肺血管病杂志２０１３年９月第３２卷第５期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉ０ｖａｓｃｕｌａｒ＆Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１３。Ｖｏ１．３２，Ｎ０．５ ６４９ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－５０６２．２０１３．０５．０３１ ・综述・ Ｈｉｐｐｏ—ＭＳＴ信号通路调控心肌肥厚 的分子机制研究进展 姜文剑来永强 ［关键词］Ｈｉｐｐｏ—ＭＳＴ；ＨＥ厚性心肌病；ＳＹ子机制；心肌肥厚 ［中图分类号］ Ｒ５４ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］ １００７＿５０６２（２０１３）０５－６４９－０４ 多种细胞机制对细胞数量的调控是器官生长发育和再 录的活性 （图１）。 生的重要原因。细胞增殖减少或凋亡增多时会导致器官的 在人类的Ｈｉｐｐｏ．ＭＳＴ通路中，ＭＳＴ可以通过磷酸化调控 萎缩，反之则会导致器官增大 Ｊ。细胞数量的调控是细胞 其余的三种核心蛋白，因而发挥着极其重要的作用”Ｊ。它 信号传导机制的重要功能，它的异常变化可以导致某些疾病 可以被自身磷酸化和自身的二聚作用激活，或者被原癌基因 的发生，比如肥厚性心肌病。肥厚性心肌病是一种原发于心 产物Ｒａｆ－１抑制，从而参与细胞凋亡的调控。ＭＳＴ１是ＭＳＴ 肌的疾病，临床上主要表现为心肌细胞增生导致的心肌肥 家族参与细胞凋亡最主要的基因，它被激活后可以进入细胞 厚，特别是室间隔的非对称性肥厚 。细胞内外信号通路 核，活化促凋亡的转录因子和组蛋白，抑制细胞生长，促进细 介导的基因转录是调节细胞数量和大小的中心环节之一。 胞凋亡 ，导致细胞数目的减少和器官的萎缩。相反，在 Ｈｉｐｐｏ—ＭＳＴ通路是新发现的调控细胞生长的信号通路：Ｈｉｐ— ＭＳＴ１和ＭＳＴ２双重敲除的肝脏中可以诱导出器官增大的表 ｐｏ的命名源白果蝇Ｈｉｐｐｏ激酶的发现，是由多种抑癌基因及 型 ，这表明ＭＳＴ的缺失突变可以强化细胞增殖，抑制凋 一种候选癌基因ＹＡＰ组成的；ＭＳＴ（Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｓｔｅ２０一ｌｉｋｅ ｋｉ— 亡，进而使器官增大。此外，ＭＳＴ还通过共定位部分地中断 ｎａｓｅｓ）被认为在人类体内与果蝇的Ｈｉｐｐｏ属于同源物 。 肌动蛋白细胞骨架，导致蛋白激酶轻度激活来参与细胞增殖 Ｈｉｐｐｏ—ＭＳＴ信号传导通路是动物体内普遍存在的生理和病 的调控 。 理过程的细胞信号机制之一，参与调节细胞增殖和凋亡。若 Ｌａｔｓ是Ｈｉｐｐｏ—ＭＳＴ通路中位于ＭＳＴ信号下游的激酶， 该通路不能被成功激活或者调控作用降低均可引起细胞的 它可以被ＭＳＴ磷酸化，并激活自身磷酸化循环 。 增殖能力减弱。最近的研究发现这条通路在控制器官大小 Ｌａｔｓ能通过磷酸化Ｓ１２７位点来抑制ＹＡＰ活性…。实 和肿瘤的发生中起着重要作用…。 验证明Ｌａｔｓｌ／２的磷酸化需要ＭＳＴ，但是无论缺失Ｌａｔｓ还是 １．Ｈｉｐｐｏ—ＭＳＴ通路的分子机制 ＭＳＴ，ＹＡＰ的磷酸化都是减少的 …，表明ＭＳＴ激酶调控 Ｈｉｐｐｏ—ＭＳＴ通路的成员主要包括ＭＳＴ１／２、ＷＷ４５（Ｓａｖ）、 ＹＡＰ的磷酸化是由Ｌａｔｓ介导的 。因此，Ｌａｔｓ是使ＹＡＰ磷 Ｌａｔｓｌ／２和Ｍｏｂｌ等（图１）。最近的遗传和生物学研究逐渐 酸化并失活的主要激酶。Ｓａｖ和ＭＳＴ在ＳＡＲＡＨ区域相互影 的描绘出了Ｈｉｐｐｏ—ＭＳＴ通路的工作模型：Ｈｉｐｐｏ在哺乳动物 响，并被ＭＳＴ磷酸化 。Ｍｏｂｌ也可以被ＭＳＴ磷酸化，并增 中的同源体ＭＳＴ激酶，与Ｓａｖ蛋白组成复合体来磷酸化并激 强ＭＳＴ与Ｌａｔｓ的相互作用 。 活Ｌａｔｓ激酶，Ｌａｔｓ激酶也可以被另外一个蛋白Ｍｏｂｌ激活。 ＹＡＰ（Ｙｅｓ ｋｉｎａｓｅ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）是Ｈｉｐｐｏ通路的效应 这四种蛋白通常被认为是Ｈｉｐｐｏ通路的核心成员，各信号之 分子，除了外周血的白细胞以外，ＹＡＰ ｍＲＮＡ在组织中广泛 间相互作用，相互影响 Ｊ。人类ＭＳＴ的下游Ｌａｔｓ激酶则可 的表达。ＹＡＰ基因编码的蛋白是一个转录辅助因子，可以 以直接磷酸化转录辅助因子ＹＡＰ的￥１２７位点，磷酸化的 在转录水平调节参与细胞增殖与细胞周期调控的基因转录， ＹＡＰ停留在细胞质中不能进人细胞核，因而丧失了辅助转 从而促进细胞分裂和维持细胞寿命 。ＹＡＰ依赖Ｈｉｐｐｏ－ ＭＳＴ通路的质核易位，最早发现于体外细胞培养中：非磷酸 基金项目：北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划项目 （２０１１－２－１７） 化状态的ＹＡＰ可以进入细胞核，发挥辅助转录作用，而Ｈｉｐ－ 作者单位：１０００２９北京首都医科大学附属北京安贞医院一北京市 ｐｏ—ＭＳＴ通路的Ｌａｔｓ对其Ｓｅｒ．１２７位点的磷酸化后，ＹＡＰ则滞 心肺血管疾病研究所心外科 留在细胞质内失去活性 Ｊ。最近研究发现在ＭＳＴ１／２双敲 通信作者：来永强，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｏｎｇｑｉａｎｇｌａｉ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ 除的小鼠中，增多ＹＡＰ蛋白的水平伴随着ＹＡＰ磷酸化的降 低，这一现象支持依赖Ｈｉｐｐｏ通路的ＹＡＰ不稳态的存在 。 ６５８ 心肺血管病杂志２０１３年９月第３２卷第５期Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉ０ｖａｓｃｕｌａｒ＆Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１３，Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．５ ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ（ＦＲＡＣＴＡＬ）ｓｔｕｄｙ．Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ，２００６，１５２：１０９７－ １１０３． ｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ａｔｉｒａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ（ＰＩＡＦ）．Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｒａｔｅ ｖｅｒｓｕｓ ｒｈｙｔｈｍ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｎ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ［１４］ Ｐａｑｕｅｔｔｅ Ｍ，Ｒｏｙ Ｄ，Ｔａｌａｊｉｃ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｅｎｄｅｒ ａｎｄ ｐｅｒｓｏｎ— ａｌｉｔｙ ｏｎ ｑｕａｌｉｔｙ－０ｆ＿ｌｉｆｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ａｔｒｉｌ ｆａｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ． ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ，２００３，２４：１４３０—１４３６． ＡＪ，Ｋｉｒｃｈｈｏｆ Ｐ，Ｌｉｐ ＧＹ，ｅｔ ａ１．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｌｌ－ ［２２］ Ｃａｍｍ ａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｉａｒｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ／ｔｈｅ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０００，８６：７６４－７６８． ｉｇｎｏｌｅ Ｍ，Ｍｅｎｏｚｚｉ Ｃ，Ｇａｓｐａｒｉｎｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．ｆｏｒ ｔｈｅ ＰＡＦ２ Ｓｔｕｄｙ ［１５］ ＢｒＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｏｆ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｓｉ－ ａｔｒｉｌａ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｕｒｏｐｅａｎ ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（ＥＳＣ）／ｄｅ ｖｅｌｏｐｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｐｅｃｉａｌ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｈｅａｒｔ ｒｈｙｔｈｍ ｎｕｓ ｒｈｙｔｈｍ ｂｙ ａｎｔｉ－ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ａｆｔｅｒ ａｂｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａ— ｃｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ａｔｒｉｌ ｆａｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＥＨＲＡ）．Ｅｕｍｐａｃｅ，２０１０，１２：１３６０－１４２０． ｃｈａｒ ＤＢ，Ｊａｃｏｂｓｏｎ Ａ，Ｄｏｌｏｒ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｏｍｅ ｔｅｓｔｉｎｇ ［２３］ Ｍａｔｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ ｒａｔｉｏ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｅｎｔｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１０，３６３：１６０８－１６２０． Ｈｃａｒｔ Ｊ，２００２，２３：８９２－９００． ［１６］ Ｓａｖｅｌｉｅｖａ Ｉ，Ｐａｑｕｅｔｔｅ Ｍ，Ｄｏｒｉａｎ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｎ ｐａ－ ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｉｌｅｎｔ ａｔｒｉｌ ｆａｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｈｅａｒｔ，２００１，８５：２１６－２１７． ［２４］ Ｈｅｇｂｏｍ Ｆ，Ｓｔａｖｅｍ Ｋ，Ｓｉｒｅ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍ ｅｘｅｒ－ ｃｉｓｅ ｔｒａｉｎｉｎｇ ｏｎ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏ－ ［１７］ Ｗｅｅｒａｓｏｏｒｉｙａ Ｒ，Ｄａｖｉｓ Ｍ，Ｐｏｗｅｌｌ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ ｉｎｔｅｒ— ｖｅｎｔｉｏｎ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｒａｔｅ ｉｎ ａｔｉｒｌａ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｒｉａｌ（ＡＩＲ— ｎｉｃ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏ１．２００７．１ １６：８６－９２． ＣＲＡＦＴ）．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００３，４１：１６９７—１７０２． ｕｎ ＥＲ，ｖａｎ Ｈｅｍｅｌ ＮＭ，Ｄｅ￣ｕｗ ＪＡ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ Ｍａｚｅ ［１８］ Ｊｅｓｓｕｒｓｕｒｇｅｒｙ ｆｏｒ ｌｏｎｅ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ａｔｒｉｌ ｆａｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００， １０１：１５５９—１５６７． ［２５］ Ｃｈｕｎｇ ＳＣ，ＢｒｏｏｋｓＭＭ，ＲａｉＭ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓａｈａｊａ ｙｏｇａｍｅｄ— ｉｔａｔｉｏｎ ｏｎ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ，ａｎｘｉｅｔｙ，ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｏｎｔｒｏ１．Ｊ Ａｈｅｍ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｍｅｄ，２０１２，１８：５８９－５９６． ［２６］ Ｍｅｙｅｒ ＨＢ，Ｋａｔｓｍａｎ Ａ，Ｓｏｎｅｓ ＡＣ，ｅｔ ａ１．Ｙｏｇａ ａｓ ａｎ ａｎｃｉｌｌａｒｙ ［１９］ Ｄｏｒｉａｎ Ｐ，Ｐａｑｕｅｔｔｅ Ｍ，Ｎｅｗｍａｎ Ｄ，ｅｔ ａ１．ｆｏｒ ｔｈｅ ＣＴＡＦ Ｉｎｖｅｓｔｉ－ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｉｒｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１２，２４：１５２—１６４． ｇａｔｏｒｓ．Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｗｉｔｈ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ ｔｉｒ－ ａｌ ｏｆ ａｔｉａｒｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ，２００２，１４３：９８４－９９０． ［２７］ 杨丽霞，周玉杰，李月平，等．急性冠状动脉综合征患者不同血 运重构治疗后生活质量的评价．心肺血管病杂志，２０１２，３１： ４０５－４０８． ［２０］ Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ｊ，Ｍｉｋｅｔｉｃ Ｓ，Ｗｉｎｄｅｌｅｒ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉｌ ｏｆ ａｒａｔｅ—ｃｏｎｔｒｏｌ ｖｅｒｓｕｓ ｒｈｙｔｈｍ．ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ａｔｉａｌｒ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ： ｔｈｅ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｒｉｌ ｆａｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ（ＳＴＡＦ）ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００３，４１：１６９０－１６９６． ［２８］ 于凝，惠永明，熊永红，等．永久性心脏起搏器８６例临床分析． 心肺血管病杂志，２０１０，２９：１３８－１４１． （２０１３—０２—０７收稿） ｅｌｄ ＧＣ，Ｌｉｌｉｅｎｔｈａｌ Ｊ，Ｋｕｃｋ ＫＨ，ｅｔ ａ１．ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏ－ ［２１］ Ｇｒｏｎｅｆ（上接第６５１页） ［１５］Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｓ，Ｇｕｉｐｉｎｇ Ｙａｎｇ，Ｄａｎｉｅｌａ Ｚａｂｌｏｃｋｉ，ｅｔ ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｓｔｌ ｃａｕｓｅｓ ｄｉｌａｔｅｄ ｅａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ ｂｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｌ３ｌ８ ［２１］ Ｎｉｓｈｉｏｋａ Ｎ，Ｉｎｏｕｅ Ｋ，Ａｄａｃｈｉ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｈｉｐｐｏ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｗｉｔｈｏｕｔ ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ ｖｅｎｔｉｅｕｌｒａｒ ｍｙｏｃｙｔｅ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎ－ ｖｅｓｔ，２００３，１１１：１４６３－１４７４． ｐａｔｈｗａｙ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ Ｌａｔｓ ａｎｄ ＹＡＰ ｐａｔｔｅｒｎ Ｔｅａｄ４ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｄｉｓ－ ｔｉｎｇｕｉｓｈ ｍｏｕｓｅ ｔｒｏｐｈｅｃｔｏｄｅｒｍ ｆｒｏｍ ｉｎｎｅｒ ｃｅｌｌ ｍａｓｓ．Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ， ２００９，１６：３９８－４１０． ［１６］Ｍａｔｓｕｉ Ｙ，Ｎａｋａｎｏ Ｎ，Ｓｈａｏ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｌａｔｓ２ ｉｓ ａ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａ— ｔ０ｒ ｏｆ ｍｙｏｃｙｔｅ ｓｉｚｅ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｒｔ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，２００８，１０３：１３０９－１８． ［２２］ Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｙｏｎ Ｇ，Ｌｉｎ Ｚ，Ｓｃｈｌｅｇｅｌｍｉｌｃｈ Ｋ，ｅｔ ａ１．ＹＡＰ１，ｔｈｅ ｎｕ－ ［１７］ Ｏｄａｓｈｉｍａ Ｍ，Ｕｓｕｉ Ｓ，Ｔａｋａｇｉ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｍｓｔｌ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｃａｒｄｉａｃ ｈｙｐｅｒｔｏｐｈｙ ａｆｒｔｅｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆｒｃｔａｉｏｎ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，２００７， １００：１３４４－１３５２． ｃｌｅａｒ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ Ｈｉｐｐｏ ｓｉｎａｇｌｉｎｇ，ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｈｅａｒｔ ｇｒｏｗｔｈ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ．Ｐｒｎｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２０１２，１０９：２３９４－２３９９． ［２３］ Ｘｉｎ Ｍ，Ｋｉｍ Ｙ，Ｓｕｔｈｅｄａｎｄ ＬＢ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ：ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ＹＡＰ ｇｏｖｅｍｓ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａ－ ［１８］Ｈｅａｌｌｅｎ Ｔ，Ｚｈａｎｇ Ｍ，Ｗａｎｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｏ ｒｅｓｔｒａｉｎ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｅａｒｔ ｓｉｚｅ． Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３２：４５８－４６１． ｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｓｉｚｅ．Ｓｃｉ Ｓｉｎａｇｌ，２０１１，４：ｒａ７０． Ｍ，Ｃｈｉｕ ＪＦ，Ｇａｇｎｅ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｉｎｓｕ— ［２４］ Ｌｉｌｉｎ・－ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ａｋｔ／ＦＯＸＯ３ａ ［１９］Ｙａｂｕｔａ Ｎ，Ｆｕｊｉｉ Ｔ，Ｃｏｐｅｌａｎｄ ＮＧ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ， ａｎｄ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ＬＡＴＳ２，ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ ａｎｄ ＥＲＫ／Ｆｏｓ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｖａｓｃｕｌｒ ｓｍｏｏｔａｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００８，２１７：３７７－３８７． ｔｈｅ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅ ｌａｔｓ／ｗａｒｔｓ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ， ２０００，６３：２６３－２７０． ［２５］ 宋邦荣，来永强．肥厚型心肌病的相关基因学研究进展．心肺 血管病杂志，２０１１，３０：５５２－５５４． （２０１２—１２—１０收稿） ［２０］Ｙｕｔａｋａ Ｍ，Ｎｏｉｒｔｓｕｇｕ Ｎ，Ｄａｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｌａｔｓ２ ｉｓ ａ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｎ－ｇ ｌａｔｏｒ ｏｆ ｍｙｏｃｙｔｅ ｓｉｚｅ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｒｔ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，２００８，１０３：１３０９