性　水通道蛋白是一族广泛存在于人类各种组织细胞中，可使　水通过浆膜的膜蛋白。１９８８年Ａ　等。　在哺乳动物红细胞和　肾近曲小管分离成功，于１９９３年正式命名为水通道蛋白，目前　已成功分离出９个亚型。ＡＱＰ是一类相对分子量为３０×１０＇左　右的膜蛋白大家旌，Ａｔ　的一级结构为舍６个跨越细胞膜的单　肽链，其氪基和羧基末端位于细胞内。每一个结构均含３个主　要为天冬一脯一丙氪酸的氨基酸（ＮＰＡ）．是此家旗成员共有的特征　性结构　侧面为其它２个疏水环．即Ｂ环和Ｅ环的保留残基，对　构成功能性水选择性酒透十分重要。Ｂ环和Ｅ环重叠于脂质双　分子层的小叶间，产生一个使水分子单线通过的通道，称为滴漏　模型　Ａ（　在细胞膜中　四聚体形式存在，每一个单体都是独　立的功能性水通道　。生理情况下，水通过细胞膜包括磷脂双　水排泄缺陷会产生一系歹　病理生理改变，许多研究表明，匪　硬化水潴留的发生与ＡＱＰ的表达异常有一定的关系。Ａｓａ｝ｄｎａ　等　利用大鼠肝硬化模型研究ＡＱＰ在水潴留发病机制起的作　用。模型是通过腹腔内注射四氯化碳，每周两次，共１２周制成　的。用Ｎｏｒｔｈｅｍ斑点杂交试验测定肝硬化鼠肾组织匀浆中　Ａ　圳Ａ表达，发现模型组肾脏ＡＱＰｍＲＮＡ表达较对照组明显　增加１４７％（Ｐ＜０　０１），有腹水的大鼠增加２０６％（Ｐ＜０．０１）。　用Ｗｅ￣ｓｔｅｍ斑点分析试验测定肾脏组织匀浆中ＡＱＰ蛋白的表达，　发现ｈＱｅ蛋白的表达增加２０３％，（Ｐ＜０　０５）。同时发现　ＡＱＦ＇ｍＲＮＡ在肾脏中的表达与腹水成比例，而在水摄人、尿量、血　渗透压、血钠及肌酐肝硬化与对照组之问差异无明显。Ｆｕｊｉ／ａ　等ｎ。　分别在不适当的抗利尿激素分游综台征（ｓｙｎｄｒｅｒ￣ｏｆ　ｉｎａｐ．　ｔ：￣＇ｏ＃ａｔｅ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　０ｆａｎｔｉｄｉｕｒｅｆｉｃ　Ｉｌｍ∞Ｉ．ｅ，ＳＩＡＤＨ）和肝硬化实验大鼠　层的简单扩散和通过特殊跨膜转运蛋白的快速转运两个过程。　由于跨膜水转运是基本的生理功能，因此水通道蛋白的表达必　然与机体的生理病理状态有密切关系。　２水通道蛋白在肾脏的表达　目前认识到水通道蛋白在肾脏存在４种　２．１　ＡＱＰＩ起初被叫作ＣＨＩＰ２８，是由２８ｋｄａ的蛋白质分子构成　的水通道　、位于近曲小管和亨氏襻降支细段管腔侧和基底膜　侧，在肾单位其它节段无表达。在角膜内皮、脉络丛、肝胆管上　皮、血管内皮和平滑肌上也相继发现。ＡＱＰ１组成了大约４％近　曲小符剧状缘膜蛋白，基于ＡＱＰ１密度和单位ＡＱＰ１分子的水传　模型研究集台昔水通道蛋白被涉及到是否与水潴留的发病机制　有关。Ｓ／ＡＤＨ鼠模型是通过皮下给与ｌ—ｄｅｓ唧ｉｒ　ｇ－　岬　加　压素（ＤＤＡＶＰ），同时给与液体食物而制成。第２天血清钠降至　１２０　ｍｎ￣ＥｔＬ，低钠血症持续整个观察期。ＡＱＰ的表达是增加的，　在给与ＡＶＰ拮抗剂（：ｉｉａ肽类）ｏｒ，ｃ．３１２６０后上述现象消失。在四　氯化碳撤榄油混和剂诱导的肝硬化大鼠模型同样发现，ＡＱＰｍａ—　ＮＡ在失代偿性肝硬化鼠中的表达是增加的。当给予加压素　（ＡＶｅ）的阻断剂．ＯＰＣ．３１２６０后可明显减少ＡＱＰｍＲＮＡ的表达，提　导性，足　解释近曲小管和亨利氏襻降支细段对水的高度通透　性　示了ＡＱｒ＇在肝硬化水潦留中起着重要作用。Ｊｏｒｍｓｓｅｎ等…０研究　了无腹水但有钠潴留的肝硬化大鼠中ＡＶＰ－２受体（Ｖ２）调节的肾　脏水的再吸收和ＡＱＰ２表达　用ＯＰＣ一３１２６０（８（Ｄ　ｎａｇ－ｋｇ～－ｈ　）　阻断ｖ＿２受体。发现给予　受体阻断剂产生的屎流率和自由　２．２　ＡＱＰ２位于肾脏集台管主细胞管腔侧和胞内囊泡内，是　一种对抗利屎激素敏感的水通道。锂剂可以抑制它的表达，于　是可以解释锂剂的毒副作用　：在肾浓缩机制中起作用，在加压　素（ｖａ￣，，ｏｐｒｅｓｓｉｎ．ＡＶＰ）作用下通过两条途径调节集台管对水的通　透性　。首先加压素对含有ＡＱＰ２的载体从细胞内向管腔膜转　运有蟛响，使集台管主细胞膜ＡＱＰ２数量在短时间内迅速增加，　水清除率的增加肝硬化组明显低于对照组（一２６％、一ｌ８％）。　半定量免疫斑点试验显示在给与Ｏ１￣３１：２６０后．ＡＱＰ２在肾皮质　和外髓质表达明显下调（一７２％、一４４％）。认为非加压素调节　的水的再吸收在肝硬化鼠中是增加的。　Ｆｅｍａｍｌｄｅｚ等　“。　以胆管结扎术（（ｍｎＬ）制作大鼠肝硬化模　型的方法研究了４神ＡＱＰ在肾脏中的表选　发现这些动物模　型有明显的水潴留和低钠血症。与四氯化碳诱导的肝硬化模型　比较，ＣＢＤＬ诱导的肝硬化？，ＱＰ２的表达是减低的　另外２个集　台管基底膜ＡＱｍ、ＡＱＰ４的表达在ＣＢＤＬ肝硬化组与假手术组比　主细胞膜埘水的通透性增大。其次．加压素可长期刺激主细胞　的ＡＤ｜＇２台成，从而增大主细胞的转运能力。这两种调控机制　的异常与中枢性尿崩症、先天性尿崩症、继发性尿崩症、抗利尿　激素异常分泌综台征等有关　作　单位：３００１７０天津第三中　Ｌ，Ｎ院消化科　维普资讯 http://www.cqvip.com

可北医药２００２年６月第２４卷第６期ＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌｊｏｕｒｎａｌ，Ｊ＿ｌ『　Ｉ２０Ｏ２，Ｖｏｌ　２４，Ｎｏ　６　Ｒｅｗ　ａｑｕ￣ｄｒｌ（ＡＱＰ）ａｂｕｎｄ￣ｆｌｙ　ｅｘｐｒｅｓ￣ｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐ朗　ａｂｌｅ　ｔｏ　ａｎｄ　ｕＴ∞，ｂｕｔ　１９９８．２４４：２６８　２　Ｃｋｎ　Ａ，Ｖａｎｔｅｒ　ｒｒ帅　５ｌｌ　较同样是减低的。而ＡＱＰ１的表达未减低　认为在ＣＢＤＬ诱导　Ｌｅｕｋ￣ｅｓ　Ｉ灯眦一　Ｇ一　的肝硬化模型中多水通道和离子转运的紊乱在水平衡中起重要　作用。在以后的实验研究中他们发现，在四氯化碳诱导的肝硬　化大鼠近曲小管的ＡＱＰ１是增加，主要集中在高密度膜部分　（ｈｉ　一ｄｅｎｓｉｔｙ　ｎ￣ｎｂｒａｎｅ　ｆｒａｃｔｉｏｎ）。同时发现ＡＱＰ２是从高密度到　１【．ｇｔｙ￣，．１．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｌ￣ｙｓｉ胁，Ｙｅａｇｅｒ　Ｍ．ｅｔ　Ｔｈｒ。　ｉｍ日同０１】ａｌ￣ｉｚｎ＇ｄｍ　０ｆ　ａ　ｈｕ＋　盯ｃｈａｎｎｄ　Ｎａｔｕｒｅ．】９ｑ７．３ｇ７：６２７　３　】ｊ　Ｈ，ｂｅｅ　Ｓ，Ｊａｐ　ｌｔＫ，　Ｍｄｅｃｕ１盯ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　ａｑｕａｌｍｒｉｎｓ－Ｉ　盯ｃｈ咖１ｅｌ舶　低密度膜的再分布。ＡＱＰ３在集合管是增加的。他们认为肝硬　化尿的稀释功能障碍是多因素的，至少有４十转运调节的异常：　（１）肾脏中ＡＱＰ１含量增加。（２）ＡＱＰ２的总量不增加，而是在集　ｒｅｖｅａｌｅｄ　ｂ　ｅ［￣ｔｒｏｎ　ｃｒｙ　ｓｔａｌｈｗａＩｈａｙ　Ｎａｔ　Ｓｔｒｕｃｔ　Ｂｉｄ，］９９７，４：２６３．　４　Ｋｎ　ＭＡ，Ｗａｄｅ　ＪＢ，ｑ＇ｅｒｉｆｓ　Ｊ，ｅｌ　Ｒｅｍｄ　ｎｓ（Ｒ　）　ｌ｛ｎ　Ｉｎｔ．１９９６　４８：Ｉ７Ｉ２．　５　Ｎｉｅｌｓｅｎ　Ｓ，Ａｇｒｅ　Ｐ　１ｋ　ａｑｕａｐｏｒｉｎ　ｆａｍｉｌｙ　ｏｆ　ｗａｔｅｒ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｉｎ　ｋ“ｌ”　Ｋｉ由　Ｉｍ．１９９５．４８：１０卯．　合管细胞内的再分布伴有浆膜的转移。（３）肾脏ＡＱＰ３含量增　加。（４）远曲小管噻嗪类同向转运体含量减少。然而另有学　者　同样用腹腔内注射四氯化碳诱导的失代偿肝硬化大鼠模　型研究中发现，动物发生严重的水平衡紊乱，尿量减少，及高渗、　６　Ｓａｂ￣ｌｆｉｃ　Ｊ．Ｋａ１．ｓｕｒａＹ，Ｘ％ｒｂａｌ￣ａｔｚ　ＪＭ，ｄ　ｒ　Ｊ　Ｍｅｍｂｅｒ　Ｂｉｄ．】９９５．１４３：】∞　ｅ＾０Ｐ２　盯ｃｈ　ｍｄ：ｅ　ｏｆ　ｔａｌ　ｗ，ｔ￣ｏｐｒｅ－ｚｓｉｎ　ｈ　ａｕｎ叫．ｍｉｃｎ￣ｕ　ｂＬｌｌｅ　ｄｉｓｍｐｔｉｍ．ａｎｄ　ｄｉｓ　ｂｕｔｉｍ　ｉｎ　ｎ￣低钠血症、腹水，静脉水负荷能力显著损伤　血浆加压素和醛固　酮浓度升高，平均动脉压、肾小球滤过率（ＧＦＲ）和部分锂排泄减　低。以ＯＰＣ－３１２００进行ｖ　阻断后潴水反应在肝硬化组与对照　组是相似的，而部分水排泄和部分远端木排泄在肝硬化鼠中是　增加的。ＡｇＰ２的表达在整个肾和髓质内没有改变　认为在失　代偿肝硬化产生一个加压素对集台管水再吸收的相对逃逸。　肝硬化水代谢紊乱机制复杂，影响因素较多。总之，上述研　究表明ＡＱＰ在肝硬化水平衡紊乱的肾脏中有一定的改变，水通　道的发现使我们能在分子水平研究水运动，使我们对这些水平　衡紊乱发生的机制有了更进一步的认识。目前我们对水通道　的理辑还只是基本的推测性的　水通道蛋白在肾脏及其它对水　的吸收和分泌调节机制等的作用均有待于进一部研究，在明确　其在不同生理和病理情况下的作用机制后，给予相应干预措施　对疾病的治疗具有重大意义。　参考文献　１　［￣ｈｉｌｍｓｈｌ　Ｋ，Ｋｍ￣ｈｍ＇ａＭ，　Ｙ．　ａｌ　Ｃ＊ｌ￣ｉｎｇ　ａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｅ　ｒ黜Ｈｍ　ａ　胎膜早破与宫内感染　朱宏伟　胎膜早破（ＰＲＯＭ）为围生期常见并发症，常造成出血及产褥　感染，从而增加围生儿病死率及母体并发症。因此，提示临床注　意及时处理早破膜有助于降低宫内感染率和新生儿病死率。本　文将有关文献综述如下。　１定义及发生率　胎膜在临产前破裂称为胎膜早破，约占分娩总数２．７％～　１７％…，而将近６０％发生在足月妊娠．足月妊娠胎肺成熟引产是　首先考虑的；未足月妊娠发生率约占妊娠总数２％～３％，约占　整个早产Ｉ，３，其中７０％　Ｂ０％孕妇在Ｉ周内分娩　。　２病因殛发病机制　胎膜早破的原因从∞世纪５０年代以来人们已经开始重　视，现已从单纯的机械力学逐渐转变到对胎膜本身的结构变化　和感染围索的研究　２．１胎膜结构变化晚期妊娠时的胎媵是以下组织构成的：内　ｆ１．者单值：３０００Ｏ天津啦蓟县人民医院妇产科　７　ＫｎｅｐｐｅｒＭＡ．ＶｅｒｂｕｌｉｆＷ，Ｎｉｄｓｅｎ　Ｓ　Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｍｉｎｗ址　ｂａｌａｎｃｅ　ｏ￣ｔｅｓ　０ｕ　０”ｔｉｎ　Ｎｅｔｄａｎ：￣ａｎｄ　Ｈ　ｒ．Ｉ９９７，６：３６７．　８　Ｔｅｒｒｉｓ　Ｙ，Ｅｃｅｌ￣ｒ　ＣＡ，Ｎｉｄｓｅｎ　Ｓ，ｄ　．Ｌ　ｔ—Ｔ亡　曲【砷０ｆｆｏｕｒ　ｒｅｎａｌ　印０ｎｎ９　ｉｎ　ｍ．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈ￣ｉｄ，１９９６．２７Ｉ：Ｆ４１４．　９　Ａｓａｈｉ￣Ｙ　Ｉｚｕｎｄ　Ｎ，Ｅｎｏｍｏｔｏ　．ｅｌ　Ｉｎｃｒ￣ｄ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒ￣ｓｉｍ　０ｆ　ｅｈａｎ—　ｎｅｌ　ｉｎ￣ｉｎ４￣ｉｅ　Ｉ址ｋｉ山　Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ　１９９５，２１：１６９　１０　ｈ　Ｎ，ｌｓｈ　ｗａ　ＳＥ，Ｓａｓａｋｉ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ　Ｆ　ｅ　ｏｆ　盯ｃｈａｎｎｅｌ　ＡＱＰ－ＣＤ　…　ｌｅｔＩｅ　册　ＳＩＡＤＨ　ａｎｄ　ｃｌｒｒｈｏｆｉｃ　ｒａｔｓ　Ａｍ　Ｊ　Ｐｈ　Ｄ１　１９９５．２６９：Ｐ９＇２６．　１】Ｊ∞—ｌ　ＴＥ　ＮｉｅｌＢｅｎ　Ｓ，Ｃｈｃｊ８　１Ｂｅｎ　Ｓ，ｅｌ　ａｌ　Ｄｅｃｋｅｄ　Ｙ　＂嘲Ｉｎ＿『ｒ　陀ｒ　ｗａｔ盯他　６０　Ｌ０兀ｉｎ　ｒａｂ　ｍ￣ｍ，，ｓａｔｅｄ　ｌｉｖｅｒ　ｃｉ　１　Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙ－　ｓｏｌ，１９９８．２７５：Ｆ２１６　１２　Ｉｊｌ∞ｍ　Ｐ，Ｔｕｒｎｅｒ　Ｒ，Ｉ　ｊｍ　Ｇ，ｄ　ａ１．　唧　ｅ聊ｎ　０ｆ　印　一　；ｎｓ　１ｉｖｅｒ　ｎ　８　ｉｎ　．划ｂｙ　ｃｈｎ　…ｂｉｌｅ　】　１１ｇ　Ｉｌ帅ｉｎ　ｒａｔｓ　Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　．１９９９　Ｌ０：ｌ９５０．　１３　Ｆ，ｍ，ａｎｄｅｚ—ｌｌａｍａ　Ｐ　ｊｉｍｅ，￣Ｗ．１　Ｈ：ｈ　Ｍａｒｃｅ　Ｍ．ｅｔ　ａｌ　１）＇ｆａ＇ｅｇｕｌａｔｉａ＇ｔ　ｌｆ　ｒｅｎａｌ　ａｑｕａｐｏｒｌｎｓ　ａｎｄ　Ｎａ－ＣＩ　ｃ　啪　１　ｉｎ　ＣＣ１４一ｉｎｄ￣＇ｅｄ　ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ　Ｋｉｄｎｅｙ　ｌＩ．ｔ．　２Ｄ∞．５８：２１６　１４　Ｊ帅＆　ｓ聊ＴＣ　Ｃ　日日　ｎ　Ｓ，Ｋ～　ｍ，ｄ　ａｌ　Ｒｅｎａｌ　ｗ　ｔｅｒ　ｌａｎｄｌｉｎｇ　ｉｎ　Ｔ山ｗｉｔｈ　山咖　呲甜ｌ—ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ　Ａ帕】Ｐｈｓｉｄｏ　ｌｔ　ｌ￣ｙｍｏ｜．２Ｏ００，２７９：　九１Ｏ１　面是羊膜，外面一层是绒毛膜和已经明显萎缩的包蜕膜及壁蜕　膜组成，羊膜本身无血管和神经，羊膜细胞与细胞之间是　桥粒　和相互交织的微绒毛相连接。在羊膜之下是由Ⅳ型及Ｖ型胶质　组成的基底膜，而基底膜又附着于主要由Ｉ型及Ⅲ型胶质网状　野维及纤维母细胞组成的细胞外基质上，在细胞外基质中Ⅲ型　腔质是主要成份。羊膜能保持一定的弹性和张力强度，Ⅲ型腔　质起了重要作用　在胎膜早破的研究中，Ⅲ型胶质通常是减少　的，膜的张力下降可能是导致胎膜早破的原因之一。　２．２妊娠中孕妇本身因素随着孕龄增加，羊膜腔内胎儿体重　及羊水量不断增加．子宫内压也在增加，使胎膜承受更多压力。　而宫颈的软化，偶发的宫缩使胎膜不断向下扩张，当子宫内压增　高超过胎膜的弹性限度就可发生胎膜破裂。　２　３感染细菌感染是胎膜　破最重要原困　历来产科感染　中Ｂ旗链球菌是研究的重点之一　在尿培养有无症状Ｂ旗链球　菌者与生殖道培养有无症状性Ｂ旗链球菌者均发生胎膜早破　及早产，同样宫颈有奈裂氏双球菌也易发生胎膜早破　细菌性