D级洁净区自净目的

（2015-03-14 08：51:03） 转载标签： cqa d级洁净区 自净时间

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分类： 食品药品

引言

制 药企业所有的验证和日常操作活动都是为了确保企业生产出质量有保证的产品，保证患者安全。生命周期管理，质量源于设计，基于科学的风险管理，质量属性，工 艺参数等概念的提出都是为了更好地帮助制药企业实现以上目标所创造出的一些关注点、方法或手段。制药企业的验证和日常工作到底应该从GMP出发还是从产品 本身提出发.本文以D级区是否需求自净时间测试为例，撇开了GMP法规条款，先从产品工艺、质量需求,自上而下的回归到最本质的产品何质量属性角度分析D 级区是否需要做自净时间，然后再回头对照GMP条款规定对D级区自净时间测试提出了作者本人观点和一些建议，希望对大家有所帮助。 正文

通 常目标药品的属性是根据其预期剂型、给药途径、作用部位、适应症、剂量等方面的特性决定的。确定了产品属性，实际上也就大致确定了其质量属性、关键质量属 性，而从质量属性出发接着再往下走就到了工艺路线的确定，然后是关键工艺参数、重要工艺参数等的

确定，最后是为了实现CQA与CPP，KPP的生产设备以 及相关的测试仪器的确定。这才是真正的从产品属性出发，最后又回到产品需求的验证策略的制定思路，其中有些活动之间还会出现交叉,如可能在确定参数的时候 同时选定了生产设备。只有考虑了以上需求,然后再从GMP的要求上复核是否有遗漏，是否有同法规出入的地方，才能真正做到合理合规。如果凡事都拿GMP说 事，都去死扣GMP条款，其结果将是合规但未必合理，未必有效,更谈不上高效,这是违背以追求利润最大化为目的的企业的生存目的的。

药 品可分为无菌制剂和非无菌制剂,二者各自有一些产品特性和质量属性。通过归纳截取,本文挑选了活性粒子和非活性粒子这两个工艺变量对比分析。从下表可看出 无菌制剂关注非活性和活性粒子控制两个方面，而非无菌制剂更多的关注的是活性粒子的控制。无菌制剂因直接进入人体的血液系统、内部组织、脊髓系统等系统， 这些系统本身对大的非活性粒子本身不具备分解，代谢出体外的功能,故需要严格控制。对于非注射剂来说，其他剂型有的是通过口服、有的是作用于表皮、腔道等 局部组织，药效部分会被吸收分布，无效部分的粒子被代谢或排泄,不会长期滞留体内，非活性粒子自然就不是其关键质量属性，那非活性粒子控制自然也就不会成 为CPP或KPP。这也是为啥GMP对多种非无菌制剂的生产环境采用参照无菌生产D级设置规定.但对于活性粒子来说，无论从哪里进入人体，如注射剂内毒 素、含菌,口服制剂含致病菌、微生物限度超标，这些都会影响产品质量，所以对于活性粒子的控制都属于CPP或KPP。

法规规定

回过头看GMP是怎么规定的，然后再想想实际中应该怎么看待和操作这个问题更合理。

2010版GMP 附录1：无菌药品

第九条：悬浮粒子标准列表中A，B，C级区均有动态和静态标准,D级区只有静态，没有动态标准。

第九条 （七)：生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15—20分钟（指导值)自净后，洁净区的悬浮粒子应该达到表中的“静态”标准。

第九条 （八）：应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时)进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。

第十一条：洁净区微生物监测动态表包含A，B，C,D四个级别的要求。

2010 版GMP正文 第四十八条：口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区 域,应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区要求设置,企业可根据产品标准和特性对该区域采取适当的微生物控制措施. 个人观点

对 于非无菌制剂，GMP规定CNC或D级都满足要求，无论从产品质量属性需求方面来说都没有必要进行自净时间测试.对于无菌制剂的D级，上述条款说到必要时 应进行动态监测,那么也就是需要进行动态监测的地方才有必要进行自净时间测试。首先需要定义动态标准，然后才能做从动态到静态过渡需要的自净时间是否能在 一个较短的时间内完成,是否满足规定要求。此处应注意，即使定义了D级动态标准，也未必需要进行自净时间测试。如果将动态标准定的过低,比如达到30万级 标准，那么就没有必要测自净时间。因为D级静态标准同30万级标准（D级动态)之间的粒子数没有数量级的差别。自净时间测试只有在有数

量级差别的两个数据 之间才有意义，那么推荐D级动态定到ISO9级。至于哪些地方属于必要时呢，比如无菌产品内包材清洗后暴露在D级环境下,最终灭菌产品在D级区的浓配区 域，因为颗粒是无菌产品关键属性的一部分，所以此时的D级自净时间测试才有意义，可以测。

GMP规定也是基于产品质量监管的风险制定而成，所以所有的活动不能以GMP明文规定的死的条款作为最高标准，唯一标准，而要以产品工艺和质量需求为基础，通过科学的风险管理分析并得出自己的一套不违背GMP的管理体系。上文所述的D级自净时间测试就是一例。 题外话

任 何符合性认证的条文规定都应该看作是最低标准，满足这个标准，通过其认证，只能说明你及格了，具备了生产药品的资格，而优秀的企业追求的应该是更高一层的 目标。这也是为何当前很多国外大的药企都在GMP通过的基础上又在企业内部推行卓越运营，CFDA在大力搞仿制药一致性的活动，FDA正在大力推行 quality metrics，提出了quality level等概念的原因。因为他们知道满足GMP要求只是表示进入了制药这个门槛，这是制药企业的最低标准，只能保证生产出安全的药品，至于是否有效，高 效,不得而知。合格的企业还有三六九等之分，监管机构和制药工业已从保证用药安全的角度慢慢开始往既安全又有效的药品上转变了。按照优胜劣汰的生存法则, 落后迟早是会被淘汰的，只是时间早晚的问题.要合规基础上的有效，高效，卓越，长久，还是要为了合规而合规,跟屁虫,安全即可，应付

了事,是企业自己的选 择。如果一个企业要想生存的更好，就必须追求卓越，保持领先，而不是跟在GMP后面走，疲于应付。