鼻型NK_T细胞淋巴瘤研究进展

×综述

鼻型

讲座¬

NK/T细胞淋巴瘤研究进展

王海1,　张曙1,2,　石群立1

1.南京军区南京总医院病理科,江苏南京2100022.江苏省南通大学附属医院病理科,江苏南通226001

AdvancesinstudiesofnasaltypeNK/T2celllymphoma

WANGHai1,ZHANGShu1,2,SHIQun2li1

1.DepartmentofPathology,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,PLA,Nanjing210002,P.R.China

2.DepartmentofPathology,AffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226001,P.R.China

【摘要】　目的:总结鼻型NK/T细胞淋巴瘤的研究进展。方法:应用Medline及

CNKI期刊全文数据库检索系统,检索1992201-2007212关于鼻型NK/T细胞淋

[ABSTRACT]　OBJECTIVE:Toreviewtherecentadvancesinstud2iesofnasaltypeextranodalNK/T2celllymphoma(ENKTCL).METHODS:ThedataofENKTCLwassearchedfrom1992201to2007212inMedlineandCHKD.Theliteraturemainlyincludingthemolecularetiology,clinicopathologicandimmunohistochemicalstud2ies,andtherapeuticswassearchedand32articlesweregot.RE2SULTS:ENKTCLaffectsthenoseandmidfacealthoughdiseasecanariseontheskin,gastrointestinaltract,CNS,lungsandtestes.Path2ologically,thistumourhasuniquecharacteristicsincludingtheex2pressionsofcytoplasmicCD3,CD56andcytotoxicmoleculessuchasTIA21,andispositiveforEpstein2Barrvirus(EBV).ThepatientswithENKTCLhavepooroutcomesbecauseoffrequentreplaceorresistancetothetreatment.Newprognosticmodelshavebeensug2gestedtosupplementtheIPIforextranodalNK/T2celllymphoma.Fromradiotherapyalonetohigh2dosetherapyandstemcelltrans2plantation,severaltreatmentoptionshavebeenproposedforthepa2tientswithENKTCL.CONCLUSIONS:ENKTCLisadistinctclini2co2pathologicalentityassociatedwithEpetein2Barrvirus.Theoverallprognosisofthisdiseaseispoor,andradiotherapycombinedwithchemotherapymaybethebestinitialtreatment.

ChinJCancerPrevTreat,2008,15(24):1909-1913

巴瘤分子发病机制、临床病理和免疫组化研究及治疗方面的文献。最后纳入32篇。结果:鼻型NK/T细胞淋巴瘤主要发生于鼻腔及面中线部位,也可以发生于其他部位,如皮肤、胃肠道、中枢神经系统、肺以及睾丸等。病理学上,肿瘤细胞胞质CD3及

CD56阳性,同时表达细胞毒性颗粒蛋白,

如TIA21等,往往也表达EBV病毒抗原。鼻型NK/T细胞淋巴瘤预后不良,易复发且对治疗不敏感。新的国际预后指数已用于评价该肿瘤的预后。从单独放疗到高剂量的化疗以及造血干细胞移植术等几种治疗手段已应用于临床。结论:鼻型NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒有关,具有独特的临床病理特点,放化疗联合运用可提高其治疗效果。

中华肿瘤防治杂志,2008,15(24):1909-1913

【关键词】　NK/T细胞淋巴瘤;鼻型;治疗;预后

[KEYWORDS]　NK/T2celllymphoma;nasaltype;therapy;prognosis

【中图分类号】　R733　　　【文献标识码】　A　　　【文章编号】　1673-5269(2008)24-1909-05

　　NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(extranodalNK/T2cell

lymphoma,nasaltype)是2001年WHO淋巴造血组

【第一作者简介】　王海,男,湖北武汉人,硕士,主治医师,主要从事肿瘤病理诊断的研究工作。

Tel:86-25-80860192-8016　E2mail:drwh77@sina.com

织肿瘤新分类中的一个独立类型,主要发生于结外,占

全部恶性淋巴瘤的2%～10%[1]。其发病通常和EB病毒感染有关。该病早期临床表现不典型,以坏死性病变为主,具有高度侵袭性,病程进展快,易对化疗药物产生耐药性,其生存期短,预后较差。该肿瘤有其独特的病理组织学特点和免疫组织化学特征。

【通讯作者简介】　石群立,男,浙江诸暨人,主任医师,教授,主要从事肿瘤病理诊断的研究工作。

Tel:86-25-80861291　E2mail:shiqunli2005@yahoo.com.cn

19101　鼻型NK/T细胞淋巴瘤细胞起源

NK细胞是一种非T非B具有自然杀伤性能的细胞,它来源于骨髓的造血干和祖细胞。其发育经历

了2个阶段:1)早期阶段:造血干和祖细胞在干细胞刺激因子的作用下分化为前体NK细胞。2)后期阶段:前体NK细胞经IL215诱导形成成熟的功能性CD56+的NK细胞[2]。有研究发现,在分化过程中存在共同的具有NK细胞和T细胞双向分化功能的祖细胞———PT/NK细胞,提示NK细胞和T细胞在细胞来源上相近,这就导致它们在功能和某些抗原的表达上有重叠,但分子遗传学及免疫表型可将其区分开来,尤其是TCR基因重排是相当好的鉴别点:NK细胞TCR阴性而T细胞TCR阳性[3]。最近,一个新的T细胞亚群逐渐被认识———NK样T细胞,同时表达TCR及NK细胞相关抗原[2]。鼻型NK/T细胞淋巴瘤大部分来源于成熟的NK细胞,少部分来源于NK样T细胞,因此称之为NK/T细胞淋巴瘤。有学者对88例鼻NK/T细胞淋巴瘤进行了包括CD38、CD34、CD3ε、CD1a、CD5、CD56和CD57等在内的多项抗原

的免疫组化检测,结果发现,全部病例均表达CD3ε和(或)CD5而均不表达CD1a、CD38、CD34及CD57;

84%的病例表达NK细胞相关抗原CD56[4]。

2　鼻型NK/T细胞淋巴瘤病因及发病机制

目前,对于鼻型NK/T细胞淋巴瘤细胞及分子遗传学方面的研究,最常见的遗传学异常是6q21q25缺失或6p10插入,2个经常发生的断裂位点也已确认,即Xp212pter和8p23[5]。Ko等[6]对7例鼻型NK/T细胞淋巴瘤进行了比较基因组杂交和杂合性缺失的分析,发现位于1p、17p、12q和6q等处有基因缺失,而2q、3q、13q和10q等处有DNA拷贝数增加,说明这些区带是进一步分析肿瘤发生相关癌基因或抑癌基因的靶目标。另一项研究发现,NK/T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤在6q中发生缺失的区带有着明显的差异,由此认为,在这两种淋巴瘤的遗传学演变过程中涉及到不同的肿瘤抑制基因[7]。SHP21是造血细胞信号传导的负性调节因子,与淋巴造血组织肿瘤的发生密切相关。Oka等[8]对NK/T细胞淋巴瘤细胞系NK2YS作了初步的基因检测,结果发现SHP21(蛋白酪氨酸蛋白磷酸酶)基因表达下调,提示SHP21基因表达与NK/T细胞淋巴瘤的发生可能成负相关。p53基因较高的突变率与鼻型NK/T细胞淋巴瘤发生的关系很密切。对p53基因突变的研究显示,不同地区鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者的发病机制存在差异性[9]。但Ng等[10]同时也发现,40%的NK/T细胞淋巴瘤中存在p53的过度表达,但其与临床病理特征无

王海,等　鼻型NK/T细胞淋巴瘤研究进展明显相关性,因此,NK/T细胞淋巴瘤的发生除有p53的异常表达外,还可能涉及到其他分子学的异常机制。Fas是通过与Fas配体结合参与细胞死亡信号传导的细胞表面受体,Fas基因突变常导致淋巴细胞堆积,从而使肿瘤发生。有文献报道,在一组14例鼻型NK/T细胞淋巴瘤中有半数存在Fas基因突变,提示Fas基因突变是NK/T细胞淋巴瘤的发病基础,其机制即其导致淋巴细胞凋亡受阻[11]。鼻型NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒感染关系密切,尤其是鼻腔病例,80%～100%都存在EB病毒感染,而其他部位结外NK/T细胞淋巴瘤EB病毒的检出率则相对较低(15%～50%)[12]。一项最新的对秘鲁地区鼻型NK/T细胞淋巴瘤的研究发现,2型EB病毒感染占有主要地位[13]。Liu等[14]发现,NK/T细胞淋巴瘤发生血管浸润也与EB病毒感染有关,其发生机制是通过LMP21(潜伏膜抗原)蛋白上调intergin(细胞黏附分子)某一亚型的表达。另有一项对中国台湾地区22例鼻NK/T细胞淋巴瘤的研究表明,14例表达LMP21,并且为30bp缺失的基因型,由此认为台湾地区EBV相关的鼻NK/T细胞淋巴瘤较高的发病率与基因缺失型LMP21的高表达有关[15]。另外,NK/T细胞淋巴瘤的发生与肿瘤免疫调节机制也有一定的相关性[16]。总之,鼻型NK/T细胞淋巴瘤精确的发病机制尚不完全清楚,仍需要进一步研究分析染色体异常改变所涉及的基因,以深入探讨其与发生机制之间的联系。

3　鼻型NK/T细胞淋巴瘤临床及病理特征

鼻型NK/T细胞淋巴瘤是一种较少见的非霍奇金淋巴瘤,除鼻腔外,其他部位如鼻咽部、皮肤、软组织、胃肠道、肺和睾丸等也可以发生。最近,Thompson等[17]又报道了首例原发于肾上腺的成人鼻型NK/T细胞淋巴瘤,从而认识到其发病部位更加广泛。鼻型NK/T细胞淋巴瘤好发于成年男性,中位年龄50岁,男女之比约为4∶1。发生于鼻腔的病例,临床症状常表现为鼻塞、流涕伴血涕或鼻衄、耳鸣、声嘶、咽痛、吞咽不适和黏膜溃疡等。进行性发展可有鼻窦、眼眶、面颊部及额骨等处侵犯。中线部位破坏是其突出的面部特征,如鼻中隔穿孔、硬腭穿孔、鼻梁洞穿性损伤,甚至累及面部皮肤等。其他结外部位病变如皮肤,可表现为结节、溃疡和黏膜红斑等;胃肠道,可引起腹痛、肠梗阻或穿孔等;肺部可有咳嗽、咯血和肺部肿块等症状。由于鼻型NK/T细胞淋巴瘤的发病机制与EBV感染密切相关,因此,该肿瘤一个重要的临床特点即容易发生噬血细胞综合征。它既可以出现于病程初期,也可以发生于病程晚期。由此,可表现出一些较特异性的临床症状,如高热、体质量减轻、肝脾肿大、血细胞减少及肝功能异常等。但浅表淋巴结往往不肿大。

中华肿瘤防治杂志2008年12月第15卷第24期　　CHINJCANCERPREVTREAT,December2008,Vol.15　No.241911

各部位发生的鼻型NK/T细胞淋巴瘤病理组织学形态及免疫表型基本相似。组织学方面,瘤细胞呈弥漫性浸润,常围绕并侵入、破坏血管壁,形成洋葱皮样改变,使组织大片坏死。瘤细胞大小不等,以小到中等的淋巴细胞混合为主,常常可出现数量不等的大细胞,背景中可有大量混合性炎性细胞。虽然大细胞数量不一,但并不代表肿瘤的恶性度不同。Barrionuevo等[13]将鼻型NK/T细胞淋巴瘤按大细胞在肿瘤中所占的比例(30%为界)分为单一形态组和多形态组,结果发现,这样的分组对于临床和预后因素无意义。免疫表型,鼻型NK/T细胞淋巴瘤表达CD2、CD56,胞质CD3ε阳性,胞膜CD3阴性,大部分表达细胞毒性颗粒相关蛋白,如GranzymeB、TIA21和Perforin等。肿瘤也常表达CD43、CD45RO及Fas,偶尔CD30阳性。原位杂交大部分EBER阳性。

鼻型NK/T细胞淋巴瘤容易误诊,进一步分析,主要有以下原因:1)本病发病率低,早期临床表现不典型,造成对疾病的认识不足。2)病理取材不当。该疾病以坏死性病变为主,故病灶中心多为坏死组织,因此,活检部位应在坏死灶与病变组织交界处取材,必要时反复多次并多点取材,组织块要足够大,并采用“咬切”,避免挤压导致细胞变形,以提高活检的正确率。3)由于肿瘤细胞变异较大,可见大、中、小多样细胞,甚至有的病变并发感染,这都导致病理诊断相当困难,很容易与坏死组织伴炎性浸润混淆。因此,在诊断方面必须要综合以下几点考虑:1)临床表现为中线部位的进行性破坏性病变。2)病理组织学特点以弥漫的肿瘤细胞形成血管中心浸润及血管破坏现象为主,间质可见大片的凝固性坏死。3)免疫表型主要表现为CD56等NK细胞相关抗原;CD2、胞质CD3ε、CD8和CD45RO等T细胞相关抗原;GranzymeB、TIA21和Perforin等细胞毒性颗粒相关蛋白。4)原位杂交大部分EBER阳性。

鼻型NK/T细胞淋巴瘤应于以下病变相鉴别:1)炎症性病变:大量炎细胞浸润,部分有溃疡形成,无异形淋巴细胞增生及血管浸润破坏现象。原位杂交EBER-。2)Wegener肉芽肿:其主要特征是坏死性肉芽肿性炎和真性血管炎。炎细胞浸润血管壁全层,弹力纤维破坏,血管闭塞或纤维素样坏死,无异形肿瘤细胞,行弹力纤维染色有助鉴别。3)低分化癌:癌组织弥漫排列,细胞异形性明显。免疫组化Ckpan+。4)非特殊性外周T细胞淋巴瘤:弥漫排列的中到大的肿瘤细胞,常有透明细胞和R2S样细胞,间质血管增生明显。免疫组化sCD3+,细胞毒性颗粒相关蛋白常阴性,原位杂交EBER-。5)皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤:免疫组化CD56-,原位杂交EBER-。6)蕈样肉芽肿(MF):其淋巴细胞浸润主要位于表皮与真皮

交界处,常可见亲表皮现象,病变较少累及皮下组织。

4　鼻型NK/T细胞淋巴瘤的治疗

鼻型NK/T细胞淋巴瘤是一种具有高度侵袭性的恶性淋巴瘤,临床病程进展迅速,故对其有效的治疗措施一直在不断探讨之中。以往研究表明,放疗和化疗是治疗淋巴瘤的有效手段。鼻型NK/T细胞淋巴瘤对放疗比较敏感,尤其是临床早期病例(Ⅰ/Ⅱ期),单独进行放疗效果很好。Hongyo等[18]发现,早期患者单独进行放疗有52%可以达到完全缓解,另有42%的病例可达到部分缓解,临床缓解率高达94%。同样有学者提出,对于早期鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者行单独放疗是非常有效的治疗形式[13]。虽然早期患者放疗的近期效果明显,但其不适用于复发或播散病例。Kim等[19]研究发现,在放射治疗有效的患者中,有50%复发并且25%有全身播散转移;1和2年累积局部复发率达86%和88%,累积全身播散率达91%和96%。而鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者往往对化疗不敏感,或短暂缓解后又很快复发。传统治疗非霍奇金淋巴瘤的化疗方案以含有蒽环类药物(多柔比星)的CHOP方案最为常用,但其应用于鼻型NK/T细胞淋巴瘤却效果不佳。研究发现,应用CHOP化疗方案治疗鼻型NK/T细胞淋巴瘤的5年总生存率仅为7%～25%[20]。究其原因,大多数鼻型NK/T细胞淋巴瘤表达多耐药基因的mRNA及其表达产物P2糖蛋白(PgP)。PgP可以与药物分子结合,使细胞内药物浓度降低,从而使药效减弱或丧失,细胞因此产生耐药性。因此,它可引起NK/T细胞淋巴瘤对多柔比星等脂类细胞毒性药物产生耐药性。Cheung等[21]对一组79例早期的鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者在放疗后增加化疗,其结果对于IE期患者无效,故认为在肿瘤的早期阶段普遍存在对化疗的抵抗。Al等[22]也发现,早期病例单独化疗临床缓解率低。鉴于鼻型NK/T细胞淋巴瘤存在对蒽环类药物化疗的抵抗和耐药,因此选择新的化疗药物及新的化疗方案就显得非常必要。Isogai等[23]认为,ProMACE2CytaBOM(甲氨喋呤、环磷酰胺、阿糖胞苷和博来霉素等与PgP无关的药物)化疗方案可以作为一个比较好的选择,在治疗1例23岁的鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者时,在放疗后出现远处累及,随后给予3个周期的ProMACE2CytaBOM方案,患者完全缓解,随访30个月无复发。左旋门冬酰胺酶可以水解血清中的天门冬酰胺,使得某些缺乏门冬酰胺合成酶的肿瘤细胞缺少必要的氨基酸,使DNA、RNA及蛋白质的合成受到抑制,从而发挥抗肿瘤的作用。NK细胞及T细胞本身缺乏门冬酰胺合成酶。Obama等[24]应用4个周期的左旋门冬酰胺酶结合长春新碱和泼尼松龙,成功的治疗了1例晚期鼻型

1912NK/T细胞淋巴瘤患者。由此可见,以左旋门冬酰胺

酶为主的化疗方案对治疗鼻型NK/T细胞淋巴瘤是有效的。Li等[20]报道,56例鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者,分别进行了单独放疗,单独化疗及放化疗联合治疗,结果显示,放化疗联合治疗的效果明显要好,5年生存率可达到59%,高于单独放疗的50%和单独化疗的15%。另有学者也对一组中量样本的鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者的治疗方案进行了调查,结果也发现,放化疗联合治疗的效果要好于单独放疗或单独化疗[25]。因此,目前鼻型NK/T细胞淋巴瘤的最佳治疗方案应以放化疗联合治疗为主。近年来,应用自体或同种异基因造血干细胞移植治疗鼻型NK/T细胞淋巴瘤也被逐渐应用于临床。Yokoyama等

[26]

应用同种

异基因造血干细胞移植成功治愈了1例36岁日本女性鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者。因此,未来自体或同

种异基因造血干细胞移植治疗鼻型NK/T细胞淋巴瘤也将受到关注。

5　鼻型NK/T细胞淋巴瘤预后

鼻型NK/T细胞淋巴瘤预后很差。Kim等[27]研究表明,其5年生存率仅为20%～56%。而国内杨拴盈等

[28]

也发现,其3及5年生存率分别为5811%和

3313%。该肿瘤的预后因素受各方面影响。患者年

龄、临床分期和治疗措施等均为鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者的预后影响因素。有研究发现,年龄>60岁、进展期病变和临床行为表现差的患者,其预后差[29]。EB病毒感染及Ki267的表达同样可提示预后。研究发现,EBV阴性患者的生存期明显高于EBV阳性患者[30],而Ki267的高表达(≥65%)也可明显缩短临床生存期[31]。因此认为,EBV感染及Ki267的高表达均为鼻型NK/T细胞淋巴瘤独立的负性预后因素。国际预后指数(IPI)是目前通用的评价预后指标。但最近Lee等[29]学者对262例鼻型NK/T细胞淋巴瘤进行了回顾性研究,并采用了新的预后分类方法,提出用以下4个参数:B症状、临床分期、血清乳酸脱氢酶水平(LDH)及区域淋巴结受累情况进行预后分析,并按照具有危险度的不同(从单独有1个参数到包括所有4个参数)分为4组。此分类方法较IPI对预后更具有指导意义

[32]

。

综上所述,鼻型NK/T细胞淋巴瘤临床罕见,其临床表现不典型,病理形态学多样,容易误诊,对其疾病的本质还缺乏深入的认识。在分子遗传学及发病机制方面,由于各学者研究方法不一,导致结果的可比性还相对较差。为了在分子水平更深入了解该疾病,有必要联合应用基因芯片、荧光原位杂交等多项新技术进行综合研究。目前,国内外学者对该疾病在治疗方面已进行了多方面的尝试,取得了一定的疗效,但由于

王海,等　鼻型NK/T细胞淋巴瘤研究进展鼻型NK/T细胞淋巴瘤临床进展迅速,恶性度高,当

前的各类治疗方案使其达到临床完全缓解率还相对较低,导致其预后较差。因此,还需要进一步探讨其新的治疗方案,新的药物选择,综合考虑其预后相关因素,从而进一步改善患者的治疗效果及生存预后。

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收稿日期:2008-09-10　修回日期:2008-11-20

(编辑:王秀华)