新型抗癌药卡培他滨的生产工艺
关于卡培他滨的合成方法文献专利报道较多，综述文献上的合成方法，根据起始原料的不同主要有如下五类基本的合成路线，现分别简述如下:
1、以D-核糖为起始原料
主要有两条合成路线，如图1和图2所示。以D一核糖为起始原料，主要是经过异丙亚甲基化、碘代、催化加氢、脱保护基、乙酰化、缩合、酯化、水解等8步反应制得卡培他滨.
图1以D一核糖为起始原料合成卡培他滨（方法一）
图2 以D一核糖为起始原料合成卡培他滨（方法二）
2、以1，2，3—0-三乙酰基一5一脱氧-D—肤喃核糖为起始原料
合成路线如图3所示。1，2,3—0一三乙酰基一D一核糖和三甲基硅保护的5—氟胞嘧啶在无水四氯化锡作用下缩合得到2' ，3’一二一O一乙酰—5’一脱氧一5一氟胞苷，再与氯甲酸正戊酯反应得到2',3’一二一O一乙酰-5’一脱氧一5一氟一4-（戊氧基）羰基胞嘧啶核苷，最后再水解脱乙酰基得到卡培他滨。
图3 以1，2 ，3-O—三乙酰基-5—脱氧一呋喃核糖为起始原料合成卡培他滨
3、以S’一脱氧—5-氟胞苷为起始原料
主要有如下两条合成路线如图4和图5所示。主要是5’一脱氧-5-氟-胞苷经羟基保护、N4上的酯化、水解脱保护等三步反应得到卡培他滨。
图 4
图 5
合成路线如图6所示，氟铁龙经酞化得2’，3'一二一0一乙酰基一5’一脱氧一5’一氟尿苷，再与三氯氧磷和氨水等反应得2’，3'二一O一乙酰基一5’一脱氧一5一氟胞苷，再与氯甲酸正戊酯反应得2'，3’一二一O一乙酞基一5’一脱氧-5-氟一4一（戊氧基)碳基胞嘧啶核苷,然后用甲醇钠/甲醇或氢氧化钠/水/甲醇体系脱保护基制得卡培他滨.
图6以氟铁龙为起始原料合成卡培他滨
5以肌苷为原料
合成路线如图7所示，首先肌苷与三苯基磷碘化物反应得5-碘代一5一脱氧肌苷，然后再经催化加氢制得5一脱氧肌苷，接着再与醋酸酯反应制得2,3一二一O一乙酰基—5—脱氧肌苷，接着在醋酸酯和醋酸混合溶剂中，在强酸性阳离子树脂作用下断键脱糖昔得到1,2,3一三一0一乙酰基一D一核糖，再经缩合、酰化、酯水解等反应最终得到卡培他滨。
图7 以肌苷为起始原料合成卡培他滨
相比较而言，路线1和5反应路线较长,收率低，且中间产物大多为油状物,不易提纯,不适合工业放大;路线3和4所用原料均为半成品，价格昂贵，生产成本颇高，且路线3部分中间体需柱层析提纯，难以工业化，路线4反应中用到三氯氧磷、光气和氨水等剧毒物质，对环境污染大;路线2合成路线较短，总收率高，相较而言原料廉价易得,生产成本并不算高，但是由于该工艺中以重金属化合物四氯化锡为催化剂，且要求是新鲜蒸馏过的，往往容易导致最终产物重金属超标的问题,对环境污染较大。在现有合成技术中，卡培他滨原料都存在工业化生产规模较小，环境污染，成本高，纯度低，含有杂质数量较多的缺点(其中美国FDA标准是含有9个已知结构杂质和未知杂质，其杂质总含量为1。5％。
因此,针对以上问题,为克服现有合成工艺中的不足，开发一条既经济、又安全的制备高纯度卡培他滨的工业化生产工艺,减少工艺杂质的产生，制备高纯度的原料药，并建立具有自主知识产权的合成技术，仍是本领域技术人员待解决的技术问题之一,不仅会产生可观的经济效益,也将会产生巨大的社会效益.
因篇幅问题不能全部显示，请点此查看更多更全内容