抗菌药物与痰热清联用对肺部细菌性感染患者的疗效评价

·合理用药·

DOI：10.13493/j.issn.1672-7878.2015.01-081

网络出版时间：2015/2/610:34

抗菌药物与痰热清联用对肺部细菌性感染

患者的疗效评价*1

李延鸿1*2，朱怀军2

1

2

广州市第十二人民医院，广州510620；南京大学医学院附属鼓楼医院，南京210008

【摘要】目的：评价抗菌药物与痰热清联用对肺部细菌性感染患者的疗效。方法：检索中国期刊全文数据库、万

方数据库，检索词为痰热清、肺炎、肺部感染，纳入抗菌药物与痰热清注射液联用治疗肺部细菌性感染的临床随机对照试验资料进行Meta分析。结果：共纳入13个研究，经Meta分析结果表明抗菌药物与痰热清注射液联用治疗肺部细菌性感染患者可提高清除细菌及治疗的效果，与常规治疗比较其差异有统计学意义（RR（95%CI）为0.84[0.78，0.90])。结论：痰热清注射液可提高抗菌药物治疗肺部细菌性感染患者的疗效。【关键词】肺部细菌性感染；痰热清；Meta分析；【中图分类号】R969.3

【文献标志码】A

【文章编号】1672-7878(2015)03-

EvaluationofClinicalEfficiencyinPatientswithPulmonaryBacterialInfectionbyUsingCombinationofAntibacterialandTanreqing*1

LIYan-hong1*2，ZHUHuai-jun2

1

2

GuangzhouNo.12Hospital，Guangzhou510620，China

TheAffliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool，Nanjing210008，China

Objective：Toevaluatetheclinicalefficiencyinpatientswithpulmonarybacterialinfectionbyusing

ABSTRACT

combinationofantibacterialandTanreqing.Methods：BytheChinaperiodicaldatabaseandWanfangdatabas,thekey-words\"Tanreqing,pneumonia,pulmonarybacterialinfectionandMeta-analysis\"wereSearched.Therandomized

controlledresearchesofantibacterialandTanreqinginpatientswithpulmonarybacterialinfectionwerean-lyzedbyMeta.Results：TheeffectsofantibacterialwithTanreqingweresignificantincreasedcomparedwiththecon-ventionaltreatment(RR(95%CI)0.84[0.78,0.90])from13studies.Conclusion：Tanreqingcouldimprovetheclinicalefficiencyinpatientswithpulmonarybacterialinfection.KEYWORD

bacterialpneumonia;Tanreqing;Metaanalysis

[AntiInfectPharm，2015，12(3):

]

在中国，肺部感染是临床最为常见的感染性疾病。纵观全球，感染性疾病则是导致患者病故的第二大原因[1]。据报道表明细菌是肺部感染的主要致病原；抗菌药物敏感性下降/多药耐药菌的出现使临床抗感染治疗成为一个棘手的问题[2-3]。祖国医学有着博大精深的理论和悠久的历史，人们亦不断从中探寻治疗感染性疾病的中药，业已取得了一些进展和成果，中药注射液痰热清的出现，为中药抗感染治疗提供了新的思路，经体外抑菌试验提示痰热

清注射液对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、福志贺菌、表皮葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、肺炎克雷伯菌等有抑菌作用[4]。表明痰热清注射液具有用于细菌感染性疾病的药理学基础，随着对其临床应用的深入，抗菌药物与痰热清联用治疗肺部细菌性感染的临床研究亦相继展开。为此，笔者做了相关的循证药学研究，评价了抗菌药物与痰热清联用对肺部细菌性感染患者的疗效。

*1【基金项目】：广东省中医药局资助项目（编号:20141213）*【作者简介】：李延鸿（1968－），男，药师【联系电话】：020-38981288E-mail：liyanhong12@126.com·358·

11.1

资料与方法资料采集

利用中国医院知识总库(CHKD)CHKD期刊全文数据库（1990-2014年）、万方医学网：中国生物医学期刊论文数据库(1998—2014年)公开发表的有关临床使用痰热清注射液治疗细菌性肺部感染的研究；检索词为痰热清、肺炎、肺部感染等，在以下范围检索：篇名、摘要、关键词和全文。1.1.1

纳入标准（1）无论是否采用盲法的临床随

机对照试验；（2）患者经细菌学检查确诊；（3）治疗方案：研究组为痰热清注射液与抗菌药物联用治疗，对照组为抗菌药物治疗；（4）结局指标：临床症状改善、胸片改善、细菌清除情况、安全性指标等。1.1.2

排除标准（1）排除治疗方案为甲方案对比

22.1

乙方案联合痰热清的研究；（2）排除无细菌学检测描述的研究；（3）排除重复发表的文章；（4）排除细菌感染例数小于90%的研究。1.2

文献质量评价

应用Jadad量表在随机、盲法、随访等三方面对纳入的所有随机对照试验评价其研究的方法学质量

[5]

为2分，无具体叙述的为1分；对退出与失访病例（例数、原因）有具体叙述的为1分。本量表满分为5分，低于3分为低质量研究，3~5分为高质量研究。1.3

统计学方法

采用STATESE12.0版统计软件进行Meta分析；对各临床研究结果进行异质性评价；当P＞0.05时则提示差异无统计学意义，可采用固定效应模型(fixedmodels)来进行统计分析，当P＜0.05时则采用随机效应模型(randomeffectsmodels)行Meta分析。计算各研究的相对危险度(relativerisk，RR)和各研究效应量的95%CI(ConfidenceInterval，可信区间)。1.4

发表偏倚的评估

采用漏斗图分析发表偏倚。结果纳入研究

两个数据库最初获取的条目分别是：CHKD期刊全文数据库共有记录3923条，中国生物医学期刊论文数据库共有记录1955条；经过进一步的筛选、粗阅和阅读全文，最终纳入13个研究文献，共1031例患者[6-18]。纳入研究的文献基本特征，见表1。

涉及了多种病原菌；耐甲氧西林金黄色葡萄球

，具体计分如下：对随机及其顺序的产生都有叙述

表1

作者温林俏刘怡妍王笑晴陈世明李国勤林晓於群刚宋志香王银山段艳红罗晓春张凤云杨建华

发表时间（年）2012201420102012200820102013200920052005200720112014

对照组（n）60251426493160504843232263

治疗方案头孢曲松头孢唑肟阿奇霉素抗菌药物头孢噻肟、阿奇霉素

头孢曲松头孢曲松万古霉素头孢拉啶头孢类

舒巴坦钠-头孢哌酮钠

敏感抗生素左氧氟沙星

的为2分，仅述随机的为1分；对盲法有具体叙述的

纳入文献研究的基本特征[6-18]

研究组（n）60251827503260504243252164

治疗方案头孢曲松\\痰热清头孢唑肟\\痰热清阿奇霉素\\痰热清抗菌药物\\痰热清头孢噻肟、阿奇霉素\\痰热清

头孢曲松\\痰热清头孢曲松\\痰热清万古霉素\\痰热清头孢拉啶\\痰热清头孢类\\痰热清

舒巴坦钠、头孢哌酮钠\\痰热清

敏感抗生素\\痰热清左氧氟沙星\\痰热清

疗程（t/d）141471412714107至14710至30107

Jadad评分值2111212111122

菌（100例）的研为1个，金黄色葡萄球菌（75例）的研究为2个，3个研究描述了由细菌感染的例数超过90%，已知所纳入研究中的患者感染的细菌，还包括：肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、脓杆菌、大肠

埃希菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、奇异变形杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌等。经Jadad量表评分提示纳入的所有随机对照试验为低质量研究。

2.1

抗菌药物与痰热清联用对肺部细菌感染患者

临床疗效影响的森林图分析

纳入的12个研究，比较了对照组与研究组的疗效[6-7，9-18]，经Meta分析和异质性检验，其结果示df＝11，P0.012＜0.05。提示有异质性，故选用随机效应模型，得出RR（95%CI）为0.84[0.78，0.90]。结果提示两组疗效差异有统计学意义；亦即与痰热清联用研究组的疗效优于只是常规使用抗生素的对照组。联用治疗对临床疗效影响的森林示意图，见图1。

Ｓｔｕｄｙ％ＩＤＲＲ　（９５％　ＣＩ）Ｗｅｉｇｈｔ１０．７７　（０．６６，　０．９１）９．５２２０．７８　（０．６０，　１．０３）５．２６３０．８１　（０．６０，　１．１０）４．５０４０．９３　（０．８１，　１．０７）１０．８３５０．８３　（０．６７，　１．０２）７．２９６０．８６　（０．７４，　０．９９）１０．６５７０．７７　（０．６５，　０．９２）８．９７８０．９０　（０．８１，　１．００）１３．１１９０．９５　（０．８８，　１．０３）１４．７９１００．５４　（０．３５，　０．８５）２．３３１１０．７４　（０．５２，　１．０７）３．３９１２０．７９　（０．６７，　０．９４）９．３６Ｏｖｅｒａｌｌ　　（Ｉ－ｓｑｕａｒｅｄ　＝　５４．６％，　ｐ　＝　０．０１２）０．８４　（０．７８，　０．９０）１００．００ＮＯＴＥ：　Ｗｅｉｇｈｔｓ　ａｒｅ　ｆｒｏｍ　ｒａｎｄｏｍ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｎａｌｙｓｉｓ．３４６　１　２．８９注：1~12（对照组∶研究组）温林俏（60/44∶60/57）、刘怡妍（25/18∶25/23）、陈世明（26/18∶27/23）、李国勤（49/42∶50/46）、林晓（31/24∶32/30）、於群刚（60/48∶60/56）、宋志香（50/37∶50/48）、王银山（48/43∶42/42）、段艳红（43/41∶43/43）、罗晓春（23/11∶25/22）、张凤云（22/14∶21/18）、杨建华（63/46∶64/59）。

图1抗菌药物与痰热清联用治疗肺部细菌感染患者对

临床疗效影响的森林示意图

亚组分析有4个研究描述了由细菌感染的例

数超过总例数的90%

[6，9，11-12]

，但未到100%。为此，

尝试剔除这4个研究后再行Meta分析，异质性检验结果示df＝7，P0.002＜0.05。提示有异质性，选用随机效应模型；得出RR（95%CI）为0.84[0.76，0.93]，结果仍然提示两组疗效差异有统计学意义，研究组的疗效依旧优于对照组。联用治疗肺部细菌感染对临床疗效影响的森林图（亚组1），见图2。

对那4个研究行Meta分析

[6，9，11-12]

，经异质性检

验结果示df＝3，P0.823＞0.05。提示无异质性，选用固定效应模型；得出RR（95%CI）为0.82[0.74，0.90]，结果也提示两组疗效差异有统计学意义。联用治疗肺部细菌感染对临床疗效影响的森林图（亚组2），见图3。2.2

抗菌药物与痰热清联用治疗肺部细菌感染对肺部阴影影响的森林图分析

有2个研究比较了常规与联用药对患者治疗前后肺部阴影的影响

[8，10]

，经Meta分析和异质性检

验结果示df＝1，P0.424＞0.05。提示无异质性，选用固定效应模型；得出RR（95%CI）为0.70[0.48，

·359·

Ｓｔｕｄｙ％ＩＤＲＲ　（９５％　ＣＩ）Ｗｅｉｇｈｔ１０．７８　（０．６０，　１．０３）８．９２２０．９３　（０．８１，　１．０７）１５．６６３０．７７　（０．６５，　０．９２）１３．６４４０．９０　（０．８１，　１．００）１７．８８５０．９５　（０．８８，　１．０３）１９．３５６０．５４　（０．３５，　０．８５）４．３５７０．７４　（０．５２，　１．０７）６．１１８０．７９　（０．６７，　０．９４）１４．０９Ｏｖｅｒａｌｌ　　（Ｉ－ｓｑｕａｒｅｄ　＝　６８．５％，　ｐ　＝　０．００２）０．８４　（０．７６，　０．９３）１００．００ＮＯＴＥ：　Ｗｅｉｇｈｔｓ　ａｒｅ　ｆｒｏｍ　ｒａｎｄｏｍ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｎａｌｙｓｉｓ．３４６　１　２．８９注：1~8（对照组∶研究组）、刘怡妍（25/18∶25/23）、李国勤（49/42∶50/46）、宋志香（50/37∶50/48）、王银山（48/43∶42/42）、段艳红（43/41∶43/43）、罗晓春（23/11∶25/22）、张凤云（22/14∶21/18）、杨建华（63/46∶64/＞59）。

图2抗菌药物与痰热清联用治疗肺部细菌感染对

临床疗效影响的森林图示意图（亚组1）

Ｓｔｕｄｙ％ＩＤＲＲ　（９５％　ＣＩ）Ｗｅｉｇｈｔ１０．７７　（０．６６，０　．９１）３４．５３２０．８１　（０．６０，１　．１０）１３．６７３０．８３　（０．６７，１　．０２）１７．８８４０．８６　（０．７４，０　．９９）３３．９２Ｏｖｅｒａｌｌ　（　Ｉ－ｓｑｕａｒｅｄ　＝　０．０％，　ｐ　＝　０．８２３）０．８２　（０．７４，０　．９０）１００．００　　．６０２１１．６６注：1-4（对照组∶研究组）温林俏（60/44∶60/57）、陈世明（26/18∶27/23）、林晓（31/24∶32/30）、於群刚（60/48∶60/56）。

图3抗菌药物联合痰热清治疗肺部细菌感染对

临床疗效影响的森林图示意图（亚组2）

1.03]，结果提示两组对肺部阴影的影响差异无统计学意义，但研究组优于对照组的趋势。抗菌药物与痰热清联用治疗肺部细菌感染对肺部阴影影响的森林图，见图4。2.3

抗菌药物与痰热清联用在治疗肺部细菌感染中消除细菌能力的森林图分析

有3个研究比较了常规与联合用药在治疗肺

部细菌感染中消除细菌的能力[9，12，18]

，经Meta分析

和异质性检验结果示df＝2，P0.146＞0.05。提示无异质性，选用固定效应模型；得出RR（95%CI）为0.73[0.65，0.82]，结果提示两组在治疗肺部细菌感染中消除细菌的能力差异有统计学意义，研究组优于对照组。抗菌药物与痰热清联用在治疗肺部细菌感染中消除细菌能力的森林图，见图5。

·360·

Ｓｕｔｄｙ％ＩＤＲＲ　（９５％　ＣＩ）Ｗｅｉｇｈｔ１０．８６　（０．６８，　１．０９）１６．６２２０．６４　（０．５１，　０．７９）４０．９４３０．７７　（０．６４，　０．９２）４２．４４Ｏｖｅｒａｌｌ　（　Ｉ－ｓｑｕａｒｅｄ　＝　４８．０％，ｐ　　＝０　．１４６）０．７３　（０．６５，　０．８２）１００．００．５１５　１　１．９４注：1~2（对照组：研究组）王笑晴（14/10∶18/16）、李国勤（49/11∶50/18）。图4抗菌药物联合痰热清治疗肺部细菌感染对肺部阴影影响的森林图示意图（亚组2）

Ｓｔｕｄｙ％ＩＤＲＲ　（９５％　ＣＩ）Ｗｅｉｇｈｔ１０．８６　（０．６８，　１．０９）１６．６２２０．６４　（０．５１，　０．７９）４０．９４３０．７７　（０．６４，　０．９２）４２．４４Ｏｖｅｒａｌｌ　（　Ｉ－ｓｑｕａｒｅｄ　＝　４８．０％，ｐ　　＝　０．１４６）０．７３　（０．６５，　０．８２）１００．００．５１５　１　１．９４注：1~3（对照组：研究组）陈世明（24/19：25/23）、於群刚（57/35：58/56）、杨建华（63/44：64/58）。

图5抗菌药物与痰热清联用在治疗肺部细菌感染中消除

细菌能力的森林示意图

2.4安全性评估

只有6个研究描述了对不良反应的观察[9，10，12-15]

，

多数治疗无不良反应的发生，数据不足以进行统计分析；有一组观察研究发现[19]

，在300例患者使用了痰

热清注射液的患者中，只有5例（1.7%）出现了不良反应，其中2例患者为过敏体质，2例患者与滴注速度快，与多药联用有关，另有1例考虑与用药时间过长有关。某医院在2008年时共使用了30272支痰热清注射液，只出现了7例不良反应，且以局部皮肤瘙痒、红肿为常见，未见严重不良反应发生[20]。提示在注意合理用药的前提下，使用痰热清是安全的。

2.5

发表论文偏倚的评估

以抗生素与痰热清联用治疗肺部细菌感染的

随机对照试验的总有效数数据做漏斗图。漏斗图结果提示存在论文发表偏倚。论文发表偏倚漏斗图，见图6。

Ｂｅｇｇ＇ｓ　ｆｕｎｎｅｌ　ｐｌｏｔ　ｗｉｔｈ　ｐｓｅｕｄｏ　９５％　ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ　ｌｉｍｉｔｓ．５］Ｒ　［Ｒ０ｇｌｏ－．５０．１ｓ．ｅ．　ｏｆ：　ｌｏｇ［ＲＲ］．２．３图6论文发表偏倚漏斗示意图

3

讨论

早前笔者研究发现抗菌药物能够引起患者的

血糖波动，尤以氟喹诺酮类药物为多见[21]；现有研究

表明在对患者血糖的影响方面氟喹诺酮类药物是一类风险较高的抗菌药物[21-22]。新近发表于《欧洲内分泌学杂志》的一项纳入了208002例糖尿病患者和815576例对照者（研究资料来自于英国人群数据库）的巢式病例对照研究显示[22]：糖尿病风险与暴露在抗病毒药物和抗真菌剂之间没有关联，但当

暴露在包括青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类和喹诺酮类等抗菌药物时，随着疗程数的增加（2~5疗程以及大于5疗程），2型糖尿病的患病风险亦随之增加，最高的可达37%。提示过往多次抗菌药物的暴露会增加患糖尿病的风险。

一项临床随机对照研究[23]共纳入52例由鲍曼不动杆菌引发的肺部感染的患者，观察使用敏感抗菌药物与痰热清注射液联用或不联用痰热清注射液对患者急性生理学及慢性健康状况评分系统(APACHEⅡ评分)和序贯器官衰竭评分(SOFA）评分、ICU住院天数、28d抗菌药物使用天数、机械通气天数、28d、90d病死率的影响；结果提示与痰热清注射液联用的研究组SOFA评分和APACHEⅡ评分值明显降低，与不联用痰热清注射液的对照组相比有统计学意义（P＜0.05）。患者的ICU住院天数、28d抗菌药物使用天数、机械通气天数亦明显

减少，与对照组相比有统计学意义（P＜0.05）；而与28d、90d患者的病死率比较其差异无统计学意义（P>0.05）。另一项临床随机对照研究[24]，则纳入了69例由铜绿假单胞菌引发的肺部感染的患者，结果显示使用敏感抗菌药物与痰热清注射液联用的研究组在SOFA评分和APACHEⅡ评分值的降低以及ICU住院天数、28d抗菌药物使用天数、机械通气天数的减少等方面优于不联用痰热清注射液的对照组，其差异有统计学意义（P＜0.05）；与28d、90d患者的病死率比较其差异无统计学意义（P>0.05）。这两项临床随机对照研究提示至少对于由鲍曼不动杆菌和由铜绿假单胞菌引发的肺部感染的患者来说，使用敏感抗菌药物与痰热清注射液联用进行抗感染治疗不但可减少住院费用，还可减少患者暴露于抗菌药物的时间，进而有可能减少2型糖尿病的患病风险。

在成年患者感染的病原菌中，革兰阴性菌占66.8%，革兰阳性菌占33.2%，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）分离率已达51.3%；MRSA已成为主要的导致医院获得性感染的革兰阳性球菌，其对抗生素具有较高的耐药性，感染者死亡概率可提高64%。而肺炎是其最常见的感染类型，鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌在临床中都较为常见，但鲍曼不动杆菌的耐药情况则较同为革兰阴性菌的铜绿假单胞菌更为严重，对碳青霉烯类药物的耐药率上升，约为58%；这两种菌多表现为多药耐药，甚至泛耐药的鲍曼不动杆菌在临床上也已出现；而笔者早前的研究亦发现鲍曼不动杆菌感染者中感染泛耐药菌株比例高[25-28]。有学者认为国内急需解决多药耐药鲍曼不动杆菌在医院内传播这一危害性极大的与感染相关的问题[29]，然而，目前有效地治疗药物不多（包括碳青霉烯、舒巴坦、替加环素和多黏菌素等）。并且，抗生素的使用往往带来耐药问题，业已发现鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）的耐药率与碳青霉烯类抗生素的使用强度呈正相关[30]。研制抗菌药物的步伐似乎远远跟不上细菌耐药性的变化，来自于WHO在2014年对144个国家的抗菌药物耐药性的评估报告指出全球抗菌药物耐药性严重，除非措施得当，否则人类将面

临“后抗生素时代”[31]

。

在肺部感染方面，中药的抗菌作用已得到发挥；中医学认为，耐药细菌性肺部感染属“风温肺热病”的范畴，治疗应根据患者的卫分、气分、营分、血分等不同阶段加以辨证施治，选择使用黄芩、连翘等中药进行治疗[32-33]。包含黄芩、连翘、金银花、熊

·361·

胆粉、山羊角等成分的痰热清是属于国家中药Ⅱ类

新药的纯中药注射液；被批准用于风温肺热病痰热阻肺证。笔者研究结果表明：抗菌药物与痰热清注射液联用可提高细菌性肺部感染的治疗效果，与常规使用抗菌药物相比其差异有统计学意义。为临床使用痰热清注射液治疗细菌性肺部感染提供了有力的循证依据。

中药逆转细菌耐药性的机制主要包括消除细菌耐药质粒、抑制细菌β-内酰胺酶、使细菌耐药基因发生突变、抑制细菌外排泵、抑制细菌生物被膜形成等[34-36]。包括黄芩、连翘、金银花等在内的抗菌中药是抑菌剂，不少抗菌中药提取物对多种细菌具有抑制作用，可能存在多种机制，例如黄芩提取物既有恢复耐药金黄色葡萄球菌上某些蛋白质的表达作用，又具有抑制耐药金黄色葡萄球菌膜上外排

泵的作用[35，37]；黄芩苷能够通过消除质粒而恢复鲍

曼不动杆菌对抗菌药物的敏感性[38]；对铜绿假单孢菌，黄芩苷有可能通过协同左氧氟沙星对其生物膜降解进而提高左氧氟沙星的抗菌能力[39]。连翘苷能明显影响表皮葡萄球菌生物膜的形态；连翘提取物还能改变大肠埃希菌AcrAB外排系统的结构[40-41]。提示痰热清注射液在抗菌过程中可能存在多种作用机制，有待在今后的研究中进一步明确。

本文对亚组的研究分析均显示与痰热清注射液联用的研究组疗效优于只是常规使用抗菌药物的对照组，提示本研究结果具有一定的稳定性。然而，本研究所纳入的临床随机对照试验Jadad量表评分结果为8个1分，5个2分；存在以下方法学的不足：多数仅叙述随机而未进一步描述其具体方法；个别仅有描述了盲法而无说明具体的设盲方法；未见有描述退出与失访的例数及原因的研究。

由于痰热清注射液显黄褐色，因此在实施盲法上存在难度，这在一定程度上影响了Jadad量表的评分结果；为进一步确证本研究结论，需进行高质量、多中心、大样本的随机对照试验来验证。

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修回日期：2015-04-16)

（责任编辑：丁龙其）