医学信息 综 述 ＭＥＤＩＣ Ｆ０ＲＭＡＴ１０Ｎ Ｎ０．６ ２０１０ ・１６５１・ 精神神经性疾病与皮肤疾病相关性研究进展 赵国锐 尚靖 ０ １．新疆大学生命科学与技术学院，新疆乌鲁木齐８３００４６；２冲国药科大学新药筛选中心，江苏南京２１０００９ 【摘要】许多皮肤病如银屑病、荨麻疹、特异性皮炎、斑秃、白癜风、湿疹等，其病因、发病过程和疾病的演变与精神神经因素密切相关，皮肤疾病又因瘙 痒等症状常常困扰着患者，１１起焦虑、烦燥不安、抑郁、精神紧张、心理失衡等情绪症状，精神神经性疾病对皮肤病的发生或加重有重要作用。 【关键词】精神神经性疾病；皮肤病；应激；系统生物学 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—１９５９．２０１０．０６．３５３ 文章编号：１００６—１９５９（２０１０）－０６－１６５１－０２ 疫应答。免疫组化结果显示：在ＡＤ皮损区，朗格罕斯细胞（Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ）呈递 国内外一系列研究表明精神心理因素在皮肤疚病的发生、发展中起到 了重要作用。精神神经性皮肤病与神经、内分泌、免疫等系统有关，其中，下 ＩｇＥ与其受体高亲和性的结合产生炎症反应。并且Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ细胞膜上具 丘脑一垂体一肾上腺（Ｈ—Ｐ—Ａ）轴在精神神经性皮肤病发病中作用日益受到 重视。随着医学研究模式向生物一心理一社会模式的转变，更多的研究结果 显示精神神经性疾病是多种因素综合作用的结果。 １．精神神经性疾病与皮肤病 精神因素与皮肤病密切相关，在应激条件下，情感性精神病更易陷入 抑郁、焦虑状态中导致皮肤病的发生。精神状态变化主要包括紧张、激动、 焦虑不安、轻度躁狂甚至意识模糊等，重者可致死。 引起皮肤疾病的精神病有：精神生理性疾病、原发性精神性疾病、继发 性精神性疾病；精神生理性疾病相关的皮肤病有：粉刺、痤疮、斑秃、特应性 皮炎、银屑病、精神性紫癜、红斑痤疮、脂溢性皮炎、荨麻疹；原发性精神性 疾病相关的皮肤病有：Ｂｍｍｏｓｉｄｅｒｏｐｈ０ ｂｊａ、寄生虫妄想症、畸形恐怖症、人为 性皮炎、神经官能症性表皮脱落、拔毛癖症；继发性精神性疾病相关的皮肤 病有：斑秃、囊肿性痤疮、血管瘤、鱼鳞病、卡波西肉瘤症、银屑病、自癜风等 皮肤病的疑难症多属此类。 精神神经性皮肤病与多种因素有关：心理应激、精神刺激、过度兴奋、抑 郁、生活与工作压力、遗传因素、环境变化等均可导致精神神经性皮肤病的发 生或加重．这也导致此类疾病在临床上显示出易复发、易诊难治的状态。 ２．多种神经调节因子参与皮肤病的发生过程 ２．１银屑病（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）。早在１２００年前，波斯医生就已经报道了人们之 间相互斗争对银屑病的影响以及采心理疗法治疗银屑病。Ａｒａｓｂ的研究表 明：心理应激可引起或加重银屑病的症状。当与许多其它皮肤病患者相比 较时，银屑病比其它皮肤疾病更易受到心理应激因素的影响。约有４ｏ一６ｏ％ 银屑病的发生或加剧与应激应答反应有关，患有银屑病的儿童经应激刺激 后加剧炎症反应的程度比成年人严重。 精神紧张引起的情绪反应经大脑边缘系统处理后，引起下丘脑分泌激 素调节内分泌的变化。在皮肤组织中，Ｐ物质（ｓＰ）与神经生长因子（ＮＧＦ）共 同发挥作用影响表皮动态平衡过程。Ｆａｔｈｅｒ等根据临床观察及一些实验室 研究结果提出，神经肽尤其是ＳＰ诱发的神经源性炎症是银屑病发病的因 素之一．ＳＰ的释放可导致肥大细胞脱颗粒，使血管扩张，引起银屑病的皮肤 组织病理变化。Ｊｉａｎｇ等研究发现，与正常对照组相比，５Ｐ、降钙素基因相关 肽（ＣＣＲＰ）、免疫反应神经纤维含量在银屑病患者皮损的表皮内比非皮损 区及正常对照组的高。Ｐａｒｋ等发现，ＳＰ可以调节角质形成细胞合成Ｉ【，＿６。 ２．２特应性皮炎（ＡＤ）。一位患有３２年特异性皮炎的３４岁男子，因抑郁 发作并伴有自杀倾向进入医院治疗，尽管在此之前病人没有显著的应激事 件发生，但是特异性皮炎病情加重。病人给予喹硫平（一种镇定药）治疗一 周后，自杀倾向消失，但是ＡＤ病情没有得到改善，在使用短波紫外线 （ＮＢＵＶＡ）治疗后，皮肤的炎症症状得到极大改善，并且抑郁症状在４周后 消失，在停止使用喹硫平后，病情没有加重，说明在这些区域存在脑皮肤的 连接调控系统。 ＮＧＦ能刺激人肥大细胞释放组胺．在ＡＤ皮损中的表达量与血浆含量 均显著增高，切实证实了ＮＧＦ通过影响组胺释放参与ＡＤ发病。Ｔｏｖｏｄａ Ｍ 等认为ＡＤ患者血浆中ＮＧＦ浓度明显增高且与ＡＤ病情活动程度有关． ＮＧＦ可以作为预示ＡＤ病情活动程度的一个重要指标。他们还发现ＡＤ患 者外周血嗜红细胞ＮＧＦ的含量显著增高。它能刺激机体发生炎症过程和局 部组织损伤，从而诱导ＡＤ的发生。而Ｔｏｙｏｄａ用酶联免疫吸附法 ＬＩＳＡ）及 放射免疫法分别检测ＡＤ患者血清中ＮＧＦ和ＳＰ。发现均高于正常对照组． 其浓度与疾病严重程度呈正相关，推测ＮＧＦ和ＳＰ在ＡＤ的发病机制中发 挥了重要作用，其可能通过与免疫系统的靶细胞相互作用而影响患者的免 有高亲和性的ｌｇＥ受体．这说明了特异性炎症的发生与免疫性相关。 ２．３白癜风（ｖｉｔｉｌｉｇｏ）。白癜风是一种色素减退性皮肤病．约占总人口的 ０．５—２％，其主要典型特征是：黑色素细胞消失，皮肤上出现白斑。在易感染 人群中，心理状态对诱导白癜风的发生具有重要作用，精神紧张可诱导疾 病的发生。尽管白癜风不会使患者疼痛，患者的活动也不受限制，但是白癜 风极大地影响患者的生活质量，许多患者感到苦恼和焦虑．自我形象大大 降低，导致自信心的下降和社交的孤独感，特别是面部白癜风患者更易出 现愤怒和幻想的破灭，未成年的患者也会出现易怒和抑郁的坏心情。Ｆ． Ｓａｍｐｏｇｎａ等社会调查采用１２项的普通问卷调查表显示：３９％白癜风病人 普遍具有抑郁、焦虑现象．２Ｏ项多伦多情感性精神病调查表显示：２４％白癜 风与性别、年龄、临床症状、遗传因素有关。ＧＨＱ病例调查表明：３９％白癜风 患者产生抑郁或焦虑为（女子为４７％，男子为２ｌ％），Ｓｋｉｎｄｅｘ一２９调查问卷显 示：６０％白癜风患者担心疾病恶化，３７％患者表现出愤怒，３４％患者表现出 不安，３１％患者有抑郁倾向，２８％患者有社会交往障碍，２８％患者感到羞愧， 研究还发现患病女性比男性更易表现出抑郁、焦虑不安等精神症状。 白癜风常被认为是自身免疫功能缺陷所致，儿茶酚胺和５一羟色胺的代 谢产物直接影响色素脱失、焦虑和抑郁导致患者自身免疫和内分泌系统受 损，５一羟色胺在抑郁及其相关的症状有非常重要作用．因而白癜风与抑郁 及焦虑相关联。白癜风患者皮损区神经纤维或神经细胞上低亲和力神经生 长因子受体（ＮＧＦＲ）密度降低，数目减少．提示外周神经释放ＮＧＦ使ＮＧＦＲ 过度表达于黑素细胞，可能导致了黑素细胞的受损。张树兵等用自体表皮 细胞移植加神经生长因子治疗白癜风，疗效显著，提示ＮＧＦ与自癜风的发 病有关。且可能通过刺激黑色素细胞增殖而发挥局部治疗作用。 ３．精神心理因素对皮肤性疾病的诱导途径 皮肤是人体体表的通透性屏障，能够有效的保护机体组织，防止外界 环境中的病原体、化学物质以及物理因素的攻击，并能够预防水分以及溶 质的丢失。从胚胎发育的情况看，皮肤与神经系统共同源于外胚层，决定了 它们共享一些神经因子与受体。近年来的研究表明。皮肤中的神经递质不 但由神经纤维和Ｍｅｒｋｅｌ细胞产生，亦可由朗格罕斯细胞（Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ）、角质 形成细胞、黑色素细胞以及各种免疫细胞合成，如肥大细胞．并表达一些神 经递质受体。已知的细胞因子，包括白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺 激因子和多种生长因子等均可在一定生理和病理状态下从皮肤检出 皮肤 组织通过其丰富的感觉神经将环境刺激源产生的信号传递给中枢．通过全 身应激反应来适应外界环境变化。心理负担或精神紧张影响中枢神经系统 功能，引起自主神经功能紊乱，影响皮肤汗腺的分泌、微血管舒缩功能、皮 肤及毛发的营养功能等，易发生各种皮肤疾病。机体在应激状态下，神经系 统、内分泌系统、免疫系统相继发生一系列适应性反应，经由下丘脑一垂体一 肾上腺（Ｈ—Ｐ—Ａ）轴来调控，引发一系列应激激素的上调，包括促皮质素释 放激素（ＣＲＨ）、促肾上腺皮质激素（ＡＣＴ Ｈ】、糖皮质激素等，同时也伴随着其 它一些应激反应介质的释放（ＳＰ、ＮＧＦ、降钙素基因相关肽、血管活性肠肽、 去甲肾上腺素和乙酰胆碱）及激活，形成局部的应激反应系统．长时间的不 良应激的来源将导致皮肤病的发生。 皮肤组织具有自身的神经内分泌系统．与系统性神经内分泌轴有密切 的联系，可调节外周组织对应激的反应，保持皮肤和全身的动态平衡。这种 功能性反应是由皮肤内的神经内分泌轴调控的，局部的应激刺激可使皮肤 及其附属器官能够产生与系统性应激反应相同的介质（ＣＲＨ、ＡＣＴＨ、皮质 醇等），这是外周Ｈ—Ｐ－Ａ类似功能单位的主要组成部分。ＣＲＨ作为Ｈ—Ｐ—Ａ 轴上的上游调控因子，在调控系统或局部应激反应方面起到关键作用。应 医学信息 ・１６５２・ Ｎｏ．６ ２０１０ ＭＥＤＩ（ Ｌ ＩＮＦＯＲＭＡⅡＯＮ 综述 激可刺激垂体上调和分泌ＣＲＨ，ＣＲＨ激活垂体ＣＲＨ１型受体（ＣＲＨ—Ｒ１），对 临床上应用特异性５－ＨＴ再摄取抑制剂，如苯二氮卓类药物、氟西汀、 系统性应激产生级联反应，包括一系列来源于阿片黑素促皮质激素原 舍曲林；５－ＦＩＴ受体激动剂，如螺环酮；降低５一ＨＴ代谢药：例如，异卡波肼、 （ＰＯＭＣ）￣神经肽的合成，如ＡＣＴＨ，ｄ一黑色素细胞刺激激素似一ＭＳＨ），Ｂ一内 苯乙肼、司来吉兰、反苯环丙胺等治疗精神相关性疾病，可以起到消除或缓 啡肽等，ＡＣＴＨ随之刺激肾上腺皮质产生和分泌皮质醇和皮质酮。对应激发 解精神紧张，这类药物作为辅助药应用到精神相关性皮肤病的治疗之中。 生反应。ＣＲＨ也可影响肥大细胞的活性，对免疫细胞有直接调节作用。应激 ４．２心理疗法。心理治疗是指用医学心理学的原理和方法．通过医务人 产生的ＣＲＨ表达上调不但可以经神经系统向皮肤中的传递．而且也有一 员的言语（包括语义和语音）、表情、姿势、态度和行为影响、或是通过相应 条局部的神经内分泌途径。局部应激反应系统所产生的ＣＲＨ、ＡＣＴＨ、ｄ— 的仪器及环境来改变患者的感觉、认识、情绪、性格、态度及行为．使患者增 ＭＳＨ、皮质酮可使得皮肤能够对刺激因子快速产生反应，维持器官的稳定 强信心，消除紧张，达到促进患者的代偿、调节功能的恢复．从而达到治疗 状态。局部反应系统的破坏可能影响某些可被精神应激加重的炎症性皮肤 肥大细胞的聚集和局部炎症反应而导致斑秃发病。ＣＲＨ不但有外周促炎症 反应作用．在组织损伤模型中也表现出抗炎效应。ＣＲＨ也可以直接产生免 疫抑制作用，这似乎与ＣＲＨ的局部促炎症反应作用相矛盾，但是考虑到 反应系统中皮质酮合成不足可引起ＣＲＨ、ＡＣＴＨ、ｏ【一ＭＳＨ代偿性表达增高。 可直接引起炎症细胞的活化，从而导致皮肤的炎症反应。 ４．精神相关性皮肤病的治疗进展 ４．１皮肤疾病药物治疗。 疾病的目的。精神心理分析可以更好地理解皮肤病如何影响患者的性格和 病的发病过程，如斑秃、特应性皮炎、银屑病等。精神应激产生ＣＲＨ，可引起 生活选择，精神心理干预包括短期的集体治疗、催眠、精神心理分析、心理 咨询和亲精神药物治疗等。心理治疗干预可相当程度地降低抑郁、显著地 改善总体心理功能，提高自身免疫功能，这种心理干预可改善患者生活，减 缓皮肤病的发展，如白癜风病人，甚至扭转色素脱失过程。精神心理干预包 ＣＲＨＲ在细胞表达的多样性，也不难理解为何会有相反的作用。局部应激 括短期的集体治疗、催眠、精神心理分析、心理咨询和亲精神药物治疗等。 ４＿３展望：精神神经性皮肤病严重影响人类的健康，大多数为遗传因素 系统生物学在生物医药中的应用。中西医结合治疗精神性皮肤疾病已逐渐 发展为主要的治疗手段。 参考文献 患者与正常人相比对精神应激有过度反应的倾向增多中枢和外周的ＣＲＨ 与环境因素共同作用的结果。目前，对皮肤病治疗存在很大的局限性。随着 ４．１．１皮肤疾病治疗药物主要分以下几类。目前，对于皮肤病的治疗药物 …１ 黄建国，李桂明．５一羟色胺与精神相关性皮肤病［Ｊ］．１临床皮肤科杂志， 主要有：局部用皮质 类，如糖皮质激素类；局部用钙神经素抑制剂类：如他 ２００２，３１（１２）：８００—８０１． 克莫司、吡美莫司，抗组胺类药（抗抑郁药），多赛平（镇定药），抗生素类、ＵＶ、 辅助治疗精神神经性皮肤病取得较好的疗效如：抗抑郁药氟西汀等。 ４．Ｉ．２ ５－羟色胺类药物治疗精神相关性皮肤病。参与精神性相关性皮肤 病的发病机制的介质尚不完全清楚，其中５－ＨＴ、Ｐ物质、ＮＧＦ等可能参与 紧张诱导皮肤病的发病过程。 『２１ Ｊｏｈｎ Ｋｏｏ，Ｍ．Ｄ，Ａｎｄｒｅｗ Ｌｅｂｗｏｈ１．Ｐｓｙｃｈｏｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｍｉｎｄ ａｎｄ Ｓｋｉｎ 免疫抑制剂、润滑药、ｒｅｆｉｎｅｄ—ｃｏａｌ ｃｒｅａｍ等，临床上一些治疗精神疾病的药物 Ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，２００１，６４（ｉ ｌ）：１８７３—１８７８． 作者简介：赵国锐。（１９８１～），男．硕士生。研究方向：生化制药．新疆大学生 命科学与技术学院；尚靖，教授，硕、博士生导师．研究方向：药理学。中国药 科大学新药筛选中心。 绝经后女性乳腺癌内分泌治疗的最新进展 辛敏平 大连瓦房店第二医院．辽宁大连１１６３１４ 【摘要】本文分三个部分。一是介绍了绝经后女性乳腺癌药物研究的最新进展情况；二是对绝经后女性乳腺癌治疗药物研究的新展望；三对绝经后女 性乳腺癌内分泌治疗的最新进展的论述。 【关键词】芳香化酶；内分泌治疗；抑制荆 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—１９５９．２０１０．０６．３５４ １．绝经后女性乳腺癌药物研究的最新进展 文章编号：１００６—１９５９（２０１０）一０６—１６５２—０２ 势作一综述。 美国弗吉尼亚州联邦大学Ｍａｅｙ癌症中心研究新的两种新药—— 在绝经后妇女．部分雄激素可通过许多组织中芳香化酶的作用转化为 ＵＣＮ—Ｏｌ和一种ＭＥＫＩ／２抑制剂。已经知道这两种药物能够抑制蛋白激酶、 雌激素。有报道在乳腺癌组织中这种来源的雌二醇高达百分之六十至百分 肿瘤存活的部分信号途径。这两种药物的联合不但能够抑制细胞和肿瘤的 之七十。具有代表性的药物类是抗雌激素类药物和芳香化酶抑制剂。 生长．而且本身也是新一代的对非癌变细胞毒副作用很小的药物。这一新 药至今仍在研究阶段，用于临床治疗还尚需要时日。 ２．绝经后女性乳腺癌药物治疗研究展望 １８２７８０（Ｆａｓｌｏｄｅｘ．临床观察中显示出希望，较多研究是将ＩＣＩ １８２７８０与 激活或向乳腺癌细胞引入活性基因的靶疗法治疗ＥＲ阴性的乳腺癌已成为 放激素的研究开发，将可能成为新的有希望的一线治疗药物。 ３．绝经后女性乳腺癌内分泌治疗的最新进展 抗雌激素类药物的代表性药物是三苯氧胺。三苯氧胺是最常用的非甾 体类抗雌激素药物。很早就认证成为绝经后ＥＲ受体阳性乳腺癌患者的首 选内分泌治疗药物。目前在乳腺癌内分泌治疗中应用最广泛，并且疗效确 研究新的非固醇类抗雌激素药与ＴＡＭ的比较，纯的抗雌激素药ＩＣＩ 切。受体阳性、绝经后乳腺癌患者在辅助化疗后再用三苯氧胺五年仍是标 准的治疗手段。口服三苯氧胺五年能使乳腺癌患者的复发和死亡率分别降 三苯氧胺主要通过和体内的雌激素竞争乳腺癌细胞的雌激素受体，从而达 形成和提高机体细胞免疫水平达到抑制乳腺癌细胞生长的效果。三苯氧胺 主要由肝脏代谢，其副作用较轻。主要有潮红、皮肤瘙痒、肌肉关节酸痛、乏 力等．少数有高钙血症。百分之三患者有诱发静脉血栓的危险。长期服用三 ＴＡＭ比较以期作为活动期乳腺癌的第一线内分泌治疗药物。最近通过受体 低百分之四十七和百分之二十六。并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。 ＴＡＭ治疗研究的热点。其它新药如黄体生成激素释放激素、促性腺激素释 到抑制肿瘤细胞生长的作用。此外三苯氧胺还可能通过抑制肿瘤新生衄管 绝经后乳腺癌内分泌治疗是乳腺癌治疗中的一个重要组成部分，目前 绝经后乳腺癌患者常用的内分泌治疗药物包括：抗雌激素类、孕激素类和 苯氧胺的患者．每年至少进行一至二次子宫Ｂ超或子宫内膜活检，以便及 芳香化酶抑制剂。内分泌治疗的疗效与激素受体状况相关。尽管三苯氧胺 时发现子宫内膜肿瘤。 （Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ，ＴＡＭ１仍是受体阳性的绝经后乳腺癌患者内分泌治疗的标准药 物．但芳香化酶抑制剂的进步．为绝经后乳腺癌患者提供了新的选择。 目前一些有发展前途的具有更有效的内分泌药物已用于临床实践，本 文就这些药物的作用机制、临床疗效的比较评价以及内分泌疗法的发展趋 同类药物有托瑞米芬（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎ），为一种新型抗雌激素药物，三苯氧胺 的诱导体，具有相当于三苯氧胺的临床疗效。适用于绝经后乳腺癌患者的 内分泌治疗。有研究表明，对乳腺癌肺转移的效果较好，能明显降低乳腺癌 细胞膜上ＥＲ受体的数量，是绝经后进展期乳腺癌患者的新选择。托瑞米芬