烟曲霉菌与支气管哮喘关系的研究进展

烟曲霉菌与支气管哮喘关系的研究进展

袁晓芳ꎬ王宋平

(西南医科大学附属医院ꎬ四川泸州６４６０００)

　　摘要:支气管哮喘(简称哮喘)是一种对公众健康危害极大的慢性炎症性疾病ꎬ近年来全球的患病率总体呈上升趋势ꎮ烟曲霉菌的暴露、感染及定植与哮喘的发生、加重及慢性化有着十分重要的关系ꎮ烟曲霉菌致敏哮喘以及慢性烟曲霉菌暴露的哮喘与真菌感染直接相关ꎬ其对糖皮质激素的治疗效果欠佳ꎮ　　关键词:支气管哮喘ꎻ烟曲霉菌ꎻ抗真菌治疗　　ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１８.２２.０３３

　　中图分类号:Ｒ５６２　　文献标志码:Ａ　　文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１８)２２￣０１０４￣０４

　　支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病ꎬ是一种普遍的呼吸系统疾病ꎬ其发作对患者生活质量及社会经济负担有显著的影响[１]ꎮ哮喘发作的原因包括接触非特异性变花粉、真菌、动物毛屑等ꎮ烟曲霉菌是日常生活中最常见的空气传播真菌病原体ꎬ是人类哮喘病常见的气体中的过敏原

[２]

道内定植菌检测发现ꎬ曲霉菌广泛存在于哮喘患者的支气管肺组织内ꎮＦａｉｒ等[６]研究了５８例成年患者(这些患者经英国格伦菲尔德医院明确诊断为哮喘)来表明哮喘与烟曲霉菌的关系ꎮ这些学者在２００７年些哮喘患者起居室中的空气样本ꎬ发现那些痰培养为

应原与特异性变应原ꎬ其中特异性变应原包括尘螨、

８月~２０１０年１１月随访收集了哮喘患者痰标本及这烟曲霉菌阳性的哮喘患者与痰培养阴性的患者相比ꎬ起居室的空气中存在着更高水平的烟曲霉菌孢子ꎮ这是首个显示室内空气真菌孢子浓度与痰中检测浓度直接相关的研究ꎬ同时该研究也表明了哮喘患者气道中存在烟曲霉菌的定植ꎮＭａｕｒｙａ等[７]对１０５例哮喘患者和２６例志愿者进行曲霉菌属的空气变应原、抗曲霉抗原的血清沉淀、抗烟曲霉病的特异性ＩｇＧ、总２８.５％的哮喘患者对烟曲霉菌抗原皮肤测试表现出阳性反应ꎬ１０.４％的哮喘患者对抗烟曲霉病的特异性ＩｇＧ有特异性反应ꎬ７.６％的哮喘患者对抗曲霉抗原的血清沉淀有阳性反应ꎬ而志愿者中没有对曲霉抗原敏感ꎬ认为烟曲霉菌是重症哮喘的独立危险因素ꎮ

几十年来ꎬ真菌被认为与哮喘和其他反应性气道疾病的发生有关ꎮ在真菌中ꎬ烟曲霉菌的暴露、感文献报道ꎬ全球有数百万的易感个体因烟曲霉菌及空气中的其他真菌颗粒而发生肺部及鼻部过敏ꎬ严重的哮喘与真菌过敏及烟曲霉菌定植(或感染)气道有关ꎬ而这一情况不仅仅发生在成年人ꎬ同时也发２００例哮喘患者用烟曲霉菌提取物(这些烟曲霉菌提取物被证实对５０例过敏性曲霉菌患者能产生阳生于儿童[５ꎬ９]ꎮＭａｌｏ等[１０]早在１９７９年就对北美的染、定植是严重的肺过敏性疾病最常见的原因[８]ꎮ血清ＩｇＥ水平和常规血液及血清放射学检查等ꎬ发现

变态反应性支气管肺霉菌病、真菌致敏性重症哮喘等概念的提出ꎬ烟曲霉菌与哮喘的关系越来越受到重视ꎮ无数烟曲霉菌的孢子被人类和动物不断吸入ꎬ在生长过程中释放多种蛋白酶诱发哮喘急性发作ꎻ且其体积很小ꎬ极易进入呼吸道并定植于气道ꎮ研究

[３]

ꎮ随着变态反应性支气管肺曲霉病、

表

明ꎬ环境中的大量烟曲霉菌孢子吸入与哮喘的急性发作及病情加重有密切关系ꎮ现就烟曲霉菌与哮喘关系的研究进展作一综述ꎮ１　烟曲霉菌与哮喘发病原因

　　烟曲霉菌是广泛存在于室内外的一种过敏原ꎬ被易感个体吸入后易诱发哮喘急性发作ꎬ慢性烟曲霉菌暴露的哮喘患者病情恶化加重的风险也大大增加ꎮ早在２０世纪ꎬＷｅｉｓｓ等

[４]

收集了１９８２~１９８６年美国

哮喘患者住院及死亡资料ꎬ发现５~３４岁哮喘患者中因哮喘发作而死亡的死亡高峰在６~８月ꎬ而这个时间段也是烟曲霉菌孢子的生长高峰期ꎻ而相似的情况也被其他学者所发现ꎬ表明烟曲霉菌与哮喘发病有着密切关系ꎮＤｅｎｎｉｎｇ等[５]通过实验指出ꎬ持续的烟曲霉菌暴露是哮喘加重的诱因ꎬ并且通过对哮喘患者气

通信作者:王宋平(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｗａｎｇ４８１６＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ)

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性反应)进行了皮肤试验ꎬ发现２１.５％通过点刺激试验对提取物做出反应ꎬ３９％通过皮内试验做出反应ꎬ表明部分哮喘与烟曲霉菌致敏有关ꎮ最近的流行病学研究显示ꎬ烟曲霉菌致敏与哮喘病情恶化加重之间存在密切关系ꎬ并且烟曲霉菌感染增加了哮喘发病率与病死率ꎮ据统计ꎬ因真菌致敏而引起的重症哮喘影响着全球３２５万~１３００万的成年人ꎬ并２　

且每年约１０万人死于真菌致敏的哮喘[１１]ꎮ

烟曲霉菌与哮喘发病机制

现雾化吸入前接触烟曲霉菌孢子的哮喘大鼠肺组织中ＴＬＲ２ｍＲＮＡ表达上调更多ꎬ推测ＴＬＲ２可能加重２.２　气道炎症及免疫因素　哮喘气道上皮下有多种炎性细胞的浸润ꎬ慢性气道炎症是哮喘的基本特征ꎮ在哮喘的急性发作过程中ꎬ过敏原经过抗原提呈细胞激活Ｔｈ２细胞ꎬ活化的Ｔｈ２细胞释放细胞因子ＩＬ￣４、ＩＬ￣５、ＩＬ￣９和ＩＬ￣１３等ꎻ这些细胞因子促进嗜酸性粒细胞生长、迁移和活化、分化ꎬ刺激激活Ｂ淋巴细胞合成特异性ＩｇＥ与多种细胞表面受体结合ꎻ了烟曲霉菌孢子暴露后哮喘大鼠支气管上皮损伤ꎮ

２.１　气道上皮损伤及气道重塑　气道上皮细胞损

伤脱落是哮喘的重要病理特征ꎻ在损伤的上皮下方ꎬ可见纤维母细胞、平滑肌细胞增生ꎬ以及间质胶原异常沉积等气道重塑的表现ꎮ国内外均有实验表明ꎬ烟曲霉菌可导致不同程度的气道上皮受损及气道重塑ꎮＨｏｇａｂｏａｍ等[１２]通过鼻内滴注烟曲霉菌制造真菌致敏性哮喘小鼠模型ꎬ发现经烟曲霉菌暴露的小鼠支气管肺泡灌洗液(ＢＡＬＦ)中干扰素γ(ＩＮＦ￣γ)、转化生长因子β(ＴＧＦ￣β)显著升高ꎬ支气管气道杯状细胞Ｓａｍａｒａｉｎｇｈｅ、纤维细胞增生等ꎬ气道羟脯氨酸表达增高ꎮ[２]在比较气管内予以烟曲霉菌分生孢子及空气吸入两种方式所致的真菌致敏性哮喘对小鼠气道影响差别的实验中发现ꎬ两组小鼠在烟曲霉菌影响下均出现气道上皮下纤维化、胶原沉积和平滑肌细胞增生的情况ꎮＡｍｉｔａｎｉ等[１３]在实验中证明ꎬ烟曲霉菌可产生多种生物活性物质减慢支气管纤毛摆动并造成气道上皮细胞的损伤ꎬ且支气管纤毛摆动减慢及损伤的气道上皮有利于烟曲霉菌定植于气道ꎮＢｌｅａｓｅ等[１４]提出烟曲霉菌的孢子对致敏的个体不仅造成ＩｇＥ、辅助性Ｔ细胞２型(Ｔｈ２)因子、Ｃ￣Ｃ趋化因子增高ꎬ还存在上皮下纤维化和杯状细胞增生等上皮损伤表现ꎮ有研究用烟曲霉菌攻击趋化因子受体１(ＣＣＲ１)野生型和ＣＣＲ１敲除的两组小ＣＣＲ１鼠ꎬ发现两组小鼠均存子如Ｃ１０、敲除组小鼠在气道高反应性ꎬ但巨噬细胞衍生的趋化因子ＩＬ￣４、ＩＬ￣１３和Ｔｈ２、诱导的趋化因大气道周围杯状细胞及上皮下纤维化较ＣＣＲ１野生型组明显减少ꎬＣＣＲ１敲除组气道重塑情况较ＣＣＲ１野生型减轻ꎬ并提出ＣＣＲ１可能是烟曲霉菌致敏哮喘气道重塑的重要受体ꎮ王妍[１５]使哮喘大鼠在雾化激发前接触烟曲霉菌孢子ꎬ测定ＢＡＬＦ中总蛋白浓度以观察支气管上皮损伤情况ꎬ测定跨肺压和气体流速计算激发后气道反应性ＢＡＬＦ鼠气道上皮的损伤并且增加气道反应性中总蛋白浓度升高ꎻ结果发现ꎬ烟曲霉菌暴露能加重大ꎬ接触烟曲霉菌使ꎮ本实验同时测定肺组织中的Ｔｏｌｌ样受体２(ＴＬＲ２)ｍＲＮＡꎬ发

当过敏原再次入侵人体ꎬ多种效应细胞释放相关活性介质ꎬ诱发哮喘ꎮ烟曲霉菌不仅能刺激炎性细胞释放细胞因子ꎬ还能增强气道高反应性ꎬ引起哮喘急性发作ꎮＳａｍａｒａｉｎｇｈｅ等[２]将烟曲霉菌分生孢子以滴入及吸入两种方式暴露于哮喘小鼠气道ꎬ两组小鼠气道中均发现大量巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞聚集ꎬ并检测到大量ＩｇＥ的释放ꎮＨｏｇａｂｏａｍ等[１２]也发现ꎬ烟曲霉菌致敏哮喘小鼠ＢＡＬＦ中存在大量嗜酸性粒细胞和淋巴细胞ꎬ且烟曲霉菌暴露后小鼠气道出现显著增强的高反应性ꎬ且这种气道高反应性持续３０ｄ仍存在ꎮＴｏｍｅｅ等[１６]发现ꎬ烟曲霉菌中的蛋白酶可诱导促炎性细胞因子如ＩＬ￣８和ＩＬ￣６以及单核细胞趋化蛋白１的释放Ｂｌｅａｓｅꎬ并导等致气道上皮细胞脱落ꎬ引起细胞凋亡ꎮ[１７]发现ꎬ烟曲霉菌可引起致敏小鼠分泌大量ＩＬ￣１３、ＩＬ￣４及ＩＬ￣１４ꎮＨａｃｚｋｕ等[１８]对小鼠采取鼻后滴注的方式将烟曲霉菌暴露于气道ꎬ用酶联免疫吸附法测定小鼠血清免疫球蛋白ＩｇＥ时还发现血清免疫球蛋白的升高与气道嗜酸性粒细以及烟曲霉菌的特异性ＩｇＥ、ＩｇＧꎬ发现小鼠血清总１显著增高ꎬ同胞增多以及ＩＬ￣４、ＩＬ￣５分泌增多有关ꎻ这些经烟曲霉菌暴露后的小鼠不仅表现出炎性细胞因子及炎性细胞的释放增多ꎬ还表现出对乙酰胆碱的反应性高度增加ꎮ汪泽等[１９]对慢性哮喘大鼠气道反复暴露烟曲霉菌孢子后ꎬ测定ＢＡＬＦ中炎性细胞及嗜酸性粒细胞数以及ＩＬ￣１３、ＩＬ￣１５、总ＩｇＥ表达量ꎬ发现慢性烟曲霉菌暴露会增加哮喘大鼠气道炎性细胞浸润及细胞因子的释放ꎮ郑明睿[２０]建立哮喘模型大鼠ꎬ使其反复雾化吸入烟曲霉菌孢子ꎬ再检测肺组织中炎性细胞及细胞因子数量ꎬ同样发现慢性烟曲霉菌暴露会增加哮喘大鼠气道炎性细胞浸润及细胞因子的释放ꎮ龙飞[２１]将暴露于烟曲霉菌孢子中的大鼠与正常大鼠比较ꎬ发现暴露于烟曲霉菌大鼠ＢＡＬＦ上清液中黏液蛋白(ＧＭ￣ＣＳＦ)明显增高５ａｃ(Ｍｕｃ５ａｃ)ꎬ且大鼠气道对乙酰胆碱反应

和粒－巨细胞刺激因子１０５

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性明显增高ꎻ并认为烟曲霉菌可能通过促进Ｍｕｃ５ａｃ、ＧＭ￣ＣＳＦ释放及增加气道高反应性引起大鼠哮喘发生并加重哮喘大鼠病情发展ꎮ而张志红[２２]在Ａ５４９细胞的体外实验中发现ꎬ该细胞与各种刺激因子共同培养后可产生大量ＩＬ￣６、ＩＬ￣８ꎬ且酵母菌多聚糖能诱导该细胞释放ＩＬ￣６及ＩＬ￣８显著增多ꎬ而烟曲霉菌菌丝片段仅能刺激该细胞产生有限的同样细胞因子ꎮ因此ꎬ其认为烟曲霉菌孢子可能通过抑制气道上皮细胞释放炎性因子ꎬ导致炎性细胞包括吞噬细胞向局部炎症部位趋化减弱ꎬ逃避吞分析方法评估二线、三线抗真菌药物伏立康唑或泊沙对真菌致敏性哮喘患者(大部分为烟曲霉菌致敏)生活质量的影响ꎬ发现该两种药可能改善哮喘２０１１年上海市第一人民医院符合真菌致敏严重哮喘的１５例患者在口服伊曲康唑治疗至少１个月后的肺功能、外周血嗜酸性粒细胞数等指标ꎬ发现完成积、呼气峰流速有所增加ꎬ外周血嗜酸性粒细胞数及口服激素剂量均有降低ꎬ认为伊曲康唑治疗真菌致６个月及以上治疗疗程的患者第１秒用力呼气容控制并降低严重程度ꎮ李琳等[２７]收集了２００６~

噬从而在肺内长期生存ꎬ再通过芽生释放过敏原引起哮喘发作ꎮ这些研究均表明烟曲霉菌可通过气道炎症及免疫因素诱发及加重哮喘ꎮ３　　过与糖皮质激素受体　烟曲霉菌与哮喘治疗

糖皮质激素是治疗哮喘的一线抗炎药物(ＧＣＲ)结合而发挥抗炎作用ꎬ其通ꎻ

部分对激素治疗效果不佳的哮喘称为激素抵抗型哮喘ꎮ而对于烟曲霉菌致敏哮喘及慢性烟曲霉菌暴露的哮喘患者ꎬ激素治疗效果及抗真菌治疗效果如何ꎬ国内外有大量的相关实验ꎮ周霞等[２３]用烟曲霉菌致敏制造哮喘模型ｍＲＮＡꎬ通过测量大鼠肺组织中ＧＣＲ鼠肺组织和蛋白含量ＧＣＲ的表达ꎬ发现烟曲霉暴露可降低哮喘大ꎮ周霞等[２４]的另一项实验用地塞米松干预烟曲霉菌暴露大鼠ꎬ通过酶联免疫吸附法及ＲＴ￣ＰＣＲ检测肺组织中ＩＬ￣３３的表达情况ꎬ并将肺组织置于马铃薯葡萄糖琼脂培养基中观察烟曲霉菌菌落生长情况ꎻ结果发现地塞米松可降低烟曲霉菌哮喘大鼠ＩＬ￣３３的表达ꎬ但培养基中烟曲霉菌菌落明显生长ꎬ表明地塞米松有降低细胞因子的作用ꎬ但增加了气道真菌定植的风险ꎮ郑明睿[２０]也在实验中发现ꎬ烟曲霉菌孢子吸入能诱导大鼠肺组织内ＧＣＲ表达下降ꎮ烟曲霉菌致敏及慢性烟曲霉菌暴露可能导致其ＧＣＲ表达下降ꎬ从而使该类哮喘患者对糖皮质激素的治疗不敏感ꎮ因此ꎬ烟曲霉菌感染可能是激素抵抗型哮喘的原因之一ꎮ

对于烟曲霉菌有关的哮喘患者抗真菌治疗疗５８效ꎬ目前国内外均有不同说法ꎮＤｅｎｎｉｎｇ等[２５]招募

染且大多数为烟曲霉菌感染例重症哮喘患者(这些患者通过检测伴有真菌感ꎬ不伴有过敏性支气管肺曲霉菌病)ꎬ让患者随机口服伊曲康唑(２００ｍｇꎬ２次/ｄ)或口服安慰剂３２周ꎻ随访１６周ꎬ发现口服抗真菌药物对真菌致敏哮喘有较好的治疗效果ꎬ其中大约ｉｍｂａ６０％等的患者生活质量有了很大的改善ꎮＣｈｉｓｈ￣[２６]认为ꎬ伊曲康唑对真菌致敏性哮喘患者在治疗中存在４０％失败率和不良事件ꎬ而采用回顾性１０６

敏性哮喘有较好的疗效ꎮ然而Ａｇｂｅｔｉｌｅ等[２８]将６５例烟曲霉菌致敏的哮喘患者(这些患者在过去１年中至少２次出现哮喘加重)随机分配ꎬ其中３２例服用伏立康唑(２００ｍｇꎬ２次/ｄ)ꎬ２７例接受安慰剂治疗ꎬ持续治疗３个月ꎬ随访９个月观察两组人群生活质量的改善情况ꎬ认为口服伏立康唑对烟曲霉菌致敏的中到重度哮喘患者未表现出明显的有益效果ꎮ

由于烟曲霉菌相关性哮喘抗真菌药物使用疗程长、不良作用大且疗效不确定ꎬ国内外对于烟曲霉菌感染的致病机制均有研究ꎬ并致力于通过多种实验寻找新的治疗靶点ＣＤ４ꎮ马宁[２９]发现ꎬ烟曲霉菌可活化＋下调可明显上调Ｔ细胞ꎬ该细胞活化所导致的ｒｉｃｔｏｒ的表达ꎬ最终通过增强ｍｉＲＮＡ￣１４２￣３ＰＩＮＦ￣γ１４２￣３Ｐ的分泌来增强抵抗烟曲霉菌的感染ꎬ提示ｍｉＲＮＡ￣和思路ꎮ可能为烟曲霉菌感染提供一种新治疗靶点Ｂｌｅａｓｅ等[１７]研究表明ꎬ对ＩＬ￣１３采取免疫中和治疗在延长慢性哮喘诱发的时间点方面有显著疗效ꎬ且这种ＩＬ￣１３的免疫中和治疗效果在停止治疗后没有被扭转ꎬ故认为抗ＩＬ￣１３为烟曲霉菌致敏性哮喘治疗提供了有吸引力的方法ꎮ虽然这些发现目前未在临床上得到应用ꎬ但为烟曲霉菌致敏性哮喘、慢性烟曲霉菌暴露、烟曲霉菌长期定植于气道上皮哮喘患者的治疗提供了新的治疗思路ꎮ

烟曲霉菌是空气中广泛存在的一种真菌ꎬ是哮喘重要的过敏原ꎬ它的存在与哮喘的急性发作、恶化加重甚至哮喘患者的死亡有着极大的关系ꎮ与其他过敏原所致哮喘相比ꎬ烟曲霉菌致敏性哮喘不仅能引起Ｔｈ２细胞释放大量的细胞因子ꎬ使巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞等炎性细胞聚集ＩｇＥꎬ引起大量在抑制气道上皮细胞释放炎症因子的释放ꎬ导致气道上皮损伤、气道重塑ꎬ逃避巨噬细胞ꎻ其还存的吞噬作用而长期定植于气道上皮ꎬ导致哮喘的慢性化的特点ꎮ对于慢性哮喘患者ꎬ反复的烟曲霉菌暴露会加重气道炎性细胞浸润、细胞因子的释放及气道高反应性ꎮ临床研究[３０]发现ꎬ烟曲霉菌等真菌山东医药２０１８年第５８卷第２２期

致敏哮喘患者平均年龄低ꎬ重度哮喘比例高ꎬ且常存在对多种变应原敏感ꎻ这类哮喘患者住院时间、病程明显延长ꎬ有特有的临床表现ꎬ如憋喘较重、哮喘症状持续较久或病情反复、痰液黏稠呈拉丝状、口腔伴有黑褐色或白色苔膜等ꎮ烟曲霉菌致敏哮喘以及慢性烟曲霉菌暴露的哮喘与真菌感染直接相关ꎬ其对糖皮质激素的治疗效果欠佳ꎬ不仅需要做更多前瞻性临床试验明确抗真菌治疗疗效、安全性和对哮喘患者急性发作、恶化加重以及生活质量的有益影响ꎬ还需要进一步做更多基础实验探讨其发病机制ꎬ为ｉｚａｔｉｏｎｏｆｆａｃｔｏｒｓｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓｗｈｉｃｈａｆｆｅｃｔｈｕｍａｎｃｉｌｉａｔｅｄｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ[Ｊ].ＩｎｆｅｃｔＩｍｍｕｎꎬ１９９５ꎬ６３(９):３２６６￣３２７１.

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