(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 109843862 A(43)申请公布日 2019.06.04
(21)申请号 201780063781.0(22)申请日 2017.10.24
(30)优先权数据
2016-209484 2016.10.26 JP(85)PCT国际申请进入国家阶段日
2019.04.16(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/JP2017/038371 2017.10.24(87)PCT国际申请的公布数据
WO2018/079553 JA 2018.05.03(71)申请人 石原产业株式会社
地址 日本大阪府(72)发明人 吉田辰德
权利要求书1页 说明书10页
(74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所
11247
代理人 马妮楠 段承恩(51)Int.Cl.
C07D 333/40(2006.01)
(54)发明名称
3-甲基-2-噻吩羧酸的制造方法(57)摘要
本发明提供3-甲基-2-噻吩羧酸的制造方法。一种3-甲基-2-噻吩羧酸的制造方法，其特征在于，使3-甲基噻吩与氯磺酰异氰酸酯反应，将所得的反应生成物水解。
CN 109843862 ACN 109843862 A
权 利 要 求 书
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1.一种3-甲基-2-噻吩羧酸的制造方法，其特征在于，包含下述工序：使3-甲基噻吩与氯磺酰异氰酸酯反应的工序(1)；以及将所述工序(1)中获得的反应生成物水解的工序(2)。2.根据权利要求1所述的方法，所述工序(2)包含下述工序：
将所述工序(1)中获得的反应生成物用水进行处理的工序(2-1)；以及将所述工序(2-1)中获得的反应生成物用碱进行处理的工序(2-2)。3.根据权利要求1或2所述的方法，在溶剂的存在下进行所述工序(1)。4.根据权利要求3所述的方法，所述工序(1)中使用的溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二丁基醚和甲基乙基酮中的1种或2种以上。
5.根据权利要求1或2所述的方法，在溶剂的存在下进行所述工序(2)。6.根据权利要求5所述的方法，所述工序(2)中使用的溶剂为选自水、二氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、二丁基醚和四氢呋喃中的1种或2种以上。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，在0～20℃进行所述工序(1)的反应。8.根据权利要求2～7中任一项所述的方法，在0～50℃进行所述工序(2-1)的处理。9.根据权利要求2～8中任一项所述的方法，在80～120℃进行所述工序(2-2)的处理。10.根据权利要求2～9中任一项所述的方法，所述工序(2-2)中使用的碱为氢氧化钠。
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说 明 书
3-甲基-2-噻吩羧酸的制造方法
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技术领域
[0001]本发明涉及作为医药和农药的制造中间体有用的3-甲基-2-噻吩羧酸的制造方法。
背景技术
[0002]作为3-甲基-2-噻吩羧酸的制造方法，专利文献1中记载了使3,4-二卤代丁烷-2-酮与巯基乙酸类在碱的存在下反应来制造3-甲基-2-噻吩羧酸的方法。然而，关于该方法，由于作为恶臭物的巯基乙酸的使用等，在工业实施上存在问题。[0003]此外，专利文献2中记载了制备将3-甲基噻吩氯化而获得的2-氯-3-甲基噻吩的格利雅试剂后，使其与二氧化碳反应来制造3-甲基-2-噻吩羧酸的方法。然而，该方法从3-噻吩开始，需要氯化反应和格利雅反应这样的2个反应工序，此外在最初的氯化反应中作为副产物生成二氯体等，因此作为3-甲基-2-噻吩羧酸的工业制造方法，存在进一步改善的余地。
[0004]作为更简便的3-甲基-2-噻吩羧酸的制造方法，有将3-甲基噻吩直接羧基化的方法。例如，非专利文献1中记载了将3-甲基噻吩在路易斯酸的存在下直接羧基化的方法。然而，该方法需要在压力条件下，使用自燃性的二氯化乙基铝那样的路易斯酸，工业实施上存在问题。此外，该方法的收率和选择性对于工业实施而言也不充分。
[0005]使用氯磺酰异氰酸酯将噻吩类直接羧基化的方法记载于专利文献3和专利文献4中。
[0006]然而，专利文献3的方法由于使用噻吩作为原料，因此没有3-甲基噻吩的羧基化中的位置选择性(3-甲基-2-噻吩羧酸和4-甲基-2-噻吩羧酸的选择性)的课题。而且，所得的2-噻吩羧酸的收率不高，为50％～75％左右。
[0007]专利文献4是在噻吩类与氯磺酰异氰酸酯的反应后，与胺类反应而获得N-氨磺酰基-2-噻吩甲酰胺类的方法，不是获得噻吩羧酸的方法。此外，也没有关于噻吩类与氯磺酰异氰酸酯的反应的具体例的记载。[0008]现有技术文献[0009]专利文献[0010]专利文献1：日本特开2001-247563号[0011]专利文献2：国际公开第2009/157525号[0012]专利文献3：国际公开第2016/161063号[0013]专利文献4：美国专利第3741984号[0014]非专利文献[0015]非专利文献1：Bulletin of the Chemical Society Japan,Vol.85,No.3,369-371(2012)
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说 明 书
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发明内容
[0016]发明所要解决的课题
[0017]本发明的目的是提供用于由3-甲基噻吩高选择性并且高收率地制造作为医药和农药的制造中间体有用的化合物的3-甲基-2-噻吩羧酸的、操作简便且有效率的方法。[0018]用于解决课题的手段
[0019]本发明人为了解决上述课题而进行了研究，结果发现，通过使3-甲基噻吩与氯磺酰异氰酸酯反应，接着，将所得的反应生成物水解这样的非常简便的操作，可以在不使用自燃性的路易斯酸的情况下，将3-甲基噻吩的2位选择性地直接羧基化，高选择性并且高收率地获得3-甲基-2-噻吩羧酸。此外，根据本发明的方法，由于杂质的生成非常少，因此也具有3-甲基-2-噻吩羧酸的精制容易这样的优点。[0020]即，本发明提供一种制造3-甲基-2-噻吩羧酸的方法，其特征在于，包含下述工序：[0021]使3-甲基噻吩与氯磺酰异氰酸酯反应的工序(1)；以及[0022]将上述工序(1)中获得的反应生成物水解的工序(2)。[0023]发明的效果[0024]根据本发明，可以由3-甲基噻吩，高收率并且高选择性、简便并且有效率地制造作为医药和农药的制造中间体有用的3-甲基-2-噻吩羧酸。
具体实施方式
[0025]本发明的3-甲基-2-噻吩羧酸的制造方法(以下，也简称为本发明的方法)，其特征在于，包含以下工序(1)和工序(2)：
[0026]工序(1)使3-甲基噻吩与氯磺酰异氰酸酯反应；[0027]工序(2)将上述工序(1)中获得的反应生成物水解。[0028]以下对各工序进行详述。
[0029]本发明的工序(1)是使3-甲基噻吩与氯磺酰异氰酸酯反应的工序。[0030]作为工序(1)中的原料的添加步骤，没有特别限定。可举出例如，(a)在3-甲基噻吩中添加氯磺酰异氰酸酯；(b)在氯磺酰异氰酸酯中添加3-甲基噻吩；(c)将3-甲基噻吩和氯磺酰异氰酸酯同时或连续地添加到反应体系中；等等。需要说明的是，3-甲基噻吩或氯磺酰异氰酸酯根据需要可以分别制成与溶剂的混合物而使用。作为优选的方案，可举出(b)在氯磺酰异氰酸酯与溶剂的混合物中添加3-甲基噻吩的步骤。
[0031]工序(1)中的3-甲基噻吩和氯磺酰异氰酸酯的使用量根据反应条件等的不同等而不能一概而定，但相对于3-甲基噻吩1摩尔，氯磺酰异氰酸酯优选为1～5摩尔，更优选为1～1.5摩尔。
[0032]工序(1)通常可以在溶剂的存在下进行。[0033]作为工序(1)中使用的溶剂，只要是对反应不造成不良影响的溶剂，就没有特别限定，可举出例如，四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯那样的卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯(包含邻二甲苯、对二甲苯、乙基苯和它们的任意比例的混合物的形态)那样的芳香族烃类；正构烷烃、异构烷烃、环烷烃那样的饱和烃类；二乙基醚、二丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二
烷、环戊基甲基醚、二乙氧基乙烷、甲基叔丁基醚那样的醚类；
丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮那样的酮类；乙腈、丙腈等腈类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸
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丙酯那样的酯类；吡啶、喹啉那样的含氮芳香族化合物类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺那样的酰胺类等。作为溶剂，可以适当选择它们中的1种或2种以上。此外，可以在对反应不造成不良影响的范围内，使用上述溶剂以外的溶剂。[0034]这些溶剂中，优选为卤代烃类、芳香族烃类、酯类或酮类。更具体而言，优选为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二丁基醚或甲基乙基酮，更优选为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯或甲基乙基酮，进一步优选为甲苯或二甲苯。[0035]此外，作为溶剂，可以使用根据需要通过蒸馏或脱水剂进行了脱水的溶剂。[0036]工序(1)中的溶剂的使用量根据原料的使用量、溶剂的种类、反应条件等而不同，不能一概而定，但相对于3-甲基噻吩1重量份，通常为1～30体积份，优选为1～10体积份。具体而言，在本发明的情况下，相对于3-甲基噻吩1g，通常为溶剂1～30mL，优选为1～10mL的比例。
[0037]工序(1)中的反应温度和反应时间根据反应条件等而不同，不能一概而定，但从所得的3-甲基-2-噻吩羧酸和4-甲基-2-噻吩羧酸的选择性的观点考虑，反应温度优选为-20～150℃，更优选为0～100℃，进一步优选为0～20℃，进一步优选为0～10℃。反应时间优选为0.1～24小时，更优选为0.5～10小时，进一步优选为0.5～3小时。[0038]本发明的工序(2)是将工序(1)的反应生成物水解的工序。[0039]水解可以按照本技术领域中公知的方法进行，例如，可以通过将工序(1)的反应生成物用水、碱、酸、碱的水溶液、或酸的水溶液进行处理来进行。[0040]也可以在工序(1)结束后，通过常规方法进行后处理操作后进行工序(2)，但从操作的简便性的观点考虑，优选不将工序(1)的反应生成物从反应混合物中分离而直接供于工序(2)。作为具体的步骤，没有特别限定，例如，可以：(a)在工序(1)的反应混合物中添加水、碱、酸、碱的水溶液或酸的水溶液；(b)在水、碱、酸、碱的水溶液或酸的水溶液中添加工序(1)的反应混合物；或(c)将工序(1)的反应混合物与水、碱、酸、碱的水溶液或酸的水溶液同时或连续地添加到反应体系中；从而进行工序(2)。
[0041]在将工序(1)的反应混合物直接供于工序(2)的情况下，在工序(2)的中途或之后，根据需要，可以包含将工序(1)中使用的溶剂除去的工序。溶剂的除去可以通过共沸、减压下的蒸馏除去、分液等常规方法进行。[0042]作为工序(2)中使用的碱，可举出例如，氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；氢氧化镁、氢氧化钙等碱土金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸镁、碳酸钙等碱土金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐等。这些碱中，优选为碱金属氢氧化物，更优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
[0043]工序(2)中使用的碱可以直接供于反应，也可以以水溶液的状态供于反应。其中优选以水溶液的状态反应，更优选为40～60wt％的水溶液的状态。[0044]作为工序(2)中使用的酸，可举出例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸那样的无机酸；乙酸、甲酸、丙酸那样的有机酸等。这些酸中，优选为盐酸、氢溴酸、硫酸，更优选为盐酸、硫酸。此外，也可以利用将工序(1)的反应生成物用水处理而生成的酸。[0045]工序(2)中的水、碱或酸的使用量相对于3-甲基噻吩1摩尔，优选为1摩尔以上，更优选为1～30摩尔，进一步优选为1～20摩尔。[0046]工序(2)通常可以在溶剂的存在下进行。
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作为工序(2)中使用的溶剂，只要是对反应不造成不良影响的溶剂，就没有特别限
定，可举出例如，水；四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯那样的卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯(包含邻二甲苯、对二甲苯、乙基苯和它们的任意比例的混合物的形态)那样的芳香族烃类；正构烷烃、异构烷烃、环烷烃那样的饱和烃类；二乙基醚、四氢呋喃、
烷、环戊基甲基醚、二乙氧基乙烷、甲基叔丁基醚、二丁基醚那样的醚
四氢吡喃、1,4-二
类；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮那样的酮类；乙腈、丙腈等腈类；甲醇、乙醇那样的醇类；乙酸那样的酸类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺那样的酰胺类等。作为溶剂，可以适当选择它们中的1种或2种以上。此外，可以在对反应没有影响的范围内，使用上述溶剂以外的溶剂，也可以直接使用与工序(1)中使用的溶剂相同的溶剂。工序(2)中使用的水、碱、酸、碱的水溶液或酸的水溶液也可以兼作溶剂。[0048]这些溶剂中，优选为水、卤代烃类、芳香族烃类或醚类，进一步优选为水、二氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、二丁基醚、或四氢呋喃，其中优选为水、甲苯、二甲苯或它们的混合物。
[0049]溶剂的使用量根据原料的使用量、溶剂的种类、反应条件等而不同，不能一概而定，但相对于3-甲基噻吩1重量份，通常为1～50体积份，优选为1～10体积份。具体而言，在本发明的情况下，相对于3-甲基噻吩1g，为溶剂1～50mL，优选为1～10mL的比例。[0050]更具体而言，工序(2)优选包含下述工序：将上述工序(1)中获得的反应生成物用水进行处理的工序(2-1)；以及将上述工序(2-1)中获得的反应生成物用碱进行处理的工序(2-2)。这里，工序(2-1)更优选在中性(pH7附近)～酸性(例如，pH3以下，优选为0～2)下进行反应。工序(2-2)更优选在碱性(例如，pH11以上，优选为12～14)下进行。[0051]从操作的简便性的观点考虑，优选不将工序(2-1)的反应生成物从反应混合物中分离而直接供于工序(2-2)。作为具体的步骤，没有特别限定，也可以在工序(2-1)结束后，(a)在工序(2-1)的反应混合物中添加碱或其水溶液；(b)在碱或其水溶液中添加工序(2-1)的反应混合物；或(c)将工序(2-1)的反应混合物与碱或其水溶液同时或连续地添加到反应体系中；从而进行工序(2-2)。
[0052]通过这样将工序(1)的反应生成物进行水处理、接着进行碱处理，从而可以以高收率获得高纯度的3-甲基-2-噻吩羧酸。
[0053]工序(2)中的反应温度和反应时间根据反应条件等而不同，不能一概而定。然而，例如，在通过工序(2-1)和工序(2-2)这两个阶段进行水解的情况下，工序(2-1)中的反应温度优选为-20～120℃，更优选为-20～50℃，进一步优选为0～50℃，反应时间优选为0.1～24小时，更优选为0.1～3小时，进一步优选为0.1～1小时。此外工序(2-2)中的反应温度优选为0～150℃，更优选为20～120℃，反应时间优选为0.1～24小时，更优选为1～10小时。工序(2)的反应混合物所包含的溶剂也可以使反应混合物共沸而除去。优选在工序(2-2)中添加碱后，加热直到进行共沸的温度来进行。
[0054]在通过工序(2-1)和工序(2-2)这两个阶段进行水解的情况下，在工序(2-1)之后，也可以获得对应的酰胺化合物(3-甲基-2-噻吩甲酰胺)。进一步，通过将这样操作而获得的酰胺化合物用碱进行处理，也可以获得3-甲基-2-噻吩羧酸。[0055]需要说明的是，在碱的存在下水解而获得3-甲基-2-噻吩羧酸的情况下(例如，工序(2-2))，3-甲基-2-噻吩羧酸与所使用的碱形成盐，因此通过用盐酸、硫酸等酸进行处理，
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可以转变成3-甲基-2-噻吩羧酸。在用酸处理时，可以添加醇类(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)等。此外，不用酸进行处理，也可以获得3-甲基-2-噻吩羧酸的盐(例如，钠盐、钾盐那样的碱金属盐、镁盐、钙盐那样的碱土金属盐等)。[0056]根据本发明，可以通过简便的操作获得高纯度的3-甲基-2-噻吩羧酸，但根据需要，所得的3-甲基-2-噻吩羧酸也可以通过例如洗涤(例如，水、醇类(例如，甲醇等)、有机溶剂(例如，甲苯等))、它们的混合物(例如，水与醇类(例如，甲醇等)、有机溶剂(例如，甲苯等的混合物)等的混合物)、再结晶、干燥等常规方法进行后处理，从而进行分离、精制。[0057]本发明的方法中的各种构成要素可以从上述的多个例示、条件中适当选择并且相互组合。即3-甲基噻吩、氯磺酰异氰酸酯、溶剂、酸和/或碱的、各自的种类、使用形态、或使用量；反应温度；反应时间；等可以从上述的通常范围的例示、条件、和优选范围的例示、条件中适当选择并且相互组合。此外，也可以根据需要组合溶剂的除去那样的、上述操作以外的本技术领域中的公知的操作。
[0058]以下列记本发明的优选实施方式的一例，但本发明不限定于此。[0059][1]一种3-甲基-2-噻吩羧酸的制造方法，其包含下述工序：[0060]使3-甲基噻吩与氯磺酰异氰酸酯反应的工序(1)；以及[0061]将上述工序(1)中获得的反应生成物水解的工序(2)。[0062][2]根据[1]所述的方法，上述工序(2)包含下述工序：
[0063]将上述工序(1)中获得的反应生成物用水进行处理的工序(2-1)；以及[0064]将上述工序(2-1)中获得的反应生成物用碱进行处理的工序(2-2)。[0065][3]根据[2]所述的方法，碱为碱金属氢氧化物。[0066][4]根据[2]所述的方法，碱为氢氧化钠。[0067][5]根据[1]～[4]中任一项所述的方法，上述工序(1)在溶剂的存在下进行。[0068][6]根据[5]所述的方法，上述溶剂为选自卤代烃类、芳香族烃类、酯类和酮类中的1种或2种以上。
[0069][7]根据[5]所述的方法，上述溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二丁基醚和甲基乙基酮中的1种或2种以上。[0070][8]根据[5]所述的方法，上述溶剂为选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯和甲基乙基酮中的1种或2种以上。
[0071][9]根据[5]所述的方法，上述溶剂为选自二氯甲烷、甲苯和二甲苯中的1种或2种以上。
[0072][10]根据[1]～[9]所述的方法，在0～20℃进行上述工序(1)的反应。[0073][11]根据[1]～[10]所述的方法，不将上述工序(1)中获得的反应生成物从反应混合物中分离，而直接供于工序(2)。
[0074][12]根据[1]～[11]所述的方法，在上述工序(1)中，氯磺酰异氰酸酯的使用量相对于3-甲基噻吩1摩尔为1～1.5摩尔。[0075][13]根据[2]～[12]所述的方法，在0～50℃进行上述工序(2-1)的处理。[0076][14]根据[2]～[13]所述的方法，在80～120℃进行上述工序(2-2)的处理。[0077][15]根据[1]～[14]所述的方法，在上述工序(2-2)的处理结束后，在反应混合物中加入水、醇类、或这两者后，添加酸使3-甲基-2-噻吩羧酸析出而进行精制。
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说 明 书
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[16]根据[1]～[15]所述的方法，在上述工序(2-2)的处理结束后，在反应混合物
中加入水、甲醇或这两者后，添加浓盐酸使3-甲基-2-噻吩羧酸析出而进行精制。[0079][17]根据[1]～[16]所述的方法，在溶剂的存在下进行上述工序(2)。[0080][18]根据[1]～[17]所述的方法，上述工序(2)中使用的溶剂为选自水、二氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、二丁基醚和四氢呋喃中的1种或2种以上。[0081][19]根据[1]～[18]所述的方法，在上述工序(1)中，在包含氯磺酰异氰酸酯的溶液中添加3-甲基噻吩进行反应。
[0082]接下来记载本发明的实施例，但本发明不限定解释为这些实施例。[0083]需要说明的是，在以下实施例中使用的简称如下所述。[0084]3-MT：3-甲基噻吩[0085]3-MTCA：3-甲基-2-噻吩羧酸[0086]4-MTCA：4-甲基-2-噻吩羧酸[0087]NaOH：氢氧化钠[0088]实施例[0089]实施例1[0090]工序1
[0091]在具备搅拌器、温度计、冷却管、和滴液漏斗的四口烧瓶中，加入3-MT(5.9g)和二氯甲烷(30mL)后，在5～10℃下滴加氯磺酰异氰酸酯(8.6g)后，在该温度下反应3小时。[0092]工序2
[0093]在所得的反应液中在5～10℃下滴加水(30mL)，反应30分钟。然后，在反应液中加入固体状的NaOH(7.2g)进行中和后，将二氯甲烷蒸馏除去。然后，加入NaOH(4.8g)，在100℃下反应3小时。
[0094]在所得的水解后的反应液中加入水(12mL)后，加入浓盐酸，将反应液调整到pH2以下。将所得的浆料过滤，水洗，干燥，获得了目标物质(收量：7.9g，纯度：97.1％，收率：90.1％，异构体比3-MTCA：4-MTCA＝99.0：1.0)。[0095]实施例2
[0096]工序1与实施例1的工序1同样地进行。[0097]工序2中，代替NaOH而使用48wt％NaOH水溶液(25.8g)，使加入到反应液中的水的量从30mL变为12mL，使加入到水解后的反应液中的水的量从12mL变为18mL，除此以外，与实施例1的工序2同样地操作而进行，获得了目标物质(收量：7.7g，纯度：98.2％，收率：88.0％，异构体比3-MTCA：4-MTCA＝99.4：0.6)。[0098]实施例3[0099]工序1中，使用3-MT(17.7g)、二氯甲烷(70mL)和氯磺酰异氰酸酯(26.4g)，除此以外，与实施例1的工序1同样地进行。[0100]工序2中，使用水(53.1mL)，接着使用48wt％NaOH水溶液(76.5g)，除此以外，与实施例1同样地进行。
[0101]在所得的水解后的反应液中加入甲醇(53mL)后，加入浓盐酸，将反应液调整到pH2以下。然后，加入水(89mL)，将浆料过滤，水洗，干燥，获得了目标物质(收量：23.8g，纯度：95.8％，收率：89％，异构体比3-MTCA：4-MTCA＝99.9：0.1)。
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实施例4
[0103]工序1中，使用3-MT(17.7g)、甲苯(70mL)和氯磺酰异氰酸酯(26.8g)，除此以外，与实施例1的工序1同样地进行。[0104]工序2中，使用水(52.1mL)，接着使用48wt％NaOH水溶液(67.7g)，除此以外，与实施例1同样地进行。
[0105]在所得的水解后的反应液中加入甲醇(35mL)后，加入浓盐酸，将反应液调整到pH2以下。然后，加入水(104mL)，将浆料过滤，水洗，干燥，获得了目标物质(收量：23.9g，纯度：97.7％，收率：92.6％，异构体比3-MTCA：4-MTCA＝99.9：0.1)。[0106]实施例5[0107]工序1中，使用3-MT(17.7g)、甲基乙基酮(70mL)和氯磺酰异氰酸酯(26.8g)，除此以外，与实施例1的工序1同样地进行。[0108]工序2中，使用水(52.0mL)，接着使用48wt％NaOH水溶液(70.1g)，除此以外，与实施例1同样地进行。
[0109]在所得的水解后的反应液中加入甲醇(35mL)后，加入浓盐酸，将反应液调整到pH2以下。然后，加入水(88mL)，将浆料过滤，水洗，干燥，获得了目标物质(收量：21.8g，纯度：98.6％，收率：85.6％，异构体比3-MTCA：4-MTCA＝99.9：0.1)。[0110]实施例6[0111]工序1中，使用3-MT(17.7g)、乙酸乙酯(70mL)和氯磺酰异氰酸酯(26.8g)，除此以外，与实施例1的工序1同样地进行。[0112]工序2中，使用水(52.1mL)，接着使用48wt％NaOH水溶液(78.6g)，除此以外，与实施例1同样地进行。
[0113]在所得的水解后的反应液中加入甲醇(35mL)后，加入浓盐酸，将反应液调整到pH2以下。然后，加入水(106mL)，将浆料过滤，水洗，干燥，获得了目标物质(收量：22.5g，纯度：98.1％，收率：87.8％，异构体比3-MTCA：4-MTCA＝99.9：0.1)。[0114]实施例7[0115]工序1
[0116]在具备搅拌器、温度计、冷却管、和滴液漏斗的四口烧瓶中，加入氯磺酰异氰酸酯(75.7g)和二甲苯(85g)后，在5～10℃下滴加3-MT(50.0g)后，在该温度下反应2小时而获得了(3-甲基-2-噻吩羰基)氨磺酰氯。[0117]工序2
[0118]在所得的反应液中在40℃以下滴加水(147mL)，在40℃下反应1小时而获得了3-甲基-2-噻吩甲酰胺。然后，在反应液中加入48wt％NaOH水溶液(193.4g)后，向100℃加热，将二甲苯蒸馏除去。然后，在100℃下反应3小时。
[0119]在所得的水解后的反应液中加入水(245mL)和甲醇(77mL)后，加入浓盐酸，将反应液调整到pH2.5以下，搅拌1小时。将所得的浆料过滤，水洗，干燥，悬浮于水294g中，在40℃下搅拌1小时。将所得的浆料过滤，水洗，干燥，获得了目标物质(3-MTCA)(收量：68.0g，纯度：96.9％，收率：93.9％，异构体比3-MTCA：4-MTCA＝99.9：0.1)。[0120]实施例8[0121]工序1
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在具备搅拌器、温度计、冷却管、和滴液漏斗的四口烧瓶中加入氯磺酰异氰酸酯
(88.7g)、二丁基醚(100mL)后，在5～10℃下经70～80分钟左右滴加3-MT(57.9g)后，进一步添加二丁基醚100mL，在该温度下反应2小时。这里，通过反应速度和3-MT的HPLC-PA确认了3-MT的消失(1％以下)。[0123]工序2
[0124]在所得的反应液中在40℃以下滴加水(147mL)，在40℃下反应1小时。然后，在反应液中加入48wt％NaOH水溶液(224g)后，向100℃加热，将二丁基醚蒸馏除去。然后，在100℃下反应3小时。
[0125]在所得的水解后的反应液中加入水(225mL)和甲醇(105mL)后，加入浓盐酸，将反应液调整到pH2.5以下，搅拌1小时。将所得的浆料过滤，水洗，干燥，悬浮于水294g中，在40℃下搅拌1小时。将所得的浆料过滤，水洗，干燥，获得了目标物质(收量：79.8g，纯度：96.6％，收率：91.2％。异构体比3-MTCA：4-MTCA＝99.0：1.0)[0126]关于实施例1～8，将用高效液相色谱(HPLC)对反应液进行了分析的结果示于表1中。需要说明的是，表中的“磺酰胺”表示(3-甲基-2-噻吩羰基)氨磺酰氯，“酰胺”表示3-甲基-2-噻吩甲酰胺，HPLC-PA(％)表示峰面积率(Peak area％)。HPLC的测定条件如下所述。[0127]柱：Inertsil ODS-3(商品名，ジーエルサイエンス社制，粒径3μm，内径4.6mm，长度250mm)
[0128]流动相：乙腈/水/磷酸＝2000mL/1000mL/1g[0129]柱温度：40℃[0130]流速：1.0mL/min[0131]检测：240nm(工序1)，254nm(工序2)[0132][表1]
[0133]
[0134]
[表2]
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由表1的HPLC-PA(％)明确了，根据本发明的方法，目标物质以外的峰的比例非常
低，杂质的含有非常少，因此能够以高收率获得高纯度的目标物质。[0137]比较例1
[0138]在具备搅拌子的高压釜中加入3-MT(5.9g)和甲苯(33mL)后，在20～30℃下滴加25％二氯乙基铝/甲苯溶液(30.5g)。滴加后，用二氧化碳加压到3.0MPa，在100℃下反应3小时。将所得的反应液加入到冰水(57mL)后，将高压釜内用甲苯(12mL)洗涤。接着，滴加浓盐酸(10.8g)，加热直到57℃后，将水层分液除去。在有机层中添加8wt％NaOH水溶液(29.5g)，搅拌1小时后，将有机层分液除去。在所得的水层中加入浓盐酸(6.2g)，将反应液调整到pH2以下。将所得的浆料过滤，水洗，干燥，获得了目标物质(收量：7.7g，纯度：74.3％，收率：67.1％，异构体比3-MTCA：4-MTCA＝95.8：4.2)。[0139]需要说明的是，比较例1的反应溶液中确认到焦油状的成分，推测其起因于路易斯酸的使用。
[0140]比较例2
[0141]在具备搅拌器、温度计、冷却管、和滴液漏斗的四口烧瓶中，加入3-MT(5.9g)和二氯甲烷(30mL)后，在5～10℃下滴加对甲苯磺酰异氰酸酯(12.5g)后，在该温度下反应3小时，在室温下反应15小时。[0142]利用高效液相色谱跟踪反应，结果在室温下反应15小时后，原料的3-MT仍残存约80％(HPLC-PA值)，与本发明的方法相比反应非常慢。[0143]比较例3(国际公开第2016/161063号的方法)[0144]工序1
[0145]在具备搅拌器、温度计、冷却管、和滴液漏斗的四口烧瓶中加入未取代噻吩(50.0g)、二丁基醚(100mL)后，在5～10℃下经70～80分钟左右滴加氯磺酰异氰酸酯(88.7g)后，进一步添加二丁基醚100mL，在该温度下反应3小时。利用高效液相色谱跟踪反应，结果即使进一步反应2小时(滴加结束后5小时后)，原料的未取代噻吩仍残存约30.7％(HPLC-PA值)，与本发明的方法相比反应非常慢。虽然进一步添加二丁基醚100mL，在该温度下反应24小时，但(2-噻吩羰基)氨磺酰氯仅获得了68％(HPLC-PA值)。[0146]工序2
[0147]在所得的反应液中在40℃以下滴加水(170mL)，在40℃下反应1小时。然后，在反应液中加入48wt％NaOH水溶液(224g)后，向100℃加热，将二丁基醚蒸馏除去。然后，在100℃下反应4小时。在所得的水解后的反应液中加入水(220mL)和甲醇(88mL)后，加入浓盐酸，将反应液调整到pH2.5以下，搅拌1小时。将所得的浆料过滤，水洗，干燥，悬浮于水294g中，在40℃下搅拌1小时。将所得的浆料过滤，水洗，干燥，获得了2-噻吩羧酸(收量：52.6g，纯度：
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98.1％，收率：68.2％)。[0148]产业可利用性
[0149]本发明的制造方法可以高收率并且高选择性、简便并且有效率地制造作为医药和农药的制造中间体等有用的3-甲基-2-噻吩羧酸。[0150]需要说明的是，将2016年10月26日申请的日本专利申请2016-209484号的说明书、权利要求书、和摘要的全部内容引用到本文中，作为本发明的说明书的公开内容而采用。
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