２０１２Ｖ１版ＮＣＣＮ结肠癌指南更新解读陈功万德森中山大学肿瘤防治中心结直肠科美国国家综合癌症网络（ＮＣＣＮ）肿瘤学临床实践指南是目前全球最富盛名的癌症诊疗指南，在我国也得到了广泛认可，并成为现今椎床肿瘤学实践的重要指引，得到了广泛应用。２０１１年８月３０日，ＮＣＣＮ发布了其２０１２年第一版的结肠癌指南（英文版全文见ＷＷＷ．ｎｃｃｎ．ｏｒｇ），该版指南与２０１１年的Ｖ３版比较，变动不多，但从影响临床实践标准的角度看，今年的更新无疑就像几颗重磅炸弹，在业界掀起了不小的震动。本文将新版指南所涉及的更新做一概述。１具有ＭＳＩ－Ｈ特征的Ｉｌ期结肠癌肿瘸细胞分化差不再列为“高危因素”这一更新涉及到Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗决策中“高危因素”以及ＭＭＲ（错配修复）的意义。Ⅱ期结肠癌包含了异质性很大的一个群体，预后迥异，从５年生存率来说，预后较好患者在８０％以上，较差者则不到６０％。比Ⅲａ期还差，因此造成Ⅱ期结肠癌对辅助化疗获益的很不一致。理论上说。预后越差的肠癌。接受化疗的获益可能越大。比如，一般Ⅱ期患者获益在３％一５％，雨Ⅲ期患者贝｜ｊ在１０％左右。为了明确哪些Ⅱ期结肠癌患者更能从术后辅助化疗获益，近年来出现了一个新名词，即“高危Ⅱ期结肠癌”，顾名思义，这一群体较其他Ⅱ期患者预后更差。目前指南及各大机构公认的高危因素包括：分化差（３／４级分化，比如低分化、印戒细胞癌、粘液腺癌等）、脉管（血管／淋巴管）浸润、神经周围浸润、Ｔ。（穿透肠壁全层或浸润周围脏器／结构）、梗阻、穿孔、切缘阳性或不确定以及送检淋巴结＜１２枚，把具有上述任一因素的患者列为“高危Ⅱ期结肠癌”，指南不但推荐术后辅助化疗，而且还推荐含奥沙利铂的联合化疗。因为ＭＯＳＡＩＣ试验亚组分析已经证实，万方数据０．５０—１．０２），（Ａｎｄｒｅｅｔａ１．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００９）。因此，在２０１１年２００９年以后，关于Ⅱ期结肠癌化疗获益的研究（Ｓａｒｇｅｎｔｅｔａ１．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１０）。因此，从２０１０年而ｄＭＭＲ的另外一个代名词就是众所周知的一般而言，癌细胞分化差（高级别）是预后不良高危Ⅱ期患者使用ＦＯＬＦＯＸ方案化疗后较５．ＦＵ／ＬＶ有ＤＦＳ获益的趋势（ＨＲ＝０．７２，９５％Ｃ１而没有高危因素的Ⅱ期患者奥沙利铂化疗无额外获益之前，临床上已有共识，基于上述临床病理因素判断的“高危Ⅱ期结肠癌”，建议含奥沙利铂的辅助化疗，而无高危因素Ⅱ期患者的辅助化疗，无需奥沙利铂，氟脲嘧啶类单药即可。又有重大斩获，首先是发现ｄＭＭＲ是预后良好的标志物，单纯手术后其５年生存率高达８０％，其次是发现ｄＭＭＲ（错配修复蛋白缺失）的Ⅱ期结肠癌不但不能从５一ＦＵ的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用以来，指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠患者均应接受ＭＭＲ检测，如属于ｄＭＭＲ，则无需化疗，单纯观察即可。ＭＳＩ．Ｈ（微卫星高度不稳定性），因为ＭＭＲ基因突变，ＤＮＡ重复单元的插入或缺失而导致ＭＳＩ高度不稳定及ＭＭＲ蛋白缺失。病理学界发现ＭＳＩ．Ｈ结肠癌具有相类似的临床病理特征，称之为ＭＳＩ．Ｈ样病理特征。具体包括：肿瘤内淋巴细胞浸润（每个高倍视野超过３个淋巴细胞）、瘤周Ｃｒｏｌｍ样淋巴细胞浸润（肿瘤边缘淋巴组织／滤泡形成）、粘液腺癌／印戒细胞癌分化（高级别组织学分化）、髓样生长方式（预后好）、右侧结肠多见等。ＭＳＩ．Ｈ肿瘤总体预后良好。的特征，但在ＭＳＩ—Ｈ特性肿瘤中需除外，在依据组织学分化的高危因素来判断Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗时，应除外ＭｓＩ．Ｈ群体。这就是２０１２版ＮＣＣＮ指南对“Ⅱ期结肠癌高危因素”更新的主要依据所在。ＣＣＭＥ撼２中国继续医学教育２ｍｃＲＣ（转移性结直肠癌）的靶向治疗ＦＯＩ．ＦＯＸ与西妥昔单抗的联合被删除抗ＥＧＦＲ（表皮生长因子受体）生物制剂西妥昔单抗，从一开始就是和含伊立替康的方案一起被研究，最早也被批准单药或与含伊立替康方案联合使用。直到Ⅱ期临床试验ＯＰＵＳ研究（ＦＯＬＦＯＸ±西妥昔单抗一线治疗ｍＣＲＣ）结果显示，与单纯ＦＯＬＦＯＸ对比，联合西妥昔单抗显著提高了ＫＲＡＳ野生型患者的客观缓解率（ＯＲＲ）（６１％ｙｓ．３７％，ＯＲ＝２．５４。Ｐ＝０．０１１），延长了无进展生存期（ＰＦＳ，７．７个月ｖｓ．７．２个月，ＨＲ＝０．５７，９５％Ｃ１０．３５８—０．９０７，Ｐ＝０．０１６３，Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒｅｔａｌ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００９）。（注：增加了ＫＲＡＳ检测人群后，２０１０年ＡＳＣＯ数据更新显示，ＰＦＳ为８．３个月ＶＳ．７．２个月，ＨＲ＝０．５６７，Ｐ＝０．００６４）。也许是基于该试验的研究结果，ＮＣＣＮ指南在２００９年第二版更新时首次将ＦＯＬＦＯＸ／ＸＥＬＯＸ联合西妥昔单抗推荐用于ｍＣＲＣ的一线治疗。然而，２００９年欧洲肿瘤内科学会（ＥＳＭＯ）年会上公布的英国大型Ⅲ期随机对照试验ＣＯＩＮ研究结果却在业界掀起轩然大波，ＸＥＬＯＸ／ＦＯＬＦＯＸ±西妥昔单抗一线治疗ＫＲＡＳ野生型ｍＣＲＣ结果显示，联合西妥昔单抗并未带来显著ＯＳ（１７．０个月憎．１７．９个月，Ｐ＝０．６７）或ＰＦＳ（两组均为８．６个月。Ｐ＝０．６０）获益（Ｍａｕｇｈａｎｅｔａ１．ＥＣＣＯ．ＥＳＭＯ，２００９，摘要号６ＬＢＡ）。之后的亚组分析表明，化疗方案为ＦＯＬＦＯＸ时，西妥昔单抗带来了额外的生存获益（ＨＲ＝０．７２。９５％Ｃ１０．５３—０．９８，Ｐ＝０．０３７），而化疗方案为ＸＥＬＯＸ时，则不但没有生存获益（ＨＲ＝１．０２，９５％ＣＩＯ．８２—１．２６，Ｐ＝０．８８），还明显增加毒性，尤其是３／４度腹泻明显增加（１７％髓．３０％），从而使得大部分患者需要减量（Ｍａｕｇｈａｎｅｔａ１．ＡＳＣ０２０１０，摘要号３５０２）。因此，研究者建议，在使用西妥昔单抗时，要谨慎选择配伍的化疗方案。基于此原因，２０１０年第一版指南更新时，将ＸＥＬＯＸ联合西妥昔单抗的治疗推荐删除，ＣＯＩＮ试验的最终研究结果也进一步证实了上述发现（Ｍａｕｇｈａｎｅｔａ１．ｔｈｅＬａｎｃｅｔ，２０１１）。但２０１０版的指南仍然保留了对ＦＯＬＦＯＸ与西妥昔单抗的联合方万方数据案的推荐，当时业界普遍认为可能卡培他滨与西妥昔单抗之间存在某种拮抗。时隔一年，另一项来自北欧的大型Ⅲ期随机对照研究ＮＯＲＤＩＣⅦ试验结果在２０１０年ＥＳＭＯ年会上公布（Ｔｖｅｉｔｅｔａ１．ＥＣＣＯ．ＥＳＭＯ，２０１０，摘要ＬＢＡ２０），西妥昔单抗加入ＮｏｒｄｉｃＦＬＯｘ方案（静脉推注５．ＦＵ／ＬＶ／奥沙利铂）一线治疗ＫＲＡＳ野生型ｍＣＲＣ并没有带来ＰＦＳ获益（７．９个月孵．８．７个月，ＨＲ＝１．０７，Ｐ＝Ｏ．６６），研究者在结论中认为可能奥沙利铂不是西妥昔单抗的理想化疗配伍，其联合可能存在拮抗。此时业界开始思考西妥昔单抗与奥沙利铂的配伍拮抗问题，其中一种广泛猜测认为，奥沙利铂能快速持续地激活Ｓｒｃ基因，而后者可激活ＥＧＦＲ通路，从而绕开了西妥昔单抗对ＥＧＦＲ通路的抑制效应。从上述资料可以看出，关于西妥昔单抗与奥沙利铂联合方案的研究数据存在差异，只有Ⅱ期试验ＯＰＵＳ为一项阳性结果试验，但西妥昔单抗带来的ＰＦＳ额外获益甚微（７．７个月倦．７．２个月，仅延长了１５天）（注：２０１０年ＡＳＣＯ更新数据为延长１个月），而且，最终ＯＳ并无获益；而另外两项大型Ⅲ期试验ＣＯＩＮ和ＮＯＲＤＩＣⅦ结果更是出乎意料。总之，未见疗效提高，且毒性增加，这可能正是ＮＣＣＮ指南删除ＦＯＬＦＯＸ联合西妥昔单抗方案用于ｍＣＲＣ治疗的主要原因。另一方面，指南仍然保留了ＦＯＬＦＯＸ与另一种抗ＥＧＦＲ生物制剂帕尼单抗的联合方案，因为大型Ⅲ期临床试验ＰＲＩＭＥ研究（ＦＯＬＦＯＸ＋帕尼单抗一线治疗ｍＣＲＣ）结果表明，该联合方案与单纯化疗相比，尽管ＯＳ无显著获益，但ＰＦＳ显著延长（ＨＲ＝０．８０．９５％Ｃ１０．６６—０．９７，Ｐ＝Ｏ．０２）（Ｄｏｕｉｌｌａｒｄ．ＡＳＣＯ，２０１１，摘要号３５１０）。因此，ＦＯＬＦＯＸ＋帕尼单抗仍然是ｍＣＲＣ一线治疗的一个选择。但目前帕尼单抗尚未在中国上市。总之，关于抗ＥＧＦＲ生物制剂西妥昔单抗与含奥沙利铂化疗方案的配伍，尽管ＮＣＣＮ指南已经删除了这一治疗组合，但在科学上还有很多悬而未决的问题，相信这将是近几年业界研究的热点，值得关注。３转移瘤可切除的ｍＣＲＣ凡切除后的术后化疗完全参照Ⅲ期结肠癌的术后辅助化疗进行随着治疗理念、技术手段以及有效药物的更新，包含转移瘤（例如肝、肺）在内可以完全切除（心）的ｍＣＲＣ的疗效越来越好，治愈率明显提高，已经属于“可治愈”疾病，其治疗应该与没有根治机会的广泛。眭ｍＣＲＣ不同，但由于很少或没有大型Ⅲ期随机对照试验结果作为循证医学依据，所以，其治疗模式与策略越来越向Ⅲ期结肠癌看齐，根治性切除＋围手术期（术前新辅助＋术后辅助）化／放疗，这一已得到公认的治疗模式。目前已经达成共识的是围手术期化疗疗程，完全采用Ⅲ期结肠癌的模式，共６个月。但关于Ⅳ期Ｒ。切除术后辅助化疗的药物和方案问题，一直以来存有争议。主要有两种观点，一种认为尽管转移瘤可以‰切除，但已发生转移，疾病本质属于Ⅳ期，因此，所有适用于Ⅳ期疾病的药物和方案均可用于这类情况的化疗。而另外一种观点则认为，Ⅳ期疾病Ｒ０切除后的术后化疗应该按照Ⅲ期疾病的术后辅助化疗来执行。全球已有多项临床试验结果表明，在Ⅲ期结肠癌的术后辅助化疗中加入奥沙利铂能额外获益，而伊立替康则不能。一般来说，奥沙利铂是目前Ⅲ期结肠癌辅助化疗的标准药物，而伊立替康不能用于该辅助化疗。因此，关于Ⅳ期ｍＣＲＣ肿瘤Ｒ。切除术后的辅助化疗的药物及方案选择，聚焦于是否只能使用含奥沙利铂的方案（Ｉｉ］］ＦＯＬＦＯＸ或ｘＥＬ０ｘ）而不能使用含伊立替康的方案（即如ＦＯＬＦＩＲＩ）。一直以来，第一种观点占主流，在ＮＣＣＮ指南推荐得到了很好的体现。在２０１０年以前的指南里，关于转移瘤Ｒ０切除后的药物／方案推荐，一直采用“晚期转移性疾病的有效化疗方案”（Ａｃｔｉｖｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｇｉｍｅｎｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｄｉｓｅａｓｅ）。但近年来情况发生了变化，首先是在ＥＯＲＴＣ的Ⅲ期临床试验ＥＰＯＣ证实，可切除肝转移患者围手术期化疗加手术（术前术后各６周期ＦＯＬＦＯＸ４化疗）与单纯手术相比，患者３年无瘤万方数据生存率提高９．２％（Ｐ＝０．０２５）（Ｎｏｒｄｌｉｎｇｅｒ．ｔｈｅＬａｎｃｅｔ，２００８），并证实同Ⅲ期结肠癌一样，奥沙利铂能给Ⅳ期疾病氏切除术后的辅助化疗带来额外获益，肯定了其在这类疾病辅助治疗中的地位及价值。而另一项比较ＦＯＬＦＩＲＩ与５．ＦＵ／ＬＶ在ｍＣＲＣ患者肝转移瘤凡切除术后的辅助化疗疗效的Ⅲ期试验结果显示，伊立替康并未带来额外生存获益（中位ＤＦＳ，ＦＯＬＦＩＲＩ组２４．７个月，５．Ｆｕ／Ｌｖ组２１．６个月，ＨＲ＝０．８９，Ｐ＝０．４４）（ＹｃｈｏｕＭ．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２００９），同样发现伊立替康对Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗未带来生存获益。综合以上资料，让业界渐渐觉得Ⅳ期ｍＣＲＣ肿瘤Ｒ０切除术后的辅助化疗，似乎应参照Ⅲ期结肠癌来进行。因此，指南也进行了相应的更新：２０１１年指南推荐接受新辅助化疗并证明有效者重复新辅助化疗，否则推荐ＦＯＬＦＯＸ；２０１２年第一版进一步更新为，转移瘤直接手术切除者（含同时性的原发瘤切除）术后辅助化疗“完全参照Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗”进行，对接受术前新辅助化疗并证明有效者，重复术前化疗方案。与上述更新相比，关于Ⅳ期ｍＣＲＣ肿瘤Ｒ０．｝刀除术后的辅助化疗更新的循证医学证据最不充分，同时说明了在这个领域目前尚缺乏大规模诳期临床随机对照试验数据，更多的是经验外推，仍存争议。４结语以上三点更新即为２０１２第一版ＮＣＣＮ结肠癌指南的最重要更新。其对日常临床实践带来治疗标准的改变，并必将产生深远影响。由于近５年来结直肠癌的临床治疗水平进入一个平台期，无新的重大突破和发现，本次指南更新能同时包含如此多的改变临床标准的推荐，在近几年实为罕见，值得从事结直肠癌诊治的肿瘤工作者在自己的临床工作中去探索和验证，以最终让患者获益。ｆ原载于：医师报，２０１１－１０－１３１