木脂素类生物活性研究进展
作者：wangyu 科研信息来源：文献资料 点击数：
307 更新时间：2007-11-16
[关键词]：木脂素,生物活性,四氢呋喃, 芳基萘
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木脂素（lignan）是由苯丙素单位（C6-C3）聚合而成的一大类化合物，具有多样的结构和广泛的生物活性。它们存在于超过70种的植物中，所在部位各异，甚至在植物的分泌物、人类和动物的尿液中也有发现。富含木脂素类化合物的植物在民间有着相当长的医用历史，如鬼臼属植物在美洲用于治疗毒蛇咬伤，五味子在中国用于治疗肝炎等。随着现代分离手段、结构鉴定方法及高通量筛选技术的广泛应用，越来越多的木脂素类化合物及其生物活性被相继报道。1999 年以前发现的木脂素类化合物的结构、生物活性、生源及代谢等方面的研究进展参见相关文献。Mac Rae于1984 年首次对该类化合物的生理活性进行了综述，Rtos对 1995年至1999年的研究进行了总结，Lee的文章虽然补充了一些2000年后的研究内容，但主要涉及癌症等疾病治疗方面的应用。作者主要综述了2000年后木脂素类化合物生物活性研究的文献，以结构类型归类总结，为不同类型木脂素类化合物的生物活性及构效关系研究提供参考。
木脂素类化合物可分为2大类，木脂素（lignan）和新木脂素（neolignan）。木脂素类是指C6-C3单位通过边链的β 位碳连接而成的化合物，常见的有芳基萘（arylnaphthalene）、二苄基丁内酯（dibenzylbutyrolactone）、四氢呋喃（tetrahydro- furan）、二节基丁烷（dibenzylbutane）和联苯环辛烯（dihenzo- cyclooctadiene）等类型，。C6-C3单位不通过边链10位碳连接而形成的聚合体被归为新木脂素。
1 芳基萘类（arylnaph山alene）：根据萘环的不饱和程度又可以分为芳基萘、芳基二氢萘和芳基四氢萘三种类型。
1.1 芳基四氢萘
最具代表性、研究最多的为鬼臼毒素类化合物，其结构特征为包含1个与四氢萘环2,3位骈和的γ-丁内酯环。该类化合物的研究始于盾叶鬼Podophyllum peltatum中获得具有抗肿瘤活性的鬼臼毒素（podophyllotoxin）（1），关于该类化合物的发现和发展历史在Imbert的综述中已有详尽的介绍。
1.2 芳基萘
对芳基萘类化合物2和3在体外进行了抗人巨细胞病毒的活性测试，发现taiwanin C（2aa）和retrojusticidin B（36a）具有明显的生长抑制作用，且毒性较小；2ac虽然表现出抗病毒效应，但是毒性较强；2ab的抗病毒作用及毒性均较弱。
从五加属植物Acanthopanax chiiianensis中提取出5个木脂素类化合物：1-芝麻素，helioxanthin，savinin，taiwanin C和 2-（3，4-亚甲二氧基苄基）-3-（3，4-二甲氧基苄基）丁内酯，具有2个亚甲二氧基苯基的taiwanin C对血浆前列腺素E2 （PGE2）的抑制作用最强，IC50为0.12μmol·L。当C环的亚甲二氧基被甲氧基取代同时B环打开，其抑制作用明显降低。
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J-ticia patentiflora中分离5个木脂素类化合物（4a～ 4e）和它们的乙酰化物在体外可以抑制鼻咽癌细胞株KB和乳腺癌细胞株MCF-7的生长，IC50为纳摩尔水平，其中4a的活性最强。体内实验发现5 mg·kg的4a可导致动物死亡，而2.5 mg·kg对小鼠的肿瘤生长几乎无影响，也没有出现体重减轻，因此关于4a的抗肿瘤活性还有待深入研究。从荟香属植物Haplophyllum patavinum的甲醇提取物中分离到了1个新的木脂素4f和5个已知的化合物 (4g～4k），其中4h,4i,4j,4f和4k对大肠癌LoVo细胞表现出生长抑制活性，IC50分别是7.55, 13.92, 20.22, 43.95, 63.21μg·mL。苷元4h活性最强，苷化后活性降低。
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Jiuticia hyssopifolia中获得化合物elenoside（5）具有类似洋地黄的药理学活性能够抑制人红细胞中Na-K泵和刺激回肠收缩的作用。同时5对中枢神经系统也表现出一定的抑制作用，类似于巴比妥酸盐的镇静催眠效果。
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1.3 芳基二氢萘
芳基二氢萘6a,6b和6c对人类巨细胞病毒具有一定的抑制活性。
芳基萘类化合物中作者重点介绍了芳基萘这一小类化合物，4位羟基、A和C环的亚甲二氧基和B环的存在是非常重要的。
2 二苄基丁内酯类（dibenzylbutyrolactone）
基质金属蛋白酶matrix metalloproteinases(MMPs)是一类锌指肽链内切酶，在一些疾病的发展进程中扮演重要角色。马台树内脂醇matairesinol(7a)对MMP-7有弱的抑制作用，在B环5-位引入1个羟基，在A环同时引入亚甲二氧基如5- hydroxypluviatobde(7b)可以提高其活性。初步的构效关系分析表明，A环的亚甲二氧基和B环的5-羟基是协同作用的，而且B环的4-位羟基及丁内酯骨架也有重要作用。
从日本榧树Torreya nucifera树皮的甲醇提取物中获得5 个木脂素类化合物（-）-arctigenin（7c），（-）-traxillagenin （7d），（-）-4’-demethyltraxillagenin（7e），arctiin（7f）和traxil- laside（7g），它们对小鼠皮层细胞中谷氨酸盐诱导的神经毒性具有保护作用。其B环具有3，4-二甲氧基苯基的7c表现出最大的神经保护活性，而4'-位羟基的苷化对神经保护活性的影响很小。7c还具有抗病毒作用，能抑制HIV病毒反转录酶的产生，在体内可以抑制HIV-1整合酶和拓扑异构酶Ⅱ的活性。研究表明，内酯环的存在可以增强活性，并且反式内酯环比顺式内酯环的活性更强。另外，7c，7d和7e 还可降低CCl4诱导的肝细胞损伤，这些木脂素的保肝能力不同，其原因可能在于其亲水性之不同以及甲氧基取代位置的差别。
7c同时在体外能够强烈抑制炎症反应中关键信号转导因子MKK1的活性，IC50nmol·L，具有潜在的抗炎作用。 7c和7e还可以提高Raw 264.7细胞的存活率，但是当高于3 mmol·L
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时7c表现出细胞毒性，而7e在高达100 mmol· L时也没有细胞毒性，可能因为它们的
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亲水性及甲氧基取代位置不同而产生这一差别。
cubebin(8a)是从胡椒属Piper cubeba的种子中提取出来的1个四氢呋喃型木脂素，通过结构改造获得3个二苄基丁内酯化合物，Hinokinin（8b），8c和8d，发现8a和8b在同一水平抑制浮肿的形成。8b和8d疼痛抑制作用最强，8c相对较低。构效关系研究推测内酯环和2个亚甲二氧基是产生抗炎和镇痛效应的关键基团；另外，极性基团氨基的引人有助于活性的提高。
二苄基丁内酯类化合物7b母核中A环二氧亚甲基与B 环5位羟基协同产生抗肿瘤作用；7c中A环的3'的甲氧基和4'的羟基以及B环3与4位的甲氧基与神经保护作用相关；迄今为止的构效关系研究主要集中在苯环上取代基的变动，苯环上电子基团的分布影响镇痛效应。
3 四氢呋喃类（tetrahydmforan）
四氢呋喃型木脂素也是木脂素中比较丰富的一类，且不断有新的化合物被发现，根据氧环连接的方式不同可分为7- 0-7'，7-0-9'和9-0-9'三类结构。
从盖裂木Tadauma hodgsonii中分离得到9a，9b，9c和9d 以及从鳄梨属Persea membranacea树皮中分离得到（+）- machillin F(10)，对补体系统呈现中等强度的剂量依赖性抑制作用，以10为最强，9c为次，96最差。9系列都有3\"，4\"- 亚甲二氧基，四氢呋喃环的立体构型都是反-反-反，不同之处仅在于1个芳香环的取代基，后者的不同影响了该类化合物对补体经典和非经典途径的作用。10的四氢呋喃环构型为反-顺-顺，虽然与9b有相同的取代基但是仅选择性地抑制经典途径。此外，这些化合物对PHA诱导的人淋巴细胞应答
反应也有一定程度的抑制作用，还可抑制MCF-7，TK-10和 UACC-62等肿瘤细胞株的生长。
从八角属植物Illicium floridanum中分到di-0-methyltet- rahydrofurogusiacin(11)和（+）-veraguensin(12)，二者均有抗炎活性，其中12在低于1μmol·L的浓度下就有很强的作用，11和12的IC50分别为0.4μmol·L和0.7μmol·L， 11在0.625μmol·L
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时的抑制作用最强。而当浓度大于5 μmol·L时，11表现出浓度依赖性的激活作用。相
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比之下，12与11虽然仅仅只是1个甲基的构型不同，但是12没有激活效应，充分表明三维结构对活性的重要性。
从云南红豆杉Taxus yunnanenisis中获得taxiresinol（13a）和（7'R）-7'-hydroxylariciresinol（136）。这2个化合物在D- GalN/TNF-α诱导的肝损伤模型中表现出剂量依赖性的保护作用，主要是阻断TNF-α介导的肝细胞凋亡进程，其作用强于阳性对照物水飞蓟。
此外，金莲木属植物Ochna macrocalyx的乙醉提取物中分离到化合物14对MCF-7乳腺癌细胞有一定的细胞毒性，其作用呈剂量依赖性，具体机制尚未阐明。
四氢呋喃类化合物的相对构型较多，反-顺-顺的抗炎活性要好于全反式，也有诱导凋亡和抗癌作用。
4 二苄基丁烷类（dibenzylbutane）
二苄基丁烷类是1类8～8'相连的木脂体成分，其甲基部分可进一步氧化成醇、羰基、羧基或脱水成烯基。
红楠属植物Machilua thunbergii的树皮和树干的甲醇提取物中获得了二苄基丁烷类木脂素oleiferin C(16a)，machil- in A（17a），macelignan（17b），meso-dihydroguaiaretic acid （17c），17d和17e[nor-dihydroguisiretic acid（NDGA）]。16a， 17b
和17c对参与细胞凋亡的蛋白caspase-3显示出激活作用，其中16a的作用最强，可诱导白血病细胞HL-60发生凋亡。从肉豆蔻属植物Myristica argentea中获得3个二苄基丁烷类木脂素16b，17c，17d和1个四氢呋喃类木脂素15，它们对MCF-7细胞的生长具有抑制作用，其中3个二苄基丁烷类木脂素较四氢呋喃型（15）的活性低，构效分析提示胡椒基导致活性的降低而四氢呋喃环则有利于活性的提高。
二苄基类化合物活性的研究报道不多，推测可能与2个苯环距离较远且相对位置不固定而引起化合物与靶标间无法相互作用有关系。
5 联苯环辛烯类（dibenzocyclooctadiene）
该类木脂素主要来源于五味子属植物。五味子属 Schisandra传统被用来镇静、止咳和提高肝功能。
从五味子Schisandra chlnensis提取出的5个联苯环辛烯型木脂素：achisandrin A（18a），gomisin A（18b），gomisin N（18c）， schisandrin（18d）和wuweizisu C（18e）能够减弱谷氨酸盐对小鼠的神经毒性的影响，18a，18c和18e的作用更强，在5 E,mol ·L时与阳性化合物CNQX在10μmol·L时的效果相当。构效关系研究提示，7位羟基的存在降低了神经保护活性，可能是因为极性增大而降低化合物对细胞膜的通透性。有2个亚甲二氧基的18e比起只有1个。亚甲二氧基的18b 活性好，而后者又比没有亚甲二氧基的18a活性好，这表明亚甲二氧基在神经保护活性中具有重要地位。也有报道从此种植物中提取的另外5个木脂素18a，18b，schisandrin B （18c），schisantherin A（18f）和schisandrol A（18g）对P-糖蛋白参与的抗癌药物耐受性有抑制作用。其中18a，18c和18f 的活性最强，而18g和18b仅显示了较弱的活性。其原因在于环辛烯环上的羟基。此类化合物的极低毒副作用是其非常有潜力进入临床研究的另一个原因。同样，从该种植物中也提取到了一种含有亚甲基的schisandrene（19），其抗氧化性与维生素C相当，说明亚甲基的重要作用汇。gomis- in C(20)也是其中主要成分之一，它对由细胞色素P450 3A4 （C
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YP3A4）调节的在N-脱甲基过程的抑制活性优于酮康唑，并可使CYP3A4失活。此外Steganotaenia araliacea提取的steganone（21）对卵巢癌细胞系OVCAR-3有抗增殖活性。
联苯环辛烯类化合物苯环上的亚甲二氧基在神经保护中起重要作用，7位羟基存在引起的极性增大会降低细胞通透性。此类化合物对抗癌药物的耐受性也有一定作用。
6 新木脂素类（neolignan）
从胡椒属Piper regnellii提取出的化合物22a和22b对金黄色葡萄球菌的MIC分别是1.56，3.12μg·mL，对芽孢杆菌的MIC均为3.12μg·mL。而化合物conocarpan (23a)对这两种菌的MIC都是6.25μg·mL，而同时提取的其他几种没有羟基的同类化合物对这两种菌都没有活性。构效关系分析表明，4'位的羟基是非常重要的，如4'位是甲氧基的22c和23b就没有活性了。23a在6.3～12.5μg·mL 对酵母菌有很好的抑制作用，但是23b对醉母菌则没有活性进一步证明了羟基的重要性。23a是非常好的广谱抗菌化合物，而22a对皮肤真菌则有更强的选择性，因此可以推断2，3键是否饱和影响其活性的专一性。
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另外从三白草Saur7uvs chinensis的根部提取的24a和 24b对低密度脂蛋白（LDL）的氧化有抑制活性，其IC50分别为2.9，4.3μmol·mL，而阳性对照物普洛布（probucol）也仅为1.3μmol·mL。
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新木脂素类的化合物主要集中在广谱抗菌活性的研究，结果表明4'的羟基起非常关键的作用，而2，3位是否饱和对抗菌活性的选择性非常关键。
芳基萘一类化合物主要表现出抗肿瘤活性，同时也有抗炎和神经保护功能。二苄基丁内酯类化合物的生物活性较为广泛，包括抗肿瘤、神经保护、抗HIV感染、抗炎和镇痛等多种作用。同样，四氢呋喃类化合物也表现出较为广泛的生物活性，而对二苯基丁烷类化合物的研究却相对较少。联苯环辛烯类是最有潜力的一类化合物，活性高，毒性小，在开发免疫调节和抗癌药物方面具有前景。新木脂素类化合物活性研究主要集中在抗菌效应，其4'位羟
基对生物活性至关重要。木脂素类的化合物具有多样的结构和生物活性，因此在活性筛选的基础上深入研究其药理活性有助于此类化合物的进一步开发。
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荨麻属植物的化学成分和药理作用研究
作者：wangyu 科研信息来源：文献资料 点击数：
252 更新时间：2007-12-12
[关键词]：荨麻,木脂素,挥发油,抗氧化,防衰老,抗微生物
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荨麻为被子植物门、荨麻科、荨麻属（Urtica L.）一年生或多年生草本植物，味辛、苦、温、涩，有小毒。民间俗称活麻、火麻草、哈拉海、蝎子草等。全世界约有荨麻70种，主要分布在亚热带和温带。我国有15种，分布在西南、华北、东北等地。常生长在丘陵、草地或山沟阴湿处。
荨麻属植物主要有以下几种：麻叶荨麻（U.can- nabina L.）、狭叶荨麻（U.angustifolia Fisch.）、裂叶荨麻（U.fissa Prtz.）、宽叶荨麻（U. laetevirens Max- im．）、大荨麻（U.dioica L.）、欧荨麻（U.urens L.）、异株荨麻（U.dioica L.）等。荨麻属植物是常用草药，具有祛风通络、活血止痛、平肝定惊、消积通便、解毒等功效。该属植物的突出特征是叶对生、茎四棱型，茎、叶具有蛰毛，皮肤触及立即产生强烈的刺痛感，奇痒难忍。近年来该属植物的研究和开发得到了国内外广泛重视，现仅就其化学成分和药理作用进展进行综述。
1 化学成分
国内外对荨麻化学成分进行了详细的研究，主要包括黄酮、萜、木脂素、脂类、有机酸、挥发油、蛋白质、微量元素等类型化合物。
1.1 黄酮类 Kavtaradze等报道从荨麻属植物中分离得到多个黄酮类化合物，分属黄酮、黄酮醇类，其中以黄酮醇及其苷类为多。如山奈酚、芹菜素-6,8-二-0-β-D-葡糖苷、黄芩素-7-0-α-L-鼠李糖昔、山奈酚-3-O-葡糖苷、山奈酚-3-O-芸香糖苷、异鼠李黄素、异鼠李黄素-3-0-葡糖苷、异鼠李黄素-3-0- 芸香糖昔、异鼠李黄素-3-0-新橙皮昔、5，2' 4'-三羟基-7,8-二甲氧基黄酮等化学成分。国内学者也从荨麻属植物中发现了黄酮类化合物，如：表儿茶酸、槲皮素-3-0-p -D-半乳糖苷、山奈素-3-0-β-D-半乳糖昔、懈皮素-7-0-β-D-葡萄糖昔、洋芹素-7-0-β-D-葡糖营，7-β-D-葡糖基槲皮素-3-0-葡糖苷、槲皮素-3- 0-芸香糖苷、芦丁等。这些化合物有很多生物学活性，如：维生素P样作用，降低血管脆性及异常的通透性，对由ADP、胶原或凝血酶引起的血小板聚集及血栓形成也有抑制和具有抗炎和抗病毒作用等。
1.2 萜类 荨麻属植物中的单萜类和倍半萜类成分主要存在于挥发油中。目前从其甲醇提取物中分离得到的倍半萜类化合物有石竹素。荨麻属植物中还含有齐墩果酸和甘油酸等多种三萜类成分。
1.3 木脂素类 木脂素类化合物在荨麻属植物中也有广泛存在，Kraus等从荨麻根中分离得到脱氢异落叶松脂素、（+）-异落叶松脂素、（-）-裂环异落叶松脂素、5-甲氧基-8-羟基裂环异落叶松脂素、5- 甲氧基裂环异落叶松脂素、橄榄脂素、2-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-3-羟甲基4-（4-羟基-3-甲氧苯基）羟甲基四氢呋喃和（+）-新橄榄脂素、脱氢双松柏醇等。
1.4 脂类 Antonopoulou等通过高效液相色谱法从荨麻属植物中分离得到了非极性和极性的脂类化合物。非极性脂类包括：三酰甘油、甾醇醋、脂肪酸、脂肪酸甲酯、甘油基乙醚、甘油二酯、半乳糖甘油二酯等；极性脂类包括磷脂酰肌醇、乙醇酸磷酯、磷酸卵磷酯、溶血磷脂胆碱等磷脂类化合物。
1.5 有机酸 Gansser等报道荨麻属植物的水提物中含有直接参与机体代谢、促进矿物质和维生素吸收的有机酸，如：枸橼酸、富马酸、苹果酸、草酸、奎尼酸、琥珀酸、苏糖酸、绿原酸、丁基-1，2-苯二甲酸、 (E)-9-十八酸、（Z，Z）-9，12-十八碳二烯酸以及反- 4-羟基-3-甲基-十一烷酸、14-甲基-3-羟基-十五烷酸、（9Z，11E）-13-羟基-9，11-十八碳二烯酸等。此外，还含有苯甲酸、延胡索酸。
1.6 挥发油类 荨麻属植物中存在大量的挥发油。秦波等用毛细管气相色谱-质谱联用法对长叶水麻挥发性化学成分进行了研究，经毛细管色谱分离出108个色谱峰，共确认了其中83个化合物。用气相色谱面积归一化法测定了各成分的相对百分含量。分析鉴定结果表明：化合物类型以烃、脂肪酸和醋、醇、酮、芳香和芳香杂环化合物为主，主要化学成分为丁基化羟基甲苯、十五烷、邻苯二甲酸二丁酯、 2，6-二甲基萘、癸酸乙酯、十八烷、丁二酸二乙酯、3， 7-二甲基-1,6-辛二烯-3-酮、2,3-二甲基-3-丁烯-2- 醇、1-甲基环戊醇、十二烷、苯并噻唑、1，1-（1，3-丙二基）-二-环己烷等。
1.7 蛋白质与氨基酸 很早以前人们就从荨麻根中分离得到一个由43个氨基酸组成的小分子的抗真菌植物蛋白，具有黏附红细胞的功能，称为荨麻凝集素（UDA）。
Peumans等从荨麻属植物的叶子中分离得到多种水溶性成分，其中含8种氨基酸，3种鉴定为酪氨酸、天冬酰胺和精氨酸。 1.8 微量元素 荨麻属植物中含有微量元素，如： Ba，Co，Cr，Cu，Fe，1，Li，Mn，Ni，Se，Sn，Ti，V，Zn，Ca， Mg，Cd，Pb，Sr等。
此外，荨麻中还含有生物碱、维生素、胡萝卜素、硝酸钾、乙酰胆碱、组胺、5-羟色胺、鞣质、萜二醇及其多糖等成分。
2 药理作用
2.1 抑制良性前列腺增生（BPH） Konrad等报道，荨麻甲醇提取物对前列腺上皮细胞的生长有显著的抑制作用，对基质细胞的生长无抑制作用，并且没有细胞毒性作用。荨麻根中的石竹素、齐墩果酸、熊果酸、（9Z，11E）-13-羟基-9，11-十八碳二烯酸、14-二十
八烷醇、次级脂肪醇等在体外试验中对芳香酶均有抑制作用，伙芳香酶抑制剂可用于治疗BPH。
体外试验表明荨麻根水提物对性激素结合球蛋白（SHBG）有抑制作用，并呈现浓度效应关系，最小抑制浓度为0. 6 mg·mL，在浓度为10 mg·mL时可完全抑制，如果SHBG在体内过量，就会刺激前列腺组织细胞的快速分裂与生长。Schottner等通过体外试验发现异株荨麻根极性提取物中的木脂素及其代谢物能与SHBG结合，其中3，4-二香荚兰醇四氢呋喃的亲和力最大。这些化合物占据SHBG 的结合部位，从而影响前列腺受体与SHBG相互作情况，在当地主要用于治疗风湿性关节炎，其作用机制主要是通过抑制炎症反应因子、组胺、血小板活化因子、白细胞介素-1（IL-1）、胃蛋白酶原（PG）、TNF 及白三烯等炎症介质的产生；抑制中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞定向、趋化及吞噬活性；与其降低中性粒细胞、淋巴细胞等炎性细胞胞浆内钙离子浓度有关。
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荨麻叶提取物IDS 30可以作为风湿性关节炎的辅助药物，从体外实验结果发现IDS 30对B细胞的成熟具有抑制效应，IDS 30可以降低外周血B 细胞、幼稚细胞和活化的B细胞。在风湿性关节炎中B细胞起了关键作用，其向滑液中的T细胞提供抗原来发挥作用，当B细胞功能受到限制时，T细胞就不能足够致敏，减少T细胞介导的炎症反应。
此外，荨麻还有抗氧化、防衰老、抗微生物、抑菌、抗溃疡等作用，Gulcin等进行荨麻水提物抑制亚麻酸氧化实验，50，100，250 mg·kg的提取物的抑制率分别为39%，66%和98%，而维生素E 60 mg·kg抑制率仅为30%，结果表明荨麻水提物的抗氧化能力强。意大利的Umcini Manganelli等研究发现荨麻有抗病毒作用。在土耳其，荨麻可以用来治疗贫血、瘙痒症、癌症等。
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3 结语
荨麻属植物资源丰富。目前我们对荨麻属植物的开发与利用主要集中在其抑制良性前列腺增生（BPH）方面，对于其他方面的药理活性，如降血糖、免疫调节作用、降血压、降血
脂、抗凝血、抑制炎症反应等方面的开发与利用相对较少。随着今后对荨麻属植物的研究、开发和应用的深入发展，如发现有效成分和开发新药，荨麻将会被广泛地应用于各种相关疾病的临床治疗。
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