线粒体三磷酸腺苷敏感性钾通道与心肌预适应

・　１ＯＯ・　医学综述２ＯＯ６年１月第１２卷第２期Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ。Ｊａｎｕａｒｙ　２００６，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．２　线粒体三磷酸腺苷敏感性钾通道与心肌预适应　钟　标（综述），钟焕清，陈海生（审校）　（广东省高州市人民医院心外科，广东高州５￣２００）　中田分类号：Ｒ６５４．２　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６　２Ｏ８４（２０ｏ６）０２．０１００－０２　摘要：近年来大量的研究提示，应用钾通道开放剂（ＰＣＯｓ）与缺血预适应（ＩＰＣ）同样具有明显的抗　药物阻断剂有５．羟癸酸（５．　心肌缺血，再灌注损伤的作用，而线粒体三磷酸腺苷敏感性钾通道（ｍｉｔｏＫＡＴＰ）在其中起着重要的作　ｈｙｄｏｘｙｄｅｅａｎｏａｔｅ，５－ＨＤ）、ＭＣＣ・１３４　用，其机制尚未明了，可能与以下三方面有关：减少线粒体Ｃａ２　超载。调节线粒体容量与能量代谢，调　和格列本脲等，其中５．ＨＤ选择性　节自由基的生成。　地阻断ｍｉｔｏＫ＾　。　关键词：缺血再灌注损伤；线粒体；Ａ　Ｉ　敏感性钾通道；心肌保护；预适应　２　Ｉｎ］ｔＯＫＡＴｒ在缺血预处理中的　Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｌａｌ　ＡＴＰ－Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｋ　Ｃｈａｎｎｅｌｓ　ａｎｄ　Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　Ｐｒｅｃｏｎｄｉｉｔｏｎｉｎｇ　ＺＨＯＮＧＢｉａｏ，ＺＨＯＮＧＨｕａｎ－ｑｉｎｇ，ＣＨＥＮＨａｉ－ｓｈｅｎｇ．　作用及可能机制　（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｓｕｒｇｅｒｙ，ＧａｏｚｈｏｕＰｅｏｐｌｅ　５Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｇａｏｚｈｏｕ　５２５２００，Ｃｈｉｎａ）　一系列研究显示ｍｉｔｏＫＡｒｐ开　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｍａｎｙ　ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ　ｉｎｄｉｃａｔｅｄ　ｔｈａｔ　ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｏｐｅｎｅｒｓ（ＰＣＯｓ）ｐｒｏｔｅｃｔ　ｔｈｅ　ｈｅａｒｔ　ａｇａｉｎｓｔ　ｉｓｃｈｅｍｉａ・ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ａ８　ｒｅｍａｒｋａｂｌｙ∞ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ（ＩＰＣ）ｄｏｅｓ．Ａｎｄ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ＡＴＰ－ｓｅｎｓｉｉｔｖｅ　放对心肌产生保护作用。１９９７　Ｋ　ｃｈａｎｎｅｌ（ｍｉｔｏＫＡＴＰ）ｐｌａｙｓ　ａｌｌ　ｉｍｐｌａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｍｉｔｏＫＡＴＰ　ｉｓ　ｉ１１１．　年，Ｇａｒｌｉｄ等　首先在实验中发现　ｃｌｅａｒ，Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｉｔ　ｈａｓ　ａ　ｃｌｏｓｅｒｅｌａｔｉｏｎｔｏ　ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇｉｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｌａｌ　Ｃａ２　ｕｐｔａｋｅ．ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅ　ｒｅｌｅａｓｅｓｏｆ　ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｍｉｔｏＫ　开放剂二氮嗪能对局部　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ，ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｆｉａｌ　ｖｏｌｕｍｅ　ａｎｄ　ｅｎｅｒｇｅｔｉｃ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｒｅ　ｂｅｌｉｅｖｅｄ　ｔｏ　ｈｅ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｉｓｅｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ；Ｍｉｔｏｅｈｏｎｄｒｉａ；ＡＴＰ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌｓ；Ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｃｅｔｉｏｎ；　缺血再灌注心肌提供保护作用，　Ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　所用剂量明显小于开放肌膜Ｋ　通道（ｓ眦Ｋ　）的剂量，而与开放　预先一次或多次的短暂缺血可以减轻其后长时间持续缺　ｍｉｔｏＫ　的剂量相符。同时克罗卡林和二氮嗪均能对缺血再　血及再灌注所造成的心肌损伤，这种现象称为缺血预适应　灌注心肌提供保护作用，但保护作用不依赖于心肌细胞动作　（ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ，ＩＰＣ）。近年来大量的研究提示：应用　电位时程（ＡＰＤ）的缩短．ｍｉｔｏＫｊ，ｗ阻断剂５．ＨＤ能取消二者的心　钾通道开放剂与ＩＰＣ同样具有明显的抗心肌缺血／再灌注损　伤的作用，而线粒体三磷酸腺苷敏感性钾通道（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　肌保护作用，这些均提示二氮嗪通过开放ｍｉｔｏＫ　而非ａｎｒｃＫ　发挥心肌保护作用。由于ｍｉｔｏＫ　开放荆可以产生和ＩＰＣ　ＡＴＰ．ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｋ　ｃｈａｎｎｅｌ，ｍｉｔｏＫ＾　）在其中起着重要的作用，有　相似的心脏保护作用，而且ｍｌｔＯＫＡｗ，阻断剂可以阻断这种保护　关的研究是目前国际上的研究热点之一。本文就ｍｉｔｏＫ＾Ｔｅ在　作用，因此多数学者认为在ＩＰＣ中ｍｉｔｏＫ　起主要作用，其心　心肌预适应中作用机制的研究进展综述如下。　肌预适应中的作用机制可能与以下几个方面有关：　１　ｍｉｔｏＫＡｘ，及其开放剂　２．１减少线粒体ｃⅡ２　超载　ｕｕ等　首先提出ｍｉｔｏＫ　开放　ｍｉｔｏＫＡ　存在于线粒体内膜，是由内向整流钾通道（Ｋｉｒ６．Ｘ　可能减轻缺血再灌注期间线粒体ｃａ２　超载。之后Ｈｏｌｍｕｈ　家族）亚单位和磺酰脲类受体（ＳＵＲ）组成，但目前对它的具体　ａｍｅｄｏｖ等　在分离的心肌线粒体上发现ｍｉｔｏＫ　开放剂二氮　分子结构和组织特异性仍不清楚。ｍｉｔｏＫＡｒｐ活性受很多代谢　嗪和吡那地尔使线粒体膜去极化，减少Ｃａ２　的流入，剂量依　因素和药物的调控。三磷酸腺苷（ＡＴＰ）、二磷酸腺苷（ＡＤＰ）和　赖性地引起线粒体内积聚的ｃ丑２　释放，并且去除Ｋ　或加入　棕榈酰基辅酶Ａ是ｍｉｔｏＫ　ＴＰ的竞争性抑制剂，三磷酸鸟苷　ＡＴＰ、ＡＤＰ的培养液能阻断ｍｉｔｏＫ　开放剂的作用。同时，Ｈｏｌ，　（ＧＴＰ）和二磷酸鸟苷（ＧＤＰ）则可通过抑制通道对ＡＴＰ的高亲　ｍｕｈａｍｅｄｏｖ还发现在心肌细胞上二氮嗪可以诱导线粒体去极　和力而激活通道，成为ｍｉｔｏＫ　的生理性开放剂。ｍｉｔｏＫＡ￣的　化并降低线粒体内的ｃ丑２　含量，而５－ＨＤ能抑制这种作用。　药物性开放剂有二氮嗪（ｄｉａｚｏｘｉｄｅ）、尼可地尔（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）、异氟　其他研究　也证明ｍｉｔｏＫ　开放使Ｋ　内流进入线粒体，降低　烷、ＢＭＳ・１８０４４８和ＢＭＳ．１９１０９５等，其中二氮嗪、尼可地尔、　跨膜电位差，膜去极化后减小了Ｃａ２　内流的动力，抑制Ｃａ２　ＢＭＳ－１８０４４８和ＢＭＳ．１９１０９５选择性地激活ｍｉｔｏＫ＾ＴＰ。ｍｉｔｏＫ　的　内流，从而明显减轻了线粒体内的钙超载。　ｗｉｔｈ　ｉａｍｔｉｎｉｂ：ａ　ｃａｎｔｅｒ－ｂａｓｅｄ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　１７　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ　Ｊ．Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，　［１５］　ＳｈｉｍｏｊｉａｍＮ，ＮａｋａｋｉＴ，ＭｏｆｉｋａｗａＹ，ｅｔ口ｆ．Ｉｍａｔｉｎｉｂｂｌｏｃｋｓ　ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　２００３，８９（３）．，４６０－４６４．　ｍ￣ｈａｎｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｄｕｌｔ　ｒｎ　ｕ　ｅ　ｓｍａｌｌ　ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ：ｐｏｓａｉｂｌｅ　ｉｎｈｉ，　［１２］Ｄｅｍｅｔｒｌ　ＧＤ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ　Ｒ，Ｂｌａｎｋｅ　ＣＤ，ｅｔ　ａ１．Ｏｐｔｉｍａｌ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｂｌｔｌｏｎ　ｏｆ　ｃ－ｋｉｔ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５，７４（２）：９５－９９．　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｈｔ　ｇａｓｔｍｉｎｔｅｓｔｉｒｕｄ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｌ￣（ＧＩＳＴ）．Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ　ａｎｄ　［１６］Ｖｅｒｗｅ　Ｊ，Ｃａｓａｌｉ　ＰＧ，Ｚａｌｃｈｅｒｇ　Ｊ，　．Ｐｍｇｒｏｓｓｉｏｎ．ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌｉｎ　ｇａｓ．　ｕｐｄａｔｅ　ｏｆ　ＮＣＣＮ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ［Ｊ］．　ＣＣＮ，２００４，２［Ｓｕｐｐｌ　１］：Ｓ１－ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｌｎａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｍ试ｔｈ　ｈｉ　．ｄｏｓｅ　ｉａｍｔｉｍｂ：ｒｎａｄｏ￣ｚｅｄ　ｔｒｉａｌ　Ｓ２６．　［Ｊ】．Ｌａｎｃｅｔ。２００４，３６４（９４４０）：ｌ１２７．１１３４．　［１３］Ｈｏｓｏｋａｗａ　０，Ｋａｌｚａｋｌ　Ｙ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｆｏｒ　ｇａｓｔｏｒｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｕｂｍｕ　［１７］Ｅｍｏｒｙ　ＴＳ。Ｓｏｂｉｎ　ＬＨ，Ｌｕｋｅｓ　Ｌ。ｄ　ａ／．Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｃｏｓａｌ　ｔｕｍｏｒ［Ｊ］．Ｓｔｏｍａｃｈ　Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ（Ｔｏｋｙｏ），２００４，３９（４）：５２１—５２８．　ｓｍｏｏｔｈ．ｍｕｓｃｌｅ（ｓ￣ｍａ１）ｔｕｍｏｒｓＥＪ］．Ａｍ　Ｊ　Ｓｕｒｇ　Ｐａｔｈｏｌ，１９９９，２３（１）：　ｌｌ４ｊ　Ｈｉｒａｌ　Ｆ，ＭａｔｓｕｉＴ，ＹａｎＴ，ｅ‘ａ／．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｄｅｃｉｓｉｏｎ　ａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒ　ｇａｓ．８２－ｇ７．　ｔｍｉｎｔｅａｔｉｎａｌ　ｓｔｒｏｍＭ　ｔｕｍｏｒ（ＧＩＳＴ）ｏｆ　ｈｔｅ　ｉｎｔｅｓｉｔｎｅ［Ｊ］．Ｓｔｏｍａｃｈ　Ｉｎｔｅｓ．　收稿日期：２００５．０４．１４修回日期：２００５．１１．１Ｏ　ｔｉｎｅ（Ｔｏｋｙｏ），２００４，３９（４）：５６１．５７３．　维普资讯 http://www.cqvip.com

医学综述２００６年１月第１２卷第２期Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ｊａｎｕａｒｙ　２００６，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．２　－　１０１　・　另一方面，流人线粒体的Ｃａ２　减少和线粒体内Ｃａ２　的流　出，引起胞质Ｃａ２　浓度增加。既往发现在缺钙　复钙、增加细　胞外ｃａ２　浓度或激活肾上腺素受体后都能一过性增加胞内　Ｃａ２　浓度，引起蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）激活，对心肌产生预处理保　护［５　２。ＷａｎＥ等　用ＰＫＣ抑制剂ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ阻断了二氮嗪的　心肌保护作用，说明ｍｉｔｏＫＡｗ开放剂可能通过短暂增加肌浆　Ｃａ２　浓度而激活ＰＫＣ来诱发保护作用。　２．２调节线粒体容量与能量代谢线粒体是能量代谢的场　所，线粒体内Ｋ　循环由电中性Ｋ　排出和电泳性Ｋ　的摄取　组成，前者由Ｋ’／Ｈ’交换调控，后者由ｍｉｔｏＫ　通过电化学梯　度调控。ｍｉｔｏＫＡＴＰ的打开促进了Ｋ　内流，同时伴随着水的内　流和阴离子的外流，调节线粒体容量，从而影响能量代谢　Ｊ。　有研究显示，ｍｉｔｏＫＡｒ￣打开引起基质肿胀，减慢ＡＴＰ水解　的速率，提高脂肪酸的氧化速率，促进线粒体呼吸，增加ＡＴＰ　合成，利于心肌功能的恢复　Ｊ。Ｏｃｋａｉｌｉ等　的研究发现，　３．硝基丙酸（３－ｎｉｔｒｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ，３－ＮＰ）通过抑制琥珀酸脱氢酶　（ｓｕｅｅｉｎａｔｅ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，ＳＤＨ）能保护缺血再灌注心肌，保护作　用被５－ＨＤ阻断，认为抑制ＳＤＨ获得的心肌保护作用与ｍｉｔｅ　Ｋ　ＴＰ开放有关。Ａｒｄｅｈａｌｉ等　“的实验也得出了同样的结论。　但也有观点　认为这种保护作用不依赖于ｍｉｔｏＫ　。　磷酸肌酸／肌酸是线粒体向细胞质传输能量最有效率的　方式　。有研究认为，ｍｉｔｏＫｘ　的开放使位于线粒体外膜上的　电压依赖性阴离子通道（ｖｏｌｔａｇｅ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｎｉｏｎ　ｃｈａｎｎｅｌ，ＶＤＡＣ）　关闭，保持线粒体外膜对核苷酸的低通透性，从而降低细胞内　ＡＤＰ降解的速率，使再灌注时有足够的ＡＤＰ参与磷酸化作　用，并且维持正常的基质和膜间腔容量，保护肌酸激酶和　ＶＤＡＣ之间功能耦联，使线粒体在再灌注期能高效率地传送　能量来满足细胞需求　。　２．３调节自由基的生成在缺血再灌注过程中，大量的氧自　由基主要由以下两个途径产生：其一是黄嘌呤氧化酶途径。　缺血时，ＡＴＰ快速水解成ＡＤＰ和ＡＭＰ，ＡＭＰ经过嘌呤代谢途　径最后转变成黄嘌呤；在再灌注阶段，次黄嘌呤、黄嘌呤被黄　嘌呤氧化酶氧化而生成氧自由基　。其二是线粒体呼吸链。　其生成部位估计在复合物Ⅲ上　，由从呼吸链逃逸出来的电　子与氧分子反应生成超氧阴离子（Ｏｉ），从而在体内发生连锁　反应，生成多种具有高活性的氧还原中间产物，统称为活性氧　族（ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）。　ＲＯＳ在缺血．再灌注过程中能引起细胞损伤，同时也是预　处理信号转导过程中的一个启动因子　。在缺血时，缓激　肽、乙酰胆碱、二氮嗪诱导的预适应中缺血早期都有少量ＲＯＳ　产生，用５－ＨＤ和氧自由基清除剂均能拮抗这种效应，提示ｒｎｉ—　ｔｏＫ　开放通过在预处理期线粒体内生成ＲＯＳ而启动心肌保　护作用　，而这种保护作用是通过激活ＰＫＣ实现的　。在　再灌注时，ｍｉｔｏＫ　通道开放又能抑制ＲＯＳ的爆发，减少ＲＯＳ　对细胞的不可逆损伤，该作用也能被５－ＨＤ所抑制“　。　因此，ｍｉｔｏＫ　开放既能增加也能减少ＲＯＳ的生成，其机　制尚不清楚。Ｇａｒｌｉｄ等　认为在预适应期Ｋ　通过ｍｉｔｏＫ　流　入使基质碱化，引起线粒体ＲＯＳ生成增加。而线粒体ＲＯＳ水　平的降低可能与呼吸链解耦联有关。如　。　３结　语　有效的心肌保护措施是成功进行心内直视手术以及术后　恢复的关键因素之一。ＩＰｃ作为机体对缺血再灌注损伤的一　种自身保护反应的重要机制，其对包括心肌细胞在内的细胞　组织均有明显的保护作用，ｍｉｔｏＫＡｒｒ在其中起重要作用。但其　具体机制还　十分清楚。随着新的ｍｉｔｏＫ　ＴＰ开放剂的开发和　对其作用机制的进一步了解，有望在临床应用上有新的突破。　参考文献：　【ｌ　Ｊ　Ｇａｒｌｉｄ　ＫＤ，Ｐａｕｃｅｋ　Ｐ，Ｙａｒｏｖｏｙ　ＶＹ，ｅｔ　ａＺ．Ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｄｉ　ａｚｏｘｉｄｅ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｍｌｔｃｏｈｏｎｄｆｉａｌ　ＡＴＰ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｋ　ｃｈａｎ－　ｎｅｌｓ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ【Ｊ　Ｊ．Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ，１９９７，８１　（１２）：１０７２．１０８２．　［２］Ｌｉｕ　Ｙ，ＳａｔｅＴ，Ｏ　Ｒｏｕｒｋｅ　Ｂ，ｅｔ　．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　Ａ　－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｐｏｔａｓ－　ｓｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｈｏｖｅｌ　ｅｆｆｃｅｔｏｒｓ　ｏｆ　ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｃｅｔｉｏｎ？【Ｊ　Ｊ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，　１９９８．９７（６）：２４６３－２４６９．　　１３　ｌ　Ｈｏｌｍｕｈａｍｅｄｏｖ　ＥＬ，Ｗａｎｇ　Ｌ。Ｔｅｒｚｉｃ　Ａ．ＡＴＰ．ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｋ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｏｐｅｎｅｒｓ　ｐｒｅｖｅｎｔ　Ｃａ２　ｏｖｅｒｈｍｄ　ｉｎ　ｒａｔ　ｃａｒｄｉａｃ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｈｙｓｉ－　０ｌ，ｌ９９９，５１９（９）：３４７—３６０．　　１４　ｌ　Ｍｕｒａｔａ　Ｍ，Ａｋａｏ　Ｍ。０　Ｒｏｕｒｋｅ　Ｂ。　ｕ１．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ＡＴＰ．ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌｓ　ａｔｔｅｎｕａｔｅ　ｍａｔｒｉｘ　Ｃａ２　ｏｖｅｒｌｏａｄ　ｄｕｒｉｎｇ　ｓｉｍｕｌａｔｄｅ　ｉｓｃｈｅｍｉａ　ａｎｄ　ｒｅｐｅｆｕｓｉｏｎ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｃａｒｄｉｏｐｍｔｃｅｔｉｏｎ　ｌ　Ｊ　ｊ．　Ｃｉｒｃ　Ｒｏｓ，２００１。８９（１１）：８９１．８９８．　［５　Ｊ　Ｂｒａｉｎ　０．Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ＫＡＴＰ　ｃｈａｎｎｅｌｓ　ｉｎ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ［Ｊｊ．Ｃｉｅｔ　Ｒｅｇ，　２０００，８７（１１）：８４５－８５５．　【６　Ｊ　Ｗａｎｇ　Ｙ，Ａｓｈｒａｆ　Ｍ．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ｃ　ｉｎ　ｍｉｔｃｏｈｏｒｓｔｒｉａｌ　ＫＡＴＰ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ａｇａｉｎｓｔ　Ｃａ２　ｏｖｅｒｌｏａｄ　ｉｎｉｕｒｙ　ｉｎ　ｒａｔ　ｍｙｏｃａｒ－　ｄｉｕｍ【Ｊ　Ｊ．Ｃｉｅｔ　Ｒｅｓ，１９９９。８４（５）：ｌ１５６－ｌ１６５．　【７　Ｊ　Ｄｏｓ　Ｓａｎｔｏｓ　Ｐ，Ｋｏｗａｌｔｏｗｓｋｉ　ＡＪ，Ｌａｃｌａｕ　ＭＮ，ｅｔ　ａＺ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｂｙ　ｗｈｉｃｈ　ｏｐｅｎｉｎｇ　ｔｈｅ　ｍｉｔｃｏｈｏｎｄｒｉａｌ　Ａ　ＩＰ．ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｋ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｔｈｅ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｈｅａｒｔｌＪ　Ｊ．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｈｅａｒｔ　Ｃｉｒｃ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００２，２８３（７）：　２８４．２９５．　［８］Ｈａｌｅｓｔｒａｐ　ＡＰ．１１１ｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍａｔｒｉｘ　ｖｏｌｕｍｅ　ｏｆ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｍｉｔｏ－　ｃｈｏｎｄｒｉａ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｅｎｔｒｅｌ　ｏｆ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｌＪ　Ｊ．Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，１９８９，９７３（５）：３５５－３８２．　【９］Ｇｒａｖｅｒ　ＧＪ，Ｎｅｗｂｕｒｇｅｒ　Ｊ，Ｓｌｅｐｈ　ＰＧ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｏｐｅｎｅｒ　ｃｍｍａｋａｌｉｍ：ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｃｅｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔ吕　ｏｎ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ａｄｅｎｉｎｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｅｘｐ，ｒ｝ｌｅｒ，１９９１，　２５７（４）：１５６一ｌ６２．　１　ｌＯ］　Ｏｃｋａｉｌｉ　ＲＡ，Ｂｈａｒｇａｖａ　Ｐ，Ｋｕｋｒｅｊａ　ＲＣ，Ｃｈｅｍｉｃａ１　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｗｉｔｈ　３－　ｎｌｔｒｏｐｍｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｉｎ　ｈｅａｒｔｓ：ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｍｉｔｃｏｈｅｎｄｒｉａｌ　ＫＡＴＰ　ｃｈａｎｎｅｌ【Ｊ　Ｊ．　Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｈｅａｒｔ　Ｃｉｔｅ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００１，２８０（５）：２４０６．２４１１．　１　１ｌ　Ｊ　Ａｒｄｅｈａｌｉ　Ｈ，Ｃｈｅｎ　ＺＨ，Ｋｏ　Ｙ．ｅｔ　ａ１．Ｍｕｌｔｉｐｍｔｅｉｎ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｃｏｎｔｉａｎｉｎｇ　ｓｕｃｃｉｎａｔｅ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ　ｃｏＩｌｆｅｒＢ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｌａ　ＡＴＰ．ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｋ　ｃｈａｎ．　ｎｅｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ【Ｊ］．ＰＮＡＳ，２００４，１０１（８）：ｌ１８８０－ｌ１８８５．　［１２　Ｊ　Ｈａｎｌｅｙ　ＰＪ，Ｍｉｃｋｅ１　Ｍ，¨ｍｅｒ　Ｍ．ｅｔ　，ＫＡＴＰ　ｃｈａｎｎｅｌ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｔａｒ－　ｇｅｔｓ　ｏｆ　ｄｉａｚｏｘｉｄｅ　ａｎｄ　５－ｈｙｄｍｘｙｄｃｃａｎｏａｔｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｅａｒｔ［Ｊ］．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，　２００２．５４２（８）：７３５－７４１．　【ｌ３］　Ｓａｋｓ　Ｖ，Ｄｏｓ　Ｓａｎｔｓｏ　Ｐ，Ｇｅｌｌｅｒｉｃｈ　ＦＮ，ｅｔ　ａＺ．Ｑｕａｎｔｉａｔｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　ｅｌｌＺ－　ｙｍｅ－ｓｕｈｓｔｒａｔｅ　ｅｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｔｉｏｎ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｃｈａｎｎｅｌｌｉｎｇ　ｉｎ　ｍｕｓｃｌｅ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｍｅｌ　Ｃｅｌ１　Ｂｉｃｏｈｅｍ，１９９８，ｌ８４（７）：２９１－　３ｏ７．　［１４］　Ｇａｒｌｉｄ　ＫＤ，Ｄｏｓ　Ｓａｎｔｓｏ　Ｐ，Ｘｉｅ　，ｅｔ　ａ１．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｆｉａｌ　ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｔｒｎａｓ－　ｏｐｒｔ：ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｉｔｃｏｈｏｎｄｒｉａｌ　Ａ１３７．ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｋ’ｃｈａｎｎｅｌ　ｉｎ　ｃａｒｄｉａｃ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｃｅｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｃｏｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔｓ，２００３，１６０６　（９）：１－２１．　【１５　ｊ　Ｇｒｎａｇｅｒ　ＤＮ．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｘａｎｔｈｉｎｅ　ｏｘｉｄａｓｅ　ａｎｄ　ｇｒａｎｕｌｃｏｙｔｅｓ　ｉｎ　ｉｓｃｈｅｍｉａ－　ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ【Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｈｅａｒｔ　Ｃｉｒｃ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９８８，２５５　（１２）：１２６９－１２７５．　［１６］Ｄｒｏｇｅ　Ｗ．Ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃａｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｒｅｖ，２０Ｏ２，８２（１）：４７．９５．　【１７　ｊ　Ｏｌｄｅｎｂｕｒｇ　Ｏ。Ｃｏｈｅｎ　ＭＶ。Ｄｏｗｎｅｙ　ＪＭ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ＫＡＴＰ　ｃｈａｎｎｅｌｓ　ｉｎ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｉｔｏｎｉｎｇ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２００３，３５（６）：５６９－５７５．　［１８］Ｃｏｈｅｎ　ＭＶ，Ｙａｎｇ　ＸＭ。“ｕ　Ｇｓ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ，０ｐｉ－　ｏｉｄｓ，ａｎｄ　ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ，ｈｕｔ　ｎｏｔ　ａｄｅｎｏｓｉｎｅ，ｔｒｉｇｇｅｒ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｂｙ　ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ　ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃａｌｓ　ａｎｄ　ｏｐｅｎｉｎｇ　ｍｉｔｃｏｈｏｎｄｒｉｌａ　ＫＡＴＰ　ｃｈａｎｎｅｌｓ［Ｊ］．　Ｃｉｔｅ　Ｒｅｓ，２００１，８９（８）：２７３．２７７．　［１９］　Ｏｚｅａｎ　Ｃ，Ｂｉｅｎｅｎｇｒａｅｂｅｒ　Ｍ，Ｄｚｅｊａ　ＰＰ，日ａｆ．Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｏｐｅｎｅｒｓ　ｐｒｏｔｃｅｔ　ｃａｒｄｉａｃ　ｍｉｔｃｏｈｏｎｄｒｉａ　ｂｙ　ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ　ｏｘｉｄａｎｔ　ｓｔｒｅｓｓ　ａｔ　ｒｅｏｘｙｇｅｎ－　ａｔｉｎａｌＪｊ．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈ【ｙｓｉｏｌ　ＨｅａＩｔ　Ｃｉｅｔ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０Ｏ２．２８２（２）：５３ｌ－１６２．　［２０］　Ｓｋｕｌｃａｈｅｖ　ＶＰ．Ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ：ｎｅｗ　ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　ａ／１　ｏｌｄ　ｐｒｏｂｌｅｍ　ｏｆ　ｂｉｏｅｎ－　ｅｒｇｅｔｌｅｓ【Ｊｊ．Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，１９９８，１３６３（２）：１００－１２４．　收稿日期：２００５．０７－０６修回日期：２００５．１２．１０