生堡医堂蓥壶！Ｑ！！生垒旦堑旦筮！！鲞筮！§塑盟墼！丛塑』ｇ！ｉ塑：垒Ｅ照！堑：！Ｑ！！：！！！：！！：塑！：！鱼・１１４９・．综述．晚期糖化终产物的临床检测与应用进展金新东韩春茂胡行还原糖如葡萄糖的羰基与蛋白质、核酸或含胺的脂质等生物大分子通过非酶糖基化作用形成可逆产物Ｓｃｈｉｆｆ碱和Ａｍａｄｏｒｉ产物，后者苒经过一系列分子重排形成不可逆的聚合物，该反应过程称为Ｍａｉｌｌａｎｄ反应，所产生的系列聚合物被称为晚期糖化终产物（ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＡＧＥｓ）。该类聚合物呈棕黄色，具有难降解、易发生交联反应等特征，部分还具有荧光特性。已有研究发现ＡＧＥｓ在糖尿病及其并发症、肾脏疾病、心血管疾病等慢性疾病的病理机制中有重要的作用…。因此，检测体内ＡＧＥｓ含量对多种疾病的预测、诊断及治疗均具有重要的意义。然而，由于ＡＧＥｓ的结构复杂多样，目前仍缺乏标准的检测方法。近年来检测ＡＧＥｓ的各种新手段被不断应用于临床多种疾病的研究之中，现就ＡＧＥｓ的临床检测与应用进展综述如下。一、ＡＧＥｓ的检测技术检测ＡＧＥｓ的方法有多种，如放射免疫分析法、放射受体分析法、高效液相色谱法、质谱分析法、荧光光谱法等。放射免疫分析法是通过与同位素标记抗原竞争结合特异抗体而达到检测样品中某种特殊ＡＧＥｓ含量。此外，由于ＡＧＥｓ受体存在于单核巨噬细胞、淋巴样细胞、肾小球系膜细胞、内皮细胞和平滑肌细胞等许多细胞表面，还可通过放射受体分析法来检测ＡＧＥｓ水平。以上两种方法的特异性和灵敏度均较高，但由于存在同位素放射衰减问题，其结果差异性较大，稳定性和重复性差，难于推广应用。高效液相色谱分析法是利用已知的ＡＧＥｓ的特定电荷、理化性质、相对分子质量等，将其与其他物质分离并进行定量分析。近来，随着质谱分析技术的应用，色谱与质谱联合分析技术逐渐成为检测ＡＧＥｓ的一种重要方法，如气相色谱质谱法、高效液相色谱质谱法以及基质辅助激光解吸飞行时间质谱法。高效液相色谱－质谱分析法具有高灵敏度、高分辨率的特点，但操作复杂、费用较大、可重复性不佳，临床应用受到限制。此外，还可以运用生化方法和免疫化学方法检测ＡＧＥｓ，如免疫组织化学法、竞争性酶联免疫吸附法。前者首先要获得组织标本，操作过程繁杂且只能做定性检测，而后者由于ＡＧＥｓ作为抗原可以在体内产生自身抗体并形成免疫复合物，可能影响竞争性酶联免疫吸附法对循环中ＡＧＥｓ的检测结果。特定的ＡＧＥｓ如戊糖苷素，当激发波长在３７０ｎｍ时，会ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉ鲫Ｌ０３７６－２４９１．２０１１．１６．０２０作者单位：３１０００６杭州，浙江大学医学院附属第二医院烧伤科（金新东现在浙江省皮肤病防治研究所）通信作者：韩春茂，Ｅｍａｉｌ：ｈａｎｃｈｕｎｍａｏｌ＠１２６．ｃｏｒｎ万方数据反射一种波长为４４０ｎｎｌ的特征性荧光。利用ＡＧＥｓ的自体荧光特性检测ＡＧＥｓ的方法就是荧光光谱法。１９９７年，Ｊａｇｅｒ首先用显微镜观察到糖尿病患者皮肤荧光度增强，特别是在那些有并发症的糖尿病患者尤为明显，由此引导了“自体荧光显示仪”的发明。随后，荷兰的ＤｉａｇｎｏｐｔｉｃｓＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ公司将该仪器改进，制作出ＡＧＥｓ显示仪，于２００６年投入实际应用。该装置利用人皮肤中ＡＧＥｓ受激产生的荧光强度的不同，在常温环境下，使用３００—４２０ｎｍ波长的光源严密照射皮肤表面，探测自皮肤发射的光谱，并且对接收到的荧光强度进行分析，检测皮肤自体荧光（ｓＡＦ），进而推断组织中ＡＧＥｓ的含量。２００７年出现了另一种名叫“ＳＣＯＵＴ”的皮肤ＡＧＥｓ检测仪，Ｍａｙｎａｒｄ等心１在利用该检测仪对３５１位受访者筛查中观察到该仪器在对发现糖耐量异常的潜在糖尿病患者方面性能超过了空腹血糖测试和糖化血红蛋白测试，它不仅能够进行快速、无创性的检查，还可用于早期糖尿病和２型糖尿病的筛查。虽然不是所有的ＡＧＥｓ都具有荧光性，但Ｍｅｅｒｗａｌｄｔ等Ｈ１的研究表明荧光性ＡＧＥｓ与非荧光性ＡＧＥｓ也具有相关性，同时还观察到用简便的ＡＧＥｓ显示仪无创性检测的ｓＡＦ反映了组织ＡＧＥｓ蓄积程度，他还推断皮肤中ＡＧＥｓ的蓄积还可以反映身体其他部位ＡＧＥｓ的蓄积。因此，ｓＡＦ目前被广泛用于测量体内ＡＧＥｓ的蓄积程度。二、ＡＧＥｓ临床检测的应用研究ＡＧＥｓ，特别是在能积蓄在皮肤胶原等长生命周期组织中的ＡＧＥｓ，已经被英国前瞻性糖尿病研究（ＵＫＰＤＳ）等多个大型研究认为是一种长期糖化和氧化应激“代谢记忆”的载体１４ｊ。在ＡＧＥｓ形成后，易与其他蛋白等生物大分子物质发生交联而沉积在组织内。与蛋白结合的ＡＧＥｓ的代谢与这些蛋白的半衰期有关；在皮肤胶原蛋白、晶状体等长代谢周期蛋白中，它们能在组织中持续存在，并不断蓄积。更重要的是，长代谢周期蛋白存在的部位正是极易导致糖尿病并发症发生的部位（如肾小球基底膜、晶状体）。因此，与血浆ＡＧＥｓ的检测相比。组织ＡＧＥｓ的检测更为必要”Ｊ。１．ＡＧＥｓ检测与心血管疾病：在患有动脉粥样硬化的糖尿病和非糖尿病患者中均观察到ＡＧＥｓ水平的增加，这说明ＡＧＥｓ可能在动脉粥样硬化的发病机制中有重要作用。内膜中层厚度是亚临床心血管疾病的标志，以往的研究观察到内膜中层厚度与血清ＡＧＥｓ含量呈正相关。Ｌｕｔｇｅｒｓ等冲。在无糖尿病无心血管疾病的人群中对颈动脉内膜中层厚度与ｓＡＦ相关性的横断面研究证实，ｓＡＦ与内膜中层厚度呈正相关，提示ｓＡＦ代表了一种亚临床动脉粥样硬化的决定因素，它的增加可能反映了动脉粥样硬化进展中的早期变化。另・１１５０・主堡医堂盘蠢垫！！生堡旦堑旦筮！！鲞筮！垒塑塑型丛鲤』垦！ｉ塑：垒Ｐ亘！堑：垫！！：！生：２１：塑生！鱼外，对ＡＧＥｓ与冠状动脉硬化性心脏病（以下简称冠心病）的研究表明患冠心病的２型糖尿病患者血清ＡＧＥｓ水平高于不患冠心病者，并且与冠心病严重程度相关¨】。近年的研究发现非糖尿病稳定性冠心病患者ｓＡＦ明显升高，并与炎症标志物相关：ｓＡＦ是急性心肌梗死的一个独立标志物，能预测急性心肌梗死后心脏严重负性事件的发生哺Ｊ。ＡＧＥｓ蓄积还被认为与心衰有关，在１型糖尿病患者中已经观察到ＡＧＥｓ水平与左心室等容舒张期相关，而后者是左室舒张功能不良的标志之一；有糖尿病的心衰患者与非糖尿病心衰患者有相似的射血分数，但前者的运动能力比后者更差归Ｊ。２．ＡＧＥｓ与慢性肾脏疾病：ｓＡＦ是慢性肾脏疾病的一种新的风险标志。它可以识别慢性肾脏疾病患者中的主要心血管功能障碍。对慢性肾脏疾病患者透析治疗前患者中ｓＡＦ与肾功能和心血管疾病的相关性研究发现，ｓＡＦ所代表的组织ＡＧＥｓ蓄积随肾小球滤过率减少而增加，并且与慢性肾脏疾病患者的心血管疾病病史有关【１ｏ｜。一个为期３年的随访调查研究发现，ｓＡＦ是独立于以往心血管疾病血液透析患者病死率的强烈预测指标…】。另据观察，血液透析患者的ｓＡＦ与左室舒张功能独立相关，而血浆ＡＧＥｓ却无此相关性‘１２１。Ｕｅｎｏ等¨副在终末期肾病中发现作为动脉硬化标志物的ｓＡＦ与脉搏波速有强烈而独立的相关性。另外，检测ＡＧＥｓ还被用于对慢性肾脏疾病患者各种治疗手段的疗效观察和预后判断。有研究通过高效液相分析法检测ＡＧＥｓ发现传统肾脏替代疗法对ＡＧＥｓ的清除仅部分有效，且清除程度依赖于每次透析的时间和透析的频率０１４］。Ｈａｒｔｏｇ掣”１认为ＡＧＥｓ蓄积的增加在肾移植术后慢性肾功能不全中也起重要作用，后来他们利用ｓＡＦ对３０２例肾移植患者进行平均６．１年的随访观察，发现ｓＡＦ是肾移植术后慢性肾功能不全和病死率的强烈预测指标¨…。３．ＡＧＥｓ检测与糖尿病：越来越多的研究证实ＡＧＥｓ促进了糖尿病的长期并发症并增加了糖尿病患者的病死率¨７ｍ】。最近，应用ＵＫＰＤＳ风险分析软件与应用ｓＡＦ对２型糖尿病患者心血管风险进行评价的对比研究发现，ｓＡＦ能识别出了那些有特别高心血管事件风险的患者，这些信息导致相当数量的患者重新归入高风险组¨引。糖尿病控制与并发症试验（ＤＣＣＴ）等大型研究证明了皮肤ＡＧＥｓ蓄积是糖尿病的生物标志物，并与糖尿病并发症高度相关，而且可预测糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病的发生¨９１。近期有学者在进行ｓＡＦ与Ｉ型糖尿病微血管并发症的相关性研究中也发现了这种相关性，当实验数据根据年龄和病程进行调整之后发现ｓＡＦ与肾病仍呈显著相关，而与视网膜病变的显著相关性却消失了Ⅲ】。这一结果说明年龄和病程对ＡＧＥｓ蓄积作用很大，很难利用目前的统计学方法进行矫正。还有学者观察到ＡＧＥｓ水平与周围神经病变相关，这种相关性甚至在神经病变临床表现出现之前就已经存在怛“。在皮肤ＡＧＥｓ蓄积与神经性足溃疡的研究中两者也表现出了强烈的相关性。微血管病变会使溃疡加重，而血管内皮功能障碍已经被证实与糖尿病神经病变及足溃疡均有关。最近Ｎｏｏｒｄｚｉｊ万方数据等陋１的研究还提示ｓＡＦ的检测有望被用来作为诊断早期糖尿病患者（糖耐量受损）及糖尿病患者筛查的一种新手段。这种手段比快速血糖或者糖化血红蛋白的敏感性更高，因为相对于糖化血红蛋白代表的３个月内短期血糖记忆，ｓＡＦ代表的是一种糖化和氧化应激的长期记忆。４．ＡＧＥｓ检测在其他疾病中的应用：ｄｅＬｅｅｕｗ等哺１在系统性红斑狼疮患者中检测出ＡＧＥｓ明显升高，ＡＧＥｓ蓄积与系统性红斑狼疮病程相关；推测ＡＧＥｓ参与了加速系统性红斑狼疮患者动脉粥样硬化的发生。有学者利用ｓＡＦ观察血液透析患者中丙型肝炎对ＡＧＥｓ蓄积的作用，发现丙型肝炎病毒抗体阳性患者和阴性患者体内的ＡＧＥｓ蓄积并无显著差异，推测丙型肝炎可能并没有加重所观察的血液透析患者体内的氧化应激反应Ⅲｌ。此外，Ｏｈｎｕｋｉ等ｆ２５Ｊ首次将ｓＡＦ应用到对脑梗死患者的研究中，观察ＡＧＥｓ蓄积所代表的氧化应激对这些患者的影响；结果显示ＡＧＥｓ的形成增加不仅是糖尿病和肾衰的氧化应激水平的指标，也是慢性脑梗死的氧化应激指标。此外，在最近对皮肤抗老化问题的研究中，有学者利用ＡＧＥｓ显示仪评价某种含有ＡＧＥｓ抑制剂的外用化观察结果并未发现使用前后皮肤ＡＧＥｓ有显著下降，但是对于ＡＧＥｓ检测应用领域的拓展提供了很好的启示。关于健康人群ｓＡＦ检测值参考标准的研究发现，ｓＡＦ检测值在７０岁以前（非吸烟健康人群）以每年大约０．０２３任意单位（ＡｒｂｉｔｒａｒｙＵｎｉｔｓ，ＡＵ）的速度随年龄呈线性增长，而吸烟者的ｓＡＦ检测值有０．１６ＡＵ的绝对增加，但这种增加与年龄在吸烟者中，女性比男性ｓＡＦ检测值高０．２ＡＵ，这种现象与年龄无关ｍＪ。另有研究发现，如果在一项研究中食物摄入未被严格控制，ｓＡＦ在一天内的波动在５％左右四１。因此，在实验设计中应考虑以上因素的影响。由于ｓＡＦ的检测原理是通过收集皮肤受激发后的荧光测结果产生严重影响。以往的研究大多集中于白色人种，包括黄色人种在内的有色人种中ｓＡＦ检测的应用报道较少。前述Ｕｅｎｏ等¨划的研究是在１２０例患有终末期肾病的日本显示仪后开展了５６１名健康中国人的ｓＡＦ正常检测值参考范围的研究，发现年龄和吸烟是影响健康中国人ｓＡＦ的主要因素，基于该研究结果，中国健康人群中ｓＡＦ的推算公式为：已被ＤｉａｂｅｔｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ杂志接受，即将发表）。利用这一算三、小结与展望ＡＧＥｓ能反映机体高血糖、高脂血症、氧化应激和肾功能妆品对女性２型糖尿病患者皮肤外观的改善作用惮ｊ，虽然并无显著相关性；非吸烟对象中性别对ｓＡＦ无明显影响，而来判断组织ＡＧＥｓ的含量，所以肤色不可避免地将对ｓＡＦ检人与ｌｌＯ名健康对照组之问进行，表明ｓＡＦ对于有色人种也有潜在的应用价值。我们在２００８年在国内率先引进ＡＧＥｓｓＡＦ＝Ｉ．２３０＋Ｏ．０１２×年龄（岁）。同时，我们也给出了不同年龄层次健康人群ｓＡＦ值的参考范围（该研究结果的论文法并参考相应年龄层次的健康人群ｓＡＦ值，可以有效避免肤色对ｓＡＦ的影响，大大增加ｓＡＦ的应用范围。不全等造成的蓄积性损害。作为蛋白质损伤的标记，ＡＧＥｓ史望医堂苤圭垫！！堡垒旦堑旦箜！！鲞星！！翅盟塑！丝趟』坠ｉ翌：△四！；！：！！！！：！！！：２１：丛！：！鱼测量可作为机体器官受损的一种风险指标。目前，在ＡＧＥｓ的各种检测手段中，通过取得组织标本直接检测ＡＧＥｓ含量的高效液相色谱法以及色谱质谱分析法由于其结果的可靠性，常被用于与其他检测手段进行对比。而运用生化或免疫化学法检测血浆中ＡＧＥｓ含量的方法已经逐渐被荧光光谱法所取代。综合考虑ＡＧＥｓ的各种检测方法，ｓＡＦ以其简单的装置、便利的操作和无创的检测被越来越多地应用于临床与实验中。另外，目前国内外关于ＡＧＥｓ的研究较多停留在观察性横断面研究当中，大样本前瞻性队列研究将是今后研究的重点方向。参考文献［１］韩春茂，岳晓洁，ＳｔｉｇＢｅｎｇｍａｒｋ．晚期糖化终产物与慢性疾病．中华医学杂志，２００８。８８：２８４－２８７．［２］ＭａｙｎａｒｄＪＤ，ＲｏｈｒｓｃｈｅｉｂＭ，ＷａｙＪＦ，ｅｔａ１．Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：ｓｕｐｅｒｉｏｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｆａｓｔｉｎｇｐｌａｓｍａｇｌｕｃｏｓｅａｎｄＡＩＣ．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，２００７，３０：１１２０一１１２４．［３］ＭｅｅｒｗａｌｄｔＲ，ＧｒａａｆｆＲ，ＯｏｍｅｎＰＨ。ｅｔａ１．Ｓｉｍｐｌｅｎｏｎ—ｉｎｖａｓｉｖｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｅａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００４，４７：１３２４—１３３０．［４］ＨｏｌｍａｎＲＲ，ＰａｕｌＳＫ，ＢｅｔｈｅｌＭＡ，ｅｔａ１．１０－ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ０ｆｉｎｔｅｎｓｉｖｅｇｌｕｃｏｓｅｅｏｎｔｒｏｌｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＮＥｎｓｌＪＭｅｄ，２００８。３５９：１５７７・１５８９．［５］ＭｅｅｒｗａｌｄｔＲ。ＬｉｎｋｓＴ，ＺｅｅｂｒｅｇｔｓＣ。ｅｔａ１．１１ｌｅｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｌｅｖａｎｃｅｏｆａｓｓｅｓｓｉｎｇａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｅｔｓａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｄｉａｂｅｔｅｓ．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉａｂｅｔ０１．２００８．７：１２５．１３１．［６］ＬｕｔｇｅｔｓＨＬ，ＧｒａａｆｆＲ，ｄｅＶｒｉｅｓＲ，ｅｔａＬＣａｒｏｔｉｄａｒｔｅｒｙｉｎｔｉｍａｍｅｄｉａｔｈｉｃｋｎｅｓｓａｓｓｏｃｉａｔｅｓｗｉｔｈｓｋｉｎａｕｔｏｎｕｏｒｅｓｅｎｃｅｉｎｎｏｎ．ｄｉａｂｅｔｉｃｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｏｕｔｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｍａｎｉｆｅｓｔｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．ＥｕｒＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ。２０１０．４０：８１２－８１７．【７］ＫｉｕｅｈｉＫ。Ｎｅｊｉｍａｊ，ＴａｋａｎｏＴ，ｅｔａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｅｒｕｍｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｅａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ：ａｍａｒｋｅｒｏｆｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｈｅａｒｔ，２００ｌ，８５：８７．９１．［８］ＭｕｌｄｅｒＤＪ，ｖａｎＨａｅｌｓｔＰＬ，ＧｒｏｓｓＳ，ｅｔａｂＳｋｉｎａｎｔｅｆｌｕｏｒｅａｃｅｎｃｅｉｓｅｌｅｖａｔｅｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｔａｂｌｅｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅａｎｄｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆｎｅｏｐｔｅｒｉｎａｎｄｔｈｅｓｏｌｕｂｌｅｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｅａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ａｔｈｅｒｅａｃｌｅｒｅｓｉｓ，２００８，１９７：２１７－２２３．［９］ＷｉｌｌｅｍｓｅｎＳ，ＨａｒｔｏｇＪＷ，ＨｕｍｍｅｌＹＭ。ｅｔａ１．Ｔｉｓｓｕｅａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ８１＂ｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｉａｓｔｏｌｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄａｅｒｏｂｉｃｅｘｅｒｃｉｓｅｃａｐａｃｉｔｙｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｐａｔｉｅｎｔｓ．ＥｕｒＪＨｅａｒｔＦａｉｌ，２０１ｌ，１３：７６．８２．［１０］ＴａｎａｋａＫ，ＴａｎｉＹ，ＡｓａｉＪ，ｅｔａ１．Ｓｋｉｎａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓｉｎｐｒｅ—ｄｉａｌｙｓｉｓｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ．ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０“。２６：２１４－２２０．［１１］ＭｅｅｔｗａｌｄｔＲ，ＨａｒｔｏｇＪＷ，ＧｒａａｆｆＲ，ｅｔａＬＳｋｉｎａｕｔｏｆｌｕｏｒｅａｃｅｎｅｅ，ａｍｅａｓｕｌｍｏｆｃｕｍｕｌａｔｉｖｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｔｒｅｓｓａｎｄａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ．ｐｒｅｄｉｃｔｓｍｏｒｔａｌｉｔｙｉｎｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓｐａｔｉｅｎｔｓ．ＪＡｍＳｅｃＮｅｐｈｒｏｌ，２００５。１６：３６８７－３６９３．［１２］ＨａｒｔｏｇＪＷ，ＨｕｍｍｅｌＹＭ，ＶｏｏｒｓＡＡ，ｅｔａ１．Ｓｋｉｎ－ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ．ａｍｅａｓｕｒｅｏｆｔｉｓｓｕｅａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄ．ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＡＧＥｓ），ｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｄｉａｓｔｏｌｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｄｉａｌｙｓｉｓｐａｔｉｅｎｔｓ．ＪＣａｒｄＦａｉｌ．２００８，１４：５９６・６０２．［１３］ＵｅｎｏＨ。ＫｏｙａｍａＨ，ＴａｎａｋａＳ，ｅｔａ１．Ｓｋｉｎａｕｔｏｆｌｕｏｒｅａｃｅｎｅｅ，ａｍａｒｋｅｒｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ．ｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｒｔｅｒｉａｌｓｔｉｆｆｎｅｓｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅｎｄ．ｓｔａｇｅｒｅｎａｌ万方数据ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８．５７：１４５２・１４５７．［１４］ＦｌｏｒｉｄｉＡ，ＡｎｔｏｌｉｎｉＦ，ＧａｌｌｉＦ，ｅｔａ１．Ｄａｉｌｙｈａｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓｉｍｐｒｏｖｅｓｉｎｄｉｃｅｓｏｆｐｒｏｔｅｉｎｇｌｙｃａｔｉｏｎ．ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００２，１７：８７１－８７８．［１５］ＨａｒｔｏｇＪＷ，ＳｍｉｔＡＪ，ｖａｎＳｏｎＷＪ，ｅｔａＬＡｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓｉｎｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓ：ａｐｕｔａｔｉｖｅｒｏｌｅｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＡｍＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ．２００４，４３：９６６－９７５．［１６］ＨａｒｔｏｇＪＷ，ＧｒｏｓｓＳ，ＯｔｅｒｄｏｏｍＬｉｔ，ｅｔａ１．Ｓｋｉｎ－ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｓ８１１ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｅｄｉｃｔｏｒｏｆｇｒａｆｔｌｏｓｓｉｎｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ。２００９，８７：１０６９－１０７７．［１７］ＫｉｌｈｏｖｄＢＫ，ＪｕｕｔｉｌａｉｎｅｎＡ，ＬｅｈｔｏＳ，ｅｔａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｅｎｌｍｌｅｖｅｈｏｆａｄｖａｎｃｅｄｄｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｅｄｕｃｔｓｐｒｅｄｉｃｔｔｏｔａｌ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｎｄｃｏｒｅｎａｒｙｍｏｒｔａｌｉｔｙｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄ１８ｙｅａｒｆｏｆｌｏｗ—ｕｐｓｔｕｄｙ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００７，５０：１４０９—１４１７．［１８］ＬｕｔｇｅｎＨＬ，ＧｅｒｒｉｔｓＥＧ，ＧｒａｅｆｆＲ，ｅｔａＬＳｋｉｒｔａｕｔｏｆｌｕｏｔｍ，ｃｅｎｃｅｐｒｏｖｉｄｅｓａｄｄｉｔｉｏｎａｌｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｔｏｔｈｅＵＫＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＤｉａｂｅｔｅｓＳｔｕｄｙ（ＵＫＰＤＳ）ｒｉｓｋａｃｏｒｅｆｏｒｔｈｅｅｓｔｉｍａｔｉｏｎｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００９，５２：７８９－７９７．［１９］ＣｌｅａｒｙＰＡ。ＯｒｃｈａｒｄＴＪ，ＧｅｎｕｔｈＳ，ｅｔａ１．１ｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｉｎｔｅｎｓｉｖｅｇｌｙｃｅｍｉｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｔｙｐｅｌｄｉａｂｅｔｉｃｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓｏｆｔｈｅＤｉａｂｅｔｅｓＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓＴｒｉａｌ／ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆＤｉａｂｅｔｅｓＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓａｎｄＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（ＤＣＣＴ／ＥＤＩＣ）Ｓｔｕｄｙ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００６，５５：３５５６－３５６５．［２０］ＣｈａｂｒｅｕｘＳ，Ｃａｎｏｕｌ＇－ＰｏｉｔｒｉｎｅＦ，ＲｅｆｆｅｔＳ，ｅｔａＬＡｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓａｓｓｅｓｓｅｄｂｙｓｋｉｎａｕｔｏｆｌｕｏｒｅａｃｅｎｃｅｉｎｔｙｐｅｌｄｉａｂｅｔｉｃｓａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ｂｕｔｎｏｔｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ．ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂ，２０１０，３６：１５２—１５７．［２１］ＭｅｅｒｗａｌｄｔＲ，ＬｉｎｋｓＴＰ，ＧｒａａｆｆＲ，ｅｔａＬＩｎｃｒｅａｓｅｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｋｉｎａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄ－ｐｒｏｄｕｃｔｓｐｒｅｃｅｄｅｓａｎｄｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００５。４８：１６３７—１６４４．［２２］ＮｏｏｒｄｚｉｊＭＪ，ＬｅｆｒａｎｄｔＪＤ，ＧｒａｅｆｆＲ。ｅｔａ１．Ｓｋｉｎａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅａｎｄｇｌｙｃｅｍｉｃｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ．ＤｉａｂｅｔｅｓＴｅｃｈｎｏｌＴｈｅｒ，２０１０，１２：５８１—５８５．［２３］ｄｅｌｅｅｕｗＫ，ＧｒａａｆｆＲ，ｄｅＶｒｉｅｓＲ，ｅｔａ１．ＡｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｅｄｕｃｔｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｌＩｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｅｓｕｓ．Ｒｈｅｕｕｍｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）。２００７，４６：１５５１・１５５６．［２４］舡ｏｖＳ，ＧｒａａｆｆＲ。ＭｏｒａｒｉｕＡＭ．ｅｌａ１．ＤｏｅｓｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓｉｎｈａｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓｐａｔｉｅｎｔｓ？ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１０，２５：８８５・８９１．［２５］ＯｈｎｕｋｉＹ，ＮａｇａｎｏＲ，ＴａｋｉｚａｗａＳ，ｅｔａＬＡｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．ＩｎｔｅｍＭｅｄ，２００９，４８：５８７－５９１．［２６］ＤｒａｃｉｅｓＺＤ，ＹａｔｓｋａｙｅｒＭ，ＲａａｂＳ，ｅｔ８ＬＡｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｔｏｐｉｃａｌｐｒｏｄｕｃｔｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＣ—ｘｙｌｅｓｉｄｅａｎｄｂｌｕｅｂｅｒｒｙｅｘｔｒａｃｔｏｎｔｈｅａｐｐｅａｒａｎｃｅｏｆｔｙｐｅＩＩｄｉａｂｅｔｉｃｓｋｉｒｔＪＣｅｓｍｅｔＤｅｒｍａｔｏｌ，２００９，８：１４７—１５１．［２７］ＫｏｅｔｓｉｅｒＭ，Ｌｕ睁月ＨＬ，ｄｅＪｏｎｇｅＣ，ｅｌ：ａ１．Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｖａｌｕｅｓｏｆｓｋｉｎａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ．ＤｉａｂｅｔｅｓＴｅｃｈｎｏｌＴｈｅｓ，２０１０，１２：３９９・４０３．［２８］ＭｕｌｄｅｒＤＪ，Ｗａｔｅｒ＇ＩＶ，ＬｕｔｇｅｒｓＨＬ，ｅｔａＬＳｋｉｎａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｏｅｎｃｅ，ａｎｏｖｅｌｍａｒｋｅｒｆｏｒｇｌｙｃｅｍｉｃａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ－ｄｅｒｉｖｅｄａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｅｄｕｃｔｓ：ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｃｕｒｒｅｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓ，ｅｖｉｄｅｎｃｅ。ａｎｄｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ．ＤｉａｂｅｔｅｓＴｅｃｈｎｏｌＴｈｅｌ＂，２００６，８：５２３・５３５．（收稿Ｒ期：２０１１４）１－１１）（本文编辑：宋国营）